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Obesità. P AOLO S BRACCIA. UNIVERSITÀ DI ROMA “TOR VERGATA” Dipartimento di Medicina Interna Cattedra di Medicina Interna Laboratorio di Medicina Molecolare Centro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata. EPIDEMIOLOGIA. - PowerPoint PPT Presentation
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UNIVERSITÀ DI ROMA“TOR VERGATA”
Dipartimento di Medicina InternaCattedra di Medicina Interna
Laboratorio di Medicina MolecolareCentro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata
PAOLO SBRACCIA
Obesità
EPIDEMIOLOGIA
“La maggior parte dei pazienti obesi non segue alcuna dieta. La maggior parte di quelli che la segue non dimagrisce. La maggior parte di quelli che dimagrisce riacquista il peso perduto”.
Stunkard, 1956
Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 1985
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC.
Obesity Trends* Among U.S. AdultsBRFSS, 2005
(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)
No Data <10% 10%–14% 15%–19% 20%–24% 25%–29% ≥30%
The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S
50%
18%
24%
34%
22%
37%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Sovrappeso Obesità Obesità addominale
Uomini (n=4908) Donne (n= 4804)
EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA
ASPETTI PATOGENETICI
E FISIOPATOLOGICI
OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE- Sn. di Cushing- Ipotiroidismo
OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE - (p. es. craniofaringioma)
OBESITÀ SINDROMICHE - Sindrome di Prader – Willi- Sindrome di Laurence-Moon-Biedl- Sindrome di Alström- Sindrome di Carpenter - Sindrome di Cohen- Sindrome di Blount
OBESITÀ MONOGENICHE- Mutazioni del gene della leptina- Mutazioni del gene del recettore della leptina Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del
gene della proopiomelanocortina).
OBESITÀOBESITÀ
FATTORI GENETICI
FATTORI AMBIENTALI
Correlazione altamente significativa tra BMI di coppie di gemelli monozigoti, vs. scarsa correlazione tra BMI di coppie di gemelli dizigoti, indipendentemente dall’essere cresciuti o meno insieme.
Stunkard et al, N Engl J Med, 1990
Iperalimentazione in coppie di gemelli monozigoti:
Incremento ponderale intra-coppia simile;
Incremento ponderale inter-coppia dissimile;
Bouchard et al, N Engl J Med, 1990
Il metabolismo basale è un tratto familiare (Indiani Pima)
Bogardus et al, N Engl J Med, 1986
0
5
10
15
20
18-64 66-74 > 74
laurea o diplomascuola mediaelementari
Pre
vale
nza
di o
besi
tà
Anni ISTAT, 2001
FATTORI SOCIO-CULTURALI
25.000 ANNI
“GENOTIPO ECONOMO”
50 ANNI
società di raccoglitorie cacciatori di gruppo
abbondanza
carestia
abbondanza
carestia
abbondanza
thriftygenotype
ogenotipo
risparmiatore
abbondanza
abbondanza
abbondanza
società moderna
sopravvivenza
obesitàdiabete mellito
ipertensionedislipemia
mortalità CV
ipotesi del thrifty genotype
Somewhere, something went terribly wrong!
Indiani Pima dell’ArizonaIndiani Pima dell’Arizona
AlimentazioneAlimentazione
La frequenza di La frequenza di consumo di consumo di patatine fritte e patatine fritte e carni grasse carni grasse predice lo predice lo sviluppo sviluppo successivo di successivo di obesità. obesità.
French et al., Int J Obes 1994French et al., Int J Obes 1994
15 20 25 30 35 40
India
Bray & Popkin, 1998
Prevalenza di sovrappeso ed obesità in relazione al consumo di grassi
% grassi nella dieta
R2 =0.78P <0.01
0
10
60
70
50
40
30
20
CinaCongo
Filippine
Marocco
Russia
BrasileCuba
Malesia
Australia
USA
Italia
Nuova CaledoniaKuwait
Tunisia
Mauritius
%
Pakistan
Haiti
GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ FISICA
ISTAT, 2001
9,4
18,1
72,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Regolare Saltuaria Mai
%
TEMPO PASSATO QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA
RAGAZZI 6-14 ANNIISTAT, 2001
30,5
21,8 20,4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2-3 ore 3-4 ore > 4 ore
%
19001900 19451945 1995199500
10001000
20002000
30003000
40004000
50005000
60006000
kcal/dieIntroiti (kcal/die) obesità
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
kcal %
FAO report, 1996
CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI OBESITÀ (USA)
FAO report, 1996
obesità
Immagine corporeaImmagine corporea
Energy Store
Lipid Buffer
1 interno telefonico = 100 km a piedi/ anno = 10.000 kcal = 1.5 kg di grasso = 2.5 kg di peso corporeo
driiing!!
ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA
• Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical activities;activities;
• Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding.occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding.
Science 283: 212-214 (1999)Science 283: 212-214 (1999)
0 100
Attualità: gli ultimi 10 anni...
0 100
Attualità: gli ultimi 10 anni...Obesità monogeniche murine (ob/ob, db/db, fat/fat, tubby, agouti).
Topi transgenici iperesprimenti una data proteina (ubiquitariamente o in modo tessuto-specifico).
Topi KO per una data proteina (totale o tessuto-specifico).
Obesità monogeniche umane(OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)
Centrodella famee della sazietà.
Fattori: olfattivi visivi emotivi cognitivi
MetabolismoBasale
Termogenesi
AttivitàFisica
OMEOSTASI ENERGETICA
Scorte energetiche =introito calorico - spesa energetica
LEPTINA
OPPIOIDIGHRHSOMATOSTATINA
SEGNALIAFFERENTI
GLUCOCORTICOIDIANDROGENI
CCKGLP-1BOMBESINAGLUCOSIO
SEGNALIAFFERENTI
NORADRENALINA
ADRENALINAESTROGENIINSULINA
O P
P U
R E
O P
P U
R E
NPYMCHCRHGLP-1
SEGNALIEFFERENTI
-
+
Regolazione della fame e della sazietà
Meccanismi a LUNGO TERMINE
Insulina
-Leptina
-
-
+
Regolazione della fame e della sazietà
Meccanismi a LUNGO TERMINE
Insulina
-Leptina
-
db/db
LeptinaOB-Rb
ob/ob
Leptina
OB-Rb+ Ipogonadismo
Obesità + Diabete
RecettoreInsulinico I topi KO per il recettore
insulinico a livello neuronale sono iperfagici e obesi.Bruning et al, Science, 2000
TEORIA DELL’ADIPOSTATO
?
ob/ob db/db
ESPERIMENTI DI PARABIOSI
ob/ob db/db
Coleman et al, Am J Physiol, 1969
La leptina è un ormone secreto dagli adipociti in modo proporzionale ai depositi di grasso, che a livello dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola la spesa energetica.
Nei soggetti obesi, tranne rarissime eccezioni di pazienti con mutazioni del gene, i livelli circolanti di leptina sono elevati e si correlano con l’indice di massa corporea.
LEPTINA
LEPTINA
STAT
P
Rb
JAK
LEP
Leptino-resistenza
Ra
NUCLEO
NEURONEIPOTALAMICO
LEPTINA
STAT
P
Rb
JAK
LEP
Leptino-resistenza
Ra
NUCLEO
NEURONEIPOTALAMICO
LEPTINA
LEPTINO-RESISTENZA
BarrieraEmato-encefalica
éé Leptina
BarrieraEmato-encefalica
éé Leptina
REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a LUNGO TERMINE
Segnali a BREVE TERMINE
Leptina
Stimoli meccaniciCCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina.
REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a LUNGO TERMINE
Segnali a BREVE TERMINE
Leptina
Stimoli meccaniciCCK, Ghrelin, bombesina, GLP1, glucagone, amilina.
CCK, Ghrelin,
CCK COLECISTOCHININA
Total Intake
*
Meal Size
*
Meal Frequency
Moran TH, Nutrition, 2000
CCK Salina
Ghrelin
Nel 1996 è stato clonato il recettore per i “Growth hormone secretagogues” (GHS-R)
Nel 1999 è stato identificato il ligando endogeno: un peptide di 28 a.a. denominato Ghrelin.
Ghrelin è prodotto da cellule endocrine gastriche.
Nel 2000 viene dimostrata la sua azione oressizzante.
IPOTALAMONucleoArcuato
MeccanismiEffettori
Barriera
Emato-encefalica
POMC(aMSH)CART
NPYAgRP
Leptina
OB-R
OB-R
Stimolioressizzanti
Stimolianoressizzanti
TRHMCHGABAaltri
NPY-R
MC4-R
-
+
+
Il topo Agouti esprime in modo ectopico a livello ipotalamico una proteina normalmente espressa a livello cutaneo. Il blocco dei MC4-R provoca obesità.
AgRP AgRP: Agouti-related peptideForma monogenica causata da una mutazione del gene della POMC e caratterizzata da obesità grave e precoce, insufficienza surrenalica e pigmentazione rossiccia dei capelli.
POMC(aMSH)
Forma di obesità monogenica causata da una mutazione del gene della Pro-ormone convertasi 1, che a sua volta causa anche un deficit di sintesi della POMC, e caratterizzata da molteplici alterazioni endocrinologiche.
Ipofisi:TSHaltro
SimpaticoParasimpatico
MCH-R
MC4-R
CART-R
CortecciaIpotalamoAreeolfattorie
TRH-R
MC4-R
Il 4-5% dei pazienti con obesità morbigena presenta mutazioni del MC4-R.
MC4-R: Recettore melanocortinico 4°
Areetattili
olfattivevisive
AreagustativaprimariaArea
gustativasecondaria
Nucleodel trattosolitario
Nucleo Paraventr.
IpotalamoLaterale
Nucleo Arcuato
Sistema nervoso simpatico
5HTNADA
Nucleo Arcuato
Infusioni intra-cerebro-ventricolari di aMSH ad un dosaggio inferiore a quello necessario per inibire l’appetito si sono mostrate in grado di stimolare la captazione insulino-mediata di glucosio e di sopprimerne la produzione epatica.
Regolazione del bilancio energetico/sensibilità insulinica
Obici et al, J Clin Invest, 2001
ev icvc
+- +
MUSCOLODENERVATO
0
100
200
300
400
2-d
eoss
iglu
cosi
o%
de
l co
ntr
ollo
*
Kamohara et al, Nature, 1997
*
ev icvc
Leptina - + +
EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA CAPTAZIONE DI GLUCOSIO
AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE DELLA LEPTINA?
Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è espresso in molti tessuti.
La leptina sempre più si sta rivelando un ormone pleiotropico.
Mediante iperespressione tessuto-specifica (fegato, beta-cellule) del recettore della leptina in topi fa/fa (totalmente privi di recettori funzionanti) è stata dimostrata un’azione anti-steatosica e, in generale, anti-lipotossica della leptina.
Leptina
Riproduzione
Turn over osseo
Ematopoiesi
Risposta immune
AngiogenesiPressionearteriosa
Cohen et al, J Clin Invest, 2001
Recettoreleptinico
I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello neuronale sono obesi e mostrano caratteristiche simili ai topi ob/ob, inclusa la steatosi epatica.
Recettoreleptinico
I topi KO per il recettore della leptina selettivamente a livello epatico sono normali e non hanno steatosi epatica.
Recettoreleptinico
LEPTINA
L’attività anti-steatosica si evidenzia solo in condizioni di marcata iperleptinemia, quale si riscontra nei topi fa/fa, sia pure con iperespressione epatica del recettore leptinico.
LEPTINA
Recettoreleptinico Nel topo con sola delezione
del recettore epatico della leptina i livelli dell’ormone sono comparabili a quelli di topi di controllo
Effettoanti-steatosicoanti-lipotossico
IPOTESI
LEPTINA?
MetabolismoBasale
Termogenesi
AttivitàFisica
SPESA ENERGETICA
+
+Leptina Tono simpatico
Termogenesi
Cibo
Stress
FreddoBrivido-dipendente
CicliFutili
Digestione e metabolismo dei nutrienti
UCP1 CicliFutili
CervelloFegatoReneCuorePolmone
UCP2 UCP3
IperfagiciMagri
éUCP3
UCP3 Non IpotermiciNon ObesiUCP2
BILANCIO ENERGETICOPOSITIVO
BILANCIO ENERGETICONEGATIVO
Numero:Stimoli
pro-adipogenici
Numero:Stimoli
pro-adipogenici
Volume : lipogenesiVolume :
lipogenesi
Numero:Stimoli
anti-adipogenici
Numero:Stimoli
anti-adipogenici
Volume : lipolisi
Volume : lipolisi
PPARADD1/SREBP1
C/EBP e C/EBP a
PREADIPOCITI ADIPOCITI ADIPOCITIMATURI
GLITAZONICI
ADIPOCITA IPERTROFICO
TNF-a
FFA
RESISTINA (?)
ADIPONECTINA (?)
ADIPOCITA IPERTROFICO
Effetto“adipotossico”
?
FFA
LIPOTOSSICITÀ