UNIVERSITAS INDONESIA PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI MIKROKAPSUL NATRIUM DIKLOFENAK ...lib.ui.ac.id/file?file=digital/20292503-S1471-Pembuatan... · universitas indonesia . pembuatan

UNIVERSITAS INDONESIA

PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI MIKROKAPSUL

NATRIUM DIKLOFENAK MENGGUNAKAN HPMCP HP-55

DAN EUDRAGIT L 100-55 SEBAGAI SEDIAAN LEPAS

TUNDA

SKRIPSI

PURWINDA HERIN MARLIASIH

0706264936

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM STUDI FARMASI

DEPOK

JULI 2011

Pembuatan dan..., Purwinda Herin Marliasih, FMIPA UI, 2011

ii

UNIVERSITAS INDONESIA

PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI MIKROKAPSUL

NATRIUM DIKLOFENAK MENGGUNAKAN HPMCP HP-55

DAN EUDRAGIT L 100-55 SEBAGAI SEDIAAN LEPAS

TUNDA

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Sarjana Farmasi

PURWINDA HERIN MARLIASIH

0706264936

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM STUDI FARMASI

DEPOK

JULI 2011


iii


iv


v

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas

berkat dan rahmat-Nya, saya dapat menyelesaikan skripsi ini. Penulisan skripsi

ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar

Sarjana Farmasi pada Departemen Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam Universitas Indonesia.

Saya menyadari bahwa, tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak,

dari masa perkuliahan sampai pada penyusunan skripsi ini, sangatlah sulit bagi

saya untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu saya mengucapkan terima

kasih kepada :

1. Sutriyo, M.Si., Apt. selaku dosen pembimbing yang telah menyediakan

waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan saya dalam penyusunan

skripsi ini;

2. Prof. Dr. Yahdiana Harahap, M.S., Apt. selaku Ketua Departemen Farmasi

FMIPA UI, yang telah memberikan kesempatan untuk melakukan

penelitian ini;

3. Dr. Iskandarsyah M.S., Apt. selaku pembimbing akademik yang telah

banyak memberikan bimbingan dan nasehat selama saya menempuh

pendidikan di Departemen Farmasi, FMIPA UI;

4. Amanah Amini, S. Farm., Apt. dan PT Jebsen & Jessen Chemicals

Indonesia, PT. Kalbe Farma, serta PT Lawsim Zecha yang telah

memberikan bantuan bahan baku untuk penelitian.

5. Seluruh staf pengajar, karyawan dan laboran Departemen Farmasi FMIPA

UI, terutama Mbak Deva, Pak Imi, Pak ma’ruf dan Pak Suroto yang telah

banyak membantu saya selama pendidikan dan penelitian.

6. Segenap cinta dan kasih sayang untuk Bapak dan Ibu, Singgih serta

keluarga besar yang telah meluangkan waktu, perhatian, berusaha keras

memperjuangkan pendidikan saya, memberikan bantuan dukungan materi

dan moral hingga sampai ke perguruan tinggi. Semoga Allah memberikan

yang terbaik untuk kita.


vi

7. Sahabat-sahabat Ruang 111, Laboratorium Fisika Medis, Yakub, Melati,

Evan, Diani, Kak Reta, dan Mbak Gati atas dukungan dan persahabatan

yang diberikan selama saya menempuh pendidikan maupun penelitian.

8. Khai, Tyas, Hana, Isna dan Mega yang telah menjadi teman-teman satu

bimbingan, di Laboratorium Teknologi Farmasetika serta teman-teman

Farmasi angkatan 2007 yang banyak memberikan bantuan kepada saya

selama pendidikan maupun penelitian.

9. Teman-teman kosan Kania No.7, Pondok Cina atas dukungan dan

persahabatan yang telah diberikan selama penulis menempuh pendidikan.

10. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan namanya satu persatu yang telah

memberikan bantuan hingga terselesaikannya skripsi ini.

Akhir kata, saya berharap Tuhan Yang Maha Esa berkenan membalas

segala kebaikan semua pihak yang telah membantu. Semoga skripsi ini membawa

manfaat bagi pengembangan ilmu.

Penulis

2011


vii


viii Universitas Indonesia

ABSTRAK

Nama : Purwinda Herin Marliasih

Program Studi : Farmasi

Judul : Pembuatan dan Karakterisasi Mikrokapsul Natrium

Diklofenak Menggunakan HPMCP HP-55 dan Eudragit L

100-55 Sebagai Sediaan Lepas Tunda

HPMCP HP-55 dan Eudragit L 100-55 adalah polimer sensitif pH yang dapat

menahan pelepasan obat pada pH asam dan melepaskan obat pada pH diatas 5,5

serta digunakan sebagai bahan penyalut dalam sediaan lepas tunda. Natrium

diklofenak merupakan golongan antiinflamasi AINS yang memiliki efek samping

mengiritasi mukosa lambung dipilih sebagai model obat. Mikrokapsul HPMCP

HP-55 dibuat dengan metode penguapan pelarut sedangkan mikrokapsul Eudragit

L 100-55 dengan metode semprot kering. SEM, PSA, sieve analizer, dan uji

pelepasan obat secara in vitro digunakan untuk mengkarakterisasi mikrokapsul.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa mikrokapsul HPMCP HP-55 terdistribusi

pada rentang 181-1180 µm dan mikrokapsul Eudragit L 100-55 pada rentang 0,4-20 µm. Uji pelepasan natrium diklofenak dari mikrokapsul HPMCP HP-55 dengan rasio 1:2 dan 1:3 menunjukkan pelepasan sebesar 7,31 dan 5,75% dalam

medium HCl pH 1,2 serta 96,04% dan 93,27% dalam medium dapar fosfat pH

6,8. Sedangkan mikrokapsul Eudragit L 100-55 pada rasio 1:1 menunjukkan

pelepasan sebesar 0,47% dalam medium HCl pH 1,2 dan 88,75% dalam medium

dapar fosfat pH 6,8. Dari hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa

mikrokapsul HPMCP HP-55 rasio 1:2 dan 1:3 serta mikrokapsul Eudragit L 100-

55 rasio 1:1, memenuhi persyaratan sebagai sediaan lepas tunda.

Kata kunci : HPMCP HP-55, Eudragit L 100-55, natrium diklofenak,

mikrokapsul, penguapan pelarut, semprot kering

xv + 74 halaman : 24 gambar; 13 tabel; 7 lampiran

Daftar acuan : 62 (1979-2010)


ix Universitas Indonesia

ABSTRACT

Name : Purwinda Herin Marliasih

Program Study : Pharmacy

Judul : Preparation and Characterization Microcapsules Diclofenac

Sodium Using HPMCP HP-55 and Eudragit L 100-55 as

Delayed Release Dosage Form

HPMCP HP-55 and Eudragit L 100-55 are pH sensitive polymers which can

retain drug release at acidic pH, releases drug at pH above 5.5 and used as coating

material in the delayed release dosage form. Diclofenac sodium is an

antiinflammatory NSAID which has side effect irritating gastric mucosa, was

chosen as model drug. HPMCP HP-55 microcapsules prepared by solvent

evaporation method, while Eudragit L 100-55 microcapsules by spray-dry

method. SEM, PSA, sieve analyzer, and drug release test in vitro is used to

characterize microcapsules. The results showed that HPMCP HP-55

microcapsules distributed in range 181-1180 μm and microcapsules Eudragit L

100-55 in range 0.4 to 20 μm. The release test of diclofenac sodium microcapsules

HPMCP HP-55 with ratio 1:2 and 1:3 showed the release 7.31 and 5.75% in

medium HCl pH 1.2, 96.04% and 93.27% in the medium buffer phosphate pH 6.8.

Meanwhile, Eudragit L 100-55 microcapsules at ratio of 1:1 showed the release of

0.47% in acid medium pH 1.2 and 88.75% at phosphat medium pH 6.8. From the

results it is concluded that the HPMCP HP-55 microcapsules ratio 1:2 and 1:3 and

Eudragit L 100-55 microcapsules ratio 1:1, qualify as delayed release dosage

form.

Keywords : HPMCP HP-55, Eudragit L 100-55, diclofenac sodium,

microcapsules, solvent evaporation, spray dry

xv + 74 pages : 24 figures; 13 tables; 7 appendices

List of references : 62 (1979-2010)


x Universitas Indonesia

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL ...................................................................................... i

HALAMAN JUDUL ......................................................................................... ii

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................................ iii

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................... iv

KATA PENGANTAR ....................................................................................... v

HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH .................. vii

ABSTRAK ......................................................................................................... viii

ABSTRACT ....................................................................................................... ix

DAFTAR ISI ...................................................................................................... x

DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... xii

DAFTAR TABEL ............................................................................................. xiv

DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN ................................................................................. 1

1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1

1.2 Tujuan Penelitian ............................................................................... 3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................ 4

2.1 Mikroenkapsulasi .............................................................................. 5

2.1.1 Morfologi Mikrokapsul ......................................................... 5

2.1.2 Tujuan Mikroenkapsulasi ........................................................ 5

2.2 Komponen Mikrokapsul .................................................................... 6

2.2.1 Bahan Inti ................................................................................ 6

2.2.2 Bahan Penyalut ........................................................................ 7

2.2.3 Metode Pembuatan Mikrokapsul ............................................ 7

2.3 Mekanisme Pelepasan Obat dari Mikrokapsul .................................. 10

2.4 Evaluasi Mikrokapsul ........................................................................ 11

2.4.1 Bentuk dan Ukuran Mikrokapsul ............................................ 11

2.4.2 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul ................................. 12

2.4.3 Penentuan Kandungan Zat Aktif (Drug Loading)................... 12

2.4.4 Faktor Perolehan Kembali Proses ........................................... 13

2.4.5 Uji Pelepasan Obat .................................................................. 13

2.5 Natrium Diklofenak ........................................................................... 14

2.6 Hidroksi Propil Metil Selulosa Ftalat (HPMCP) ............................... 14

2.7 Eudragit L 100-55 ............................................................................. 17

2.8 Sediaan Lepas Tunda ........................................................................ 19

BAB 3 METODE PENELITIAN ..................................................................... 21

3.1 Lokasi ............................................................................................... 21

3.2 Bahan ................................................................................................ 21

3.3 Alat ................................................................................................... 21

3.4 Metode Pelaksanaan ......................................................................... 21

3.4.1 Optimasi Proses Mikroenkapsulasi sebagai Uji Pendahuluan 21

3.4.2 Pembuatan Mikrokapsul Kosong ........................................... 23


xi Universitas Indonesia

3.4.3 Pembuatan Mikrokapsul Mengandung Natrium Diklofenak .. 23

3.4.4 Pembuatan Mikrokapsul Eudragit L 100-55 Menggunakan

Metode Semprot Kering ......................................................... 24

3.4.5 Evaluasi Bentuk Mikrokapsul ................................................. 24

3.4.6 Pembuatan Larutan Dapar Fosfat pH 6,8 ................................ 26

3.4.7 Pembuatan Larutan Kalium Hidrogen Fosfat 0,2 M .............. 26

3.4.8 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Pembuatan

Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak ..................................... 26

3.4.9 Prosedur Uji Pelepasan Natrium Diklofenak secara In Vitro . 27

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................ 28

4.1 Optimasi Proses Mikroenkapsulasi HPMCP HP-55 sebagai Uji

Pendahuluan .................................................................................... 28

4.1.1 Optimasi Konsentrasi Emulgator ............................................ 28

4.1.2 Optimasi Kecepatan Pengadukan ........................................... 29

4.1.3 Optimasi Lama Pengadukan ................................................... 29

4.2 Pembuatan Mikrokapsul Kosong ..................................................... 31

4.3 Pembuatan Mikrokapsul Mengandung Natrium Diklofenak ............ 31

4.3.1 Formula Mikrokapsul ............................................................. 31

4.3.2 Pembuatan Mikrokapsul Mengandung Natrium Diklofenak .. 31

4.4 Pembuatan Mikrokapsul Eudragit L 100-55 Menggunakan Metode

Semprot Kering ................................................................................ 32

4.5 Evaluasi Mikrokapsul ........................................................................ 33

4.5.1 Pemeriksaan Bentuk Fisik Mikrokapsul ................................ 33

4.5.2 Faktor Perolehan Kembali Proses .......................................... 35

4.5.3 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul ............................... 36

4.5.4 Penentuan Efisiensi Penjerapan Kandungan Zat Inti dalam

Mikrokapsul ........................................................................... 37

4.5.5 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Pembuatan

Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak pada Medium Dapar

Fosfat pH 6,8 ......................................................................... 38

4.5.6 Uji Pelepasan Obat Secara In Vitro ........................................ 38

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 42

5.1 Kesimpulan ........................................................................................ 42

5.2 Saran ................................................................................................. 42

DAFTAR ACUAN ............................................................................................ 43


xii Universitas Indonesia

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Morfologi mikrokapsul .............................................................. 5

Gambar 2.2 Skema alat spray dry .................................................................. 8

Gambar 2.3 Skema metode penguapan pelarut .............................................. 10

Gambar 2.4 Skema pelepasan obat pada mikrokapsul ................................... 11

Gambar 2.5 Struktur kimia natrium diklofenak ............................................. 14

Gambar 2.6 Struktur kimia HPMCP HP-55 ................................................... 16

Gambar 2.7 Struktur kimia Eudragit L 100-55 .............................................. 17

Gambar 2.8 Pelepasan obat dari polimer sensitif pH ..................................... 18

Gambar 4.1 (a) Natrium diklofenak; (b) Eudragit L 100-55; (c)Hidroksi

Propil Metil Selulosa Ftalat (HPMCP HP-55); (d) Mikrokapsul

kosong HPMCP HP-55 ............................................................... 49

Gambar 4.2 Hasil optimasi waktu pengadukan: (a) Selama 1 jam tanpa

pemanasan; (b) Selama 2 jam tanpa pemanasan; (b) Selama 3

jam tanpa pemanasan .................................................................. 50

Gambar 4.3 Mikrokapsul mengandung natrium diklofenak : (a) HPMCP

HP-55 F1 (b) HPMCP HP-55 F2 (c) HPMCP HP-55 F3 (d)

Eudragit L 100-55 F1 (e) Eudragit L 100-55 F2 (f) Eudragit L

100-55 F3 .................................................................................... 51

Gambar 4.4 Hasil Scanning Electron Microscope (SEM) mikrokapsul F1 :

(a) HPMCP HP-55 perbesaran 100 kali; (b) HPMCP HP-55

perbesaran 500 kali; (c) HPMCP HP-55 perbesaran 1000 kali;

(d) Eudragit L 100-55 perbesaran 1000 kali; (e) Eudragit L

100-55 perbesaran 2000 kali; (f) Eudragit L .............................. 52





100-55 perbesaran 2000 kali; (f) Eudragit L 100-55 perbesaran

3500 kali ..................................................................................... 53





100-55 perbesaran 2000 kali; (f) Eudragit L 100-55 perbesaran

3500 kali ..................................................................................... 54

Gambar 4.7 Spektrum serapan natrium dikloefenak pada panjang

gelombang maksimum dengan konsentrasi 10 ppm dalam

medium dapar fosfat pH 6,8 ....................................................... 55

Gambar 4.8 Spektrum serapan kalibrasi natrium dikloefenak pada panjang

gelombang maksimum dengan berbagai konsentrasi dalam

medium dapar fosfat pH 6,8 ....................................................... 55

Gambar 4.9 Kurva kalibrasi natrium diklofenak pada medium dapar fosfat

pH 6,8 ......................................................................................... 56

Gambar 4.10 Grafik distribusi ukuran partikel mikrokapsul Eudragit L 100-

55 formula F1 ............................................................................. 57


xiii Universitas Indonesia


55 formula F2 ............................................................................. 58


55 formula F3 ............................................................................. 58

Gambar 4.13 Grafik distribusi ukuran partikel mikrokapsul HPMCP HP-55 . 59


55 ditinjau dari: (a) % volume (b) % luas permukaan ................ 59

Gambar 4.15 Profil uji pelepasan natrium diklofenak pada mikrokapsul

HPMCP HP-55 F1, F2 dan F3 dalam medium HCl pH 1,2

selama 2 jam dan dapar fosfat pH 6,8 selama 1 jam. Setiap titik

menggambarkan nilai rata-rata ± SD (n=3) ................................ 60

Gambar 4.16 Profil uji pelepasan natrium diklofenak pada mikrokapsul

Eudragit L 100-55 F1, F2 dan F3 dalam medium HCl pH 1,2

selama 2 jam dan dapar fosfat pH 6,8 selama 1 jam. Setiap titik

menggambarkan nilai rata-rata ± SD (n=3) ................................ 60


xiv Universitas Indonesia

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Proses Mikroenkapsulasi dan Ukuran Partikel yang Dihasilkan .... 4

Tabel 3.1 Formula Mikrokapsul HPMCP HP-55 ............................................ 24

Tabel 3.2 Formula Mikrokapsul Eudragit L 100-55 ....................................... 24

Tabel 4.1 Formula Mikrokapsul HPMCP HP-55 Sebelum Optimasi ............. 61

Tabel 4.2 Formula Mikrokapsul HPMCP HP-55 Setelah Optimasi ............... 61

Tabel 4.3 Uji Perolehan Proses Mikrokapsul HPMCP HP-55 ........................ 61

Tabel 4.4 Uji Perolehan Proses Mikrokapsul Eudragit L 100-55 ................... 61

Tabel 4.5 Data Kalibrasi Natrium Diklofenak pada Medium Dapar pH 6,8.... 62

Tabel 4.6 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul HPMCP HP-55 ............... 63

Tabel 4.7 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul Eudragit L 100-55 ........... 63

Tabel 4.8 Penetapan Kandungan Zat Aktif pada Mikrokapsul HPMCP HP-

55 ..................................................................................................... 64

Tabel 4.9 Penetapan Kandungan Zat Aktif pada Mikrokapsul Eudragit L

100-55 .............................................................................................. 64

Tabel 4.10 Hasil Uji Pelepasan Obat pada Mikrokapsul HPMCP HP-55 dan

Eudragit L 100-55 ........................................................................... 65


xv Universitas Indonesia

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Bagan Perhitungan Kurva Kalibrasi Larutan Natrium

Diklofenak .................................................................................. 66

Lampiran 2 Rumus Perhitungan Uji Pelepasan Natrium Diklofenak ............ 67

Lampiran 3 Skema Alur Pelaksanaan Penelitian ........................................... 68

Lampiran 4 Sertifikat Analisis Natrium Diklofenak ...................................... 69

Lampiran 5 Sertifikat Analisis HPMCP HP-55 ............................................. 70

Lampiran 6 Sertifikat Analisis Eudragit L 100-55 ......................................... 71

Lampiran 7 Sertifikat Analisis Paraffin Cair ................................................. 73


1 Universitas Indonesia

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pengembangan inovasi bentuk sediaan farmasi yang dapat menunda

pelepasan obat merupakan hal yang mempunyai peluang besar, misalnya bentuk

sediaan farmasi dengan teknologi penyalutan. Contoh yang penting dari bentuk

sediaan ini adalah sediaan mikrokapsul (Chella, Yada, dan Vempati, 2010).

Mikroenkapsulasi merupakan teknologi yang berkembang pesat karena

menawarkan keuntungan dalam berbagai bidang diantarannya bidang farmasi,

teknologi pangan, dan industri kertas. Mikroenkapsulasi adalah teknologi

penyalutan yang tipis pada partikel-partikel kecil zat padat, cair maupun dispersi

dengan ukuran sampai 5000 µm (Martin, Swarbrick, dan Cammarata, 1993). Pada

bidang farmasetika, mikroenkapsulasi digunakan untuk menutupi rasa atau bau,

memperpanjang waktu pelepasan obat, meningkatkan stabilitas molekul obat,

memperbaiki bioavailabilitas dan sebagai bentuk sediaan multi partikel untuk

memproduksi sistem penghantaran obat yang terkontrol dan menuju target

(Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994). Dalam metode mikroenkapsulasi, bahan

obat akan disalut dengan bahan polimer penyalut yang sesuai (Banker dan

Rhodes, 1989).

Hidroksi Propil Metil Selulosa Ftalat (HPMCP) HP-55 dan Eudragit L

100-55 adalah polimer sensitif pH yang biasa digunakan sebagai bahan penyalut

yang mampu terlarut pada pH di atas 5,5 (Kamal, et al, 2008) serta dapat menahan

pelepasan obat di lambung (Nair, Gupta, Kumria, Jacob, dan Attimarad, 2010).

HPMCP HP-55 merupakan polimer turunan selulosa yang tidak larut dalam air

dan secara luas digunakan dalam formulasi sediaan farmasi oral sebagai bahan

penyalut enterik untuk tablet maupun granul (Wade dan Weller, 1994).

Penggunaan campuran HPMCP HP-55, CAP dan Eudragit S 100 pada pembuatan

mikrokapsul metronidazol mampu menahan pelepasan obat hingga 9,53% (Reddy,

Gnanaprakash, Badarinath, dan Chetty, 2009) sedangkan pada pembuatan pelet

yang mengandung tamsulosin hidroklorida, penambahan HPMCP HP-55 35%


2

Universitas Indonesia

pada penyalut Surelease® mampu manahan pelepasan obat hingga 1,32% (Kim,

et al, 2007).

Eudragit L 100-55 merupakan kopolimer asam metakrilat, yang digunakan

sebagai bahan penyalut sensitif pH untuk menahan pelepasan obat di lambung dan

diprioritaskan pelepasannya di usus (Gangadhar, Sunder, Varma, Raju, dan Kiran,

2010); (Reddy, Gnanaprakash, Badarinath, dan Chetty, 2009). Penelitian

menunjukkan bahwa pada pembuatan mikrosfer indometasin, Eudragit L 100-55

dapat menahan pelepasan obat pada medium HCl kurang dari 10% pada rasio

penyalutan 1:1 (Gangadhar, Sunder, Varma, Raju, dan Kiran, 2010). Faktor

penting yang mempengaruhi kinerja polimer adalah nilai pH terjadinya disolusi.

Tidak ada pelepasan polimer pada pH rendah dalam lambung namun pelepasan

terjadi pada deudenum sehingga Eudragit L 100-55 dipilih sebagai polimer

penyalut (Rhom GmbH dan Co.KG, 2004). Hidroksi Propil Metil Selulosa Ftalat

HPMCP HP-55 dan Eudragit L 100-55 digunakan sebagai bahan penyalut untuk

mengurangi iritasi terhadap lambung.

Natrium diklofenak merupakan obat golongan analgesik antiinflamasi non

steroid (AINS) yang banyak dipakai untuk terapi penyakit inflamasi sendi seperti

artritis rheumatoid, osteoarthritis, dan penyakit pirai baik untuk kronis maupun

dalam keadaan akut. Narium diklofenak memiliki absorbsi yang lengkap dan

cepat pada saluran gastrointestinal (Gunawan dan Wilmana, 2007), tapi dalam

penggunaannya memiliki efek samping yaitu mengiritasi mukosa lambung,

pendarahan lambung, hingga kematian (Chuasuwan, et al, 2009). Oleh karena itu

pemakaian obat ini harus dibatasi terutama pada pasien yang memiliki riwayat

tukak lambung (Gunawan dan Wilmana, 2007).

Pada penelitian ini natrium diklofenak dimikroenkapsulasi agar dapat

menahan pelepasan obat dilambung dan dilepaskan di usus sehingga mengurangi

efek samping yang merugikan seperti iritasi terhadap lambung, khususnya pada

penderita dengan riwayat penyakit persendian yang mendapatkan terapi dengan

natrium diklofenak. Sistem pelepasan yang dikontrol oleh polimer tersebut

diharapkan dapat mengatur pelepasan natrium diklofenak pada organ yang tepat

yaitu pada usus.


3


1.2 Tujuan Penelitian

1. Membuat dan mengkarakterisasi mikrokapsul lepas tunda natrium

diklofenak dengan penyalut HPMCP HP-55 dan Eudragit L 100-55.

2. Membandingkan pelepasan natrium diklofenak dari mikrokapsul HPMCP

HP-55 dan Eudragit L 100-55 secara in vitro.



BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mikroenkapsulasi

Mikroenkapsulasi adalah teknologi penyalutan partikel-partikel inti berupa

padat, cair maupun dispersi menggunakan bahan penyalut yang dapat mengontrol

pelepasannya dari pengaruh kondisi tertentu. Ukuran mikrokapsul berkisar dari

satu sampai 5000 µm. Mikrokapsul yang dihasilkan berbeda-beda tergantung dari

metode yang digunakan. Berikut ini ukuran mikrokapsul berdasarkan metode

pembuatannya (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994).

Tabel 2.1 Proses Mikroenkapsulasi dan Ukuran Partikel yang Dihasilkan

Proses mikroenkapsulasi Ukuran partikel (µm)

Suspensi udara 35-5000

Pemisahan fase koaservasi 2-5000

Lubang ganda sentrifugal 1-5000

Penyalutan dalam panci 600-5000

Penguapan pelarut 5-5000

Semprot kering dan semprot beku 1-600

[Sumber : Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994]

Mikroenkapsulasi dapat digunakan untuk mengubah cairan menjadi zat

padat, mengubah sifat koloidal dan sifat-sifat permukaan, memberikan

perlindungan terhadap lingkungan, serta mengontrol pelepasan obat. Keunikan

dari mikroenkapsulasi adalah kecilnya partikel yang tersalut dan adaptasi terhadap

berbagai bentuk takaran penggunaan produk, yang tadinya belum dapat

dikerjakan. Partikel mikrokapsul yang kecil, mengakibatkan bagian-bagian obat

dapat didistribusikan secara merata melalui saluran cerna, sehingga menaikkan

potensi penyerapan obat (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994).


5


2.1.1 Morfologi Mikrokapsul (Ghosh, 2006)

Morfologi mikrokapsul yang dihasilkan terutama tergantung pada bahan

inti dan proses pembentukan dinding mikrokapsul. Berdasarkan morfologinya,

mikrokapsul dapat diklasifikasikan menjadi tiga tipe, yaitu mononuklear,

polinuklear, dan matriks.

Tipe mononuklear terdiri dari satu inti yang dikelilingi bahan penyalut

(dinding mikrokapsul), sedangkan tipe polinuklear terdiri dari banyak inti dalam

satu mikrokapsul. Pada tipe matriks, bahan inti terdistribusi secara homogen pada

bahan penyalut.

[Sumber : Ghosh, 2006]

Gambar 2.1. Morfologi mikrokapsul (telah diolah kembali)

2.1.2 Tujuan Mikroenkapsulasi (Deasy, 1984; Ghosh, 2006; Lachman, Herbert,

dan Kanig, 1994)

Proses mikroenkapsulasi memiliki beberapa tujuan, yaitu :

a) Mengubah bentuk cairan menjadi padatan.

b) Melindungi bahan inti yang sensitif atau tidak stabil dari pengaruh

lingkungan.

c) Memperbaiki kelarutan, kemampuan dispersi, dan sifat alir bahan inti.

d) Menutupi rasa dan bau yang tidak enak.

e) Mengatur pelepasan bahan inti.

f) Mengurangi iritasi bahan inti terhadap lambung dan saluran

pencernaan.


6


Proses mikroenkapsulasi juga memiliki beberapa kerugian, antara lain

sebagai berikut (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994; Deasy, 1984):

a) Kadang-kadang penyalutan bahan inti oleh polimer kurang sempurna

atau tidak merata sehingga akan mempengaruhi pelepasan zat inti dari

mikrokapsul.

b) Dibutuhkan teknologi mikroenkapsulasi.

c) Harus dilakukan pemilihan polimer penyalut dan pelarut yang sesuai

dengan bahan inti agar diperoleh hasil mikrokapsul yang baik.

2.2 Komponen Mikrokapsul

Komponen mikrokapsul terdiri dari bahan inti dan bahan penyalut.

2.2.1 Bahan inti

Bahan inti merupakan bahan spesifik yang akan disalut, dapat berupa

padatan atau cairan (Ghosh, 2006; Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994).

Kemampuan memvariasikan komposisi bahan inti memungkinkan fleksibilitas

yang jelas dan penggunaan karakteristik tersebut sering memberikan rancangan

yang baik serta pengembangan sifat mikrokapsul yang diinginkan (Lachman,

Herbert, dan Kanig, 1994).

Inti zat padat dapat berupa campuran dari bagian-bagian yang aktif,

stabilisator, pengencer, pengisi, dan penghambat atau pemacu pelepasan

(Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994). Inti zat cair dapat terdiri dari senyawa polar

atau nonpolar sebagai bahan aktif atau sebagai media bagi bahan aktif dalam

bentuk larutan, suspensi, atau emulsi (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994; Jacob,

1999).

Kompatibilitas dari bahan inti dengan bahan penyalut menjadi kriteria

yang penting untuk meningkatan efisiensi mikroenkapsulasi. Bahan inti sebaiknya

tidak larut dan tidak bereaksi dengan bahan penyalut dan pelarut yang digunakan.

Ukuran bahan inti juga memegang peranan penting untuk difusi, permeabilitas,

dan pengendalian pelepasan bahan inti (Ghosh, 2006; Swarbrick dan Boylan,

1994). Mikrokapsul dapat mengandung bahan inti sampai 99% dihitung terhadap

berat mikrokapsul (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994).


7


2.2.2 Bahan penyalut

Bahan penyalut adalah bahan yang digunakan untuk melapisi bahan inti.

Bahan penyalut harus mampu memberikan suatu lapisan tipis yang kohesif

dengan bahan inti, dapat bercampur secara kimia dan tidak dapat bereaksi dengan

bahan inti, serta memberikan sifat penyalutan yang diinginkan, seperti kekuatan,

fleksibilitas, impermeabilitas, sifat-sifat optik, dan stabilitas (Lachman, Herbert,

dan Kanig, 1994). Umumnya bahan yang digunakan berasal dari karbohidrat,

protein, polimer alam maupun sintetis (Ghosh, 2006).

Jumlah polimer penyalut dapat bervariasi dari 1 hingga 70% dari berat

mikrokapsul, biasanya antara 3 hingga 30% dengan ketebalan 0,1 hingga 60 nm

(Swarbrick dan Boylan, 1994).

2.2.3 Metode Pembuatan Mikrokapsul

Ada banyak metode enkapsulasi yang dapat digunakan untuk membuat

mikrokapsul. Metode pembuatan mikrokapsul yang paling sering diterapkan

dalam bidang farmasi antara lain suspensi udara, pemisahan fase koaservasi,

semprot kering dan pembekuan, penyalutan dalam panci, proses multi lubang

sentrifugal, serta metode penguapan pelarut (Mathiowitz, Kreithz, dan Peppas,

1999).

2.2.3.1 Suspensi Udara (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994)

Prinsip metode ini adalah partikel inti didispersikan ke dalam arus udara

panas dan pada tempat-tempat tertentu mengalami penyalutan oleh larutan

penyalut yang disemprotkan secara periodik. Inti yang digunakan harus tahan

panas.

2.2.3.2 Pemisahan Fase Koaservasi (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994)

Secara garis besar, proses ini terdiri dari tiga tahapan. Pertama,

pembentukan tiga fase kimia yang tidak tercampurkan, meliputi fase cairan

pembawa, fase bahan inti, dan fase bahan penyalut. Kedua, fase penempatan

(deposisi) penyalut. Hal ini dikerjakan dengan pencampuran fisik yang terkontrol

dari bahan penyalut dan bahan inti pada cairan pembawa. Ketiga, pengerasan


8


penyalut yang biasa dilakukan dengan teknik panas atau ikatan silang untuk

membentuk suatu mikrokapsul.

2.2.3.3 Semprot Kering dan Semprot Beku (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994;

Thies, 1996)

Proses pengeringan semprot dan pembekuan semprot sama-sama meliputi

pendispersian bahan inti dalam bahan penyalut yang dicairkan dan

menyemprotkan campuran inti-penyalut ke dalam suatu kondisi lingkungan

sehingga terjadi pemadatan yang relatif cepat dan terbentuk mikrokapsul.

Perbedaan kedua metode ini adalah cara dilaksanakannya pemadatan penyalut.

Pada metode semprot kering, pemadatan penyalut dipengaruhi oleh penguapan

pelarut, sedangkan pada metode semprot beku, pemadatan penyalut dilakukan

dengan membekukan secara termal suatu bahan penyalut yang melebur.

Keterangan : 1) Blower + penyaring udara; 2) kompresor; 3) pemanas udara; 4)pompa

peristaltik; 5) pengontrol suhu; 6) inlet thermocouple ;7) alat penyemprot : a)

penekan udara, b) bahan mikroenkapsulasi; 8) tabung pengering; 9) pengumpul

produk yang telah kering

[Sumber : Rattes dan Oliviera, 2007]

Gambar 2.2 Skema alat spray dry (telah diolah kembali)


9


2.2.3.4 Penyalutan dalam Panci (Deasy, 1984)

Metode penyalutan dalam panci prinsipnya penyalut dilarutkan dalam

pelarut organik yang mudah menguap. Larutan tersebut disebarkan pada

permukaan partikel inti yang berada pada panci penyalut yang berputar, kemudian

dikeringkan dengan udara panas.

2.2.3.5 Proses Multi Lubang Sentrifugal (Lachman, Herbert, dan Kanig, 1994)

Southwest Research Institute (SWRI) telah mengembangkan proses

mekanik untuk memproduksi mikrokapsul yang menggunakan gaya sentrifugal

untuk melingkari suatu bahan inti melalui suatu lapisan membran

mikroenkapsulasi.

2.2.3.6 Metode Penguapan Pelarut

Metode penguapan pelarut merupakan metode mikroenkapsulasi yang luas

penggunaanya dengan bahan inti berupa zat padat atau cairan (Deasy, 1984).

Dalam metode ini bahan inti dilarutkan atau didispersikan dalam pelarut organik.

Fase organik kemudian diemulsifikasikan dalam fase pendispersi yang

mengandung surfaktan kemudian diaduk sehingga menghasilkan fase emulsi.

Fase pendispersi harus tidak dapat bercampur dengan pelarut organik yang

digunakan, biasannya berupa air yang mengandung koloid hidrofil atau surfaktan

anionik. Pengadukan dilakukan dengan kecepatan tinggi dalam waktu yang lama

untuk meguapkan pelarut organik (Tewes, Boury, dan Benoit, 2006).

Pemanasan dapat dilakukan untuk mempercepat penguapan pelarut.

Ukuran tetesan-tetesan kecil yang terbentuk selama pengadukan akan

mempengaruhi ukuran mikrokapsul yang terbentuk (Deasy, 1984).

Penguapan pelarut organik akan menyebabkan terbentuknya lapisan film

di sekeliling inti, sehingga tetesan inti menjadi mikrokapsul. Mikrokapsul yang

terbentuk dipisahkan dengan penyaringan dan dicuci dengan larutan tertentu

untuk kemudian dikeringkan (Swarbrick dan Boylan, 1994).


10


[Sumber : Benoit, Marchais, Rolland, dan Velde, 1996]

Gambar 2.3 Skema metode penguapan pelarut (telah diolah kembali)

2.3 Mekanisme Pelepasan Obat dari Mikrokapsul

Pelepasan obat dari bentuk mikrokapsul dapat melalui berbagai cara, yaitu

melalui proses difusi melewati lapisan polimer, erosi dari lapisan polimer, atau

melalui kombinasi dari erosi dan difusi. Proses pelepasan obat yang umum terjadi

pada mikrokapsul adalah proses difusi. Cairan dari saluran pencernaan berdifusi

melalui membran ke dalam sel, kemudian obat akan berdifusi melalui membran

dari daerah berkonsentrasi tinggi di dalam mikrokapsul ke daerah berkonsentrasi

rendah pada cairan saluran pencernaan (Krowezynski, 1987).

Kemampuan membran sebagai barrier untuk menahan difusi merupkan

fungsi dari ketebalan dinding dan kandungan zat hidrofil dalam dinding. Semakin

tebal dinding mikrokapsul, difusi semakin lambat, sehingga pelepasan obat juga

menjadi lebih lambat. Demikian pula jika kandungan zat hidrofil dalam dinding

semakin kecil, difusi semakin lambat, sehingga pelepasan obat juga menjadi lebih

lambat (Yang dan Washington, 2006).


11


Keterangan : A) Skema interpretasi pelepasan komponen terlarut dari dinding penyalut (B)

Difusi obat melalui pori-pori yang telah terbentuk

[Sumber : Krowezynski, 1987]

Gambar 2.4 Skema pelepasan obat pada mikrokapsul

2.4 Evaluasi Mikrokapsul

Setiap produk yang dibuat, termasuk mikrokapsul, tidak lepas dari proses

evaluasi untuk mengontrol kualitas produk dan mengetahui layak atau tidaknya

produk yang dibuat untuk digunakan dan dipasarkan. Evaluasi yang dilakukan

pada mikrokapsul meliputi pemeriksaan bentuk dan morfologi mikrokapsul,

ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul, faktor perolehan kembali, penentuan

kadar air, penentuan kandungan zat inti, efisiensi penjerapan, serta uji pelepasan

obat secara in vitro.

2.4.1 Bentuk dan Ukuran Mikrokapsul

Bentuk mikrokapsul dapat memberikan gambaran tentang sifat aliran,

selain itu juga dapat memberikan gambaran tentang penglepasan zat aktif.

Mikrokapsul yang banyak mengandung pori atau lebih tipis selaput polimernya

akan lebih cepat terurai dalam tubuh, oleh karena itu struktur mikrokapsul dan

keadaan permukaan kapsul penting untuk diketahui. Bentuk mikrokapsul dapat

diamati dengan mikroskop, sedangkan keadaan permukaan mikrokapsul dapat

diamati dengan Scanning Electron Microscope (SEM) (Apparao, Shivalingam,

Reddy, Sunitha, Jyothibasu, dan Shyam, 2010).


12


2.4.2 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul

Tujuan dari evaluasi sifat mikromeritik mikrokapsul adalah untuk

memperkirakan distribusi kuantitatif ukuran mikrokapsul. Evaluasi ini dilakukan

menggunakan sieve analyzer (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha, Jyothibasu,

dan Shyam, 2010).

2.4.3 Penentuan Efisiensi Penjerapan dan Penetapan Kadar Zat Aktif

Penentuan efisiensi penjerapan obat dalam mikrokapsul dilakukan untuk

mengetahui banyaknya zat aktif yang dapat terenkapsulasi. Mikrokapsul dapat

mengandung bahan inti dihitung terhadap fraksi teoritis zat aktif dalam

mikrokapsul. Metode yang dapat digunakan tergantung dari kelarutan bahan

penyalut dan bahan inti. Jika bahan inti dan bahan penyalut larut dalam pelarut

bukan air, maka penentuan kandungan mikrokapsul dilakukan dengan melarutkan

mikrokapsul dalam pelarut organik yang sesuai dan kadar obat kemudian

ditentukan dengan metode analisis yang sesuai. Jika bahan inti saja yang larut

dalam air sedangkan bahan penyalutnya tidak larut maka dapat dilakukan

pelarutan mikrokapsul dalam air dengan pengadukan kecepatan tinggi, sehingga

bahan inti akan terlarut atau dapat pula dilakukan penggerusan mikrokapsul

sehingga penyalut pecah dan ini dapat terlarut dalam pelarut yang sesuai. Setelah

itu dilakukan penyaringan untuk menghilangkan polimer yang tidak larut. Bahan

inti selanjutnya ditentukan kadarnya dengan metode analisa yang sesuai

(Lachman, Herbert, dan Joseph, 1994).

Hasil dari penentuan kandungan obat dalam mikrokapsul yang diperoleh

dapat dihitung presentase zat aktif yang tersalut. Presentase zat aktif tersalut

dihitung dengan membagi fraksi zat aktif sesungguhnya dalam mikrokapsul

dengan fraksi teoritis zat aktif (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha,

Jyothibasu, dan Shyam, 2010).

(2.1)

Keterangan :

Fp = persentase zat aktif yang terlarut

Fm = fraksi zat aktif sesungguhnya


13


Ft = fraksi teoritis zat aktif

2.4.4 Faktor Perolehan Kembali Proses

Faktor perolehan kembali proses dilakukan untuk mengetahui besarnya

efisiensi proses pada metode yang digunakan dan ditentukan menggunakan rumus

sebagai berikut (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha, Jyothibasu, dan Shyam,

2010) :

(2.2)

Keterangan :

Wp = Faktor perolehan kembali proses

Wm = Bobot mikrokapsul yang diperoleh

Wt = Bobot bahan pembentuk mikrokapsul

2.4.5 Uji Pelepasan Obat

Uji pelepasan obat in vitro dilakukan untuk mengukur laju dan jumlah

pelarutan obat dalam suatu medium, kemudian hasil uji disolusi tersebut dapat

memberikan gambaran profil pelepasan obat dari sediaan di dalam tubuh. Hasil

dari uji disolusi kemudian digunakan untuk mengetahui mekanisme pelepasan

obat dari sediaan.

Persamaan yang menggambarkan kecepatan pelepasan zat padat telah

dikembangkan oleh Noyes dan Whitney, yaitu (Martin, Swarbrick, dan

Cammarata, 1993) :

(2.3)

Keterangan :

dM/dt = laju disolusi

D = koefisien difusi zat yang terlarut dalam larutan

S = luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan

h = ketebalan lapisan difusi

Cs = kelarutan zat padat

C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t


14


2.5 Natrium Diklofenak

[Sumber : The United States Pharmacopeia 32th

, 2008]

Gambar 2.5 Struktur kimia natrium diklofenak (telah diolah kembali)

Diklofenak sebagai garam natrium memiliki pemerian berwarna putih

kekuningan, hampir tidak berbau, dan berupa serbuk kristal sedikit higroskopis,

mudah larut dalam metanol, sedikit larut aseton, sedikit larut dalam air, sangat

sedikit larut dalam asetonitril, tidak larut dalam kloroform dan dalam 0,1 N asam

klorida. Berat molekulnya 318,14 (Galichet, 2005). Natrium diklofenak memiliki

waktu paruh singkat yaitu sekitar 1-3 jam, namun dapat diakumulasi di cairan

sinovial sehingga efek terapi di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh zat

(Gunawan dan Wilmana, 2007).

Natrium diklofenak adalah obat golongan antiinflamasi non steroid

(AINS) turunan fenil asetat yang memiliki daya antiradang yang paling kuat

dengan efek samping yang kurang keras dibandingkan obat lainnya seperti

indometasin dan pirosikam (Tjay dan Rahardja, 2002). Natrium diklofenak

ditunjukkan dalam pengobatan osteoarthritis, rheumatoid arthritis dan ankylosing

spondylitis (Chuasuwan, et al, 2009).

Diklofenak bekerja dengan menghambat kerja enzim siklooksigenase

(COX-2). Siklooksigenase terlibat dalam produksi berbagai zat kimia dalam

tubuh, beberapa diantaranya dikenal sebagai prostaglandin. Prostaglandin

diproduksi sebagai respon terhadap luka, rangsangan kimiawi, mekanis ataupun

fisika untuk menyebabkan rasa sakit, bengkak dan peradangan (Tjay dan

Rahardja, 2002).


15


Sediaan salut enterik cocok dipakai untuk natrium diklofenak karena

mampu menahan pelepasan obat ketika melewati lambung dan melepaskan obat

ketika di usus. Selain itu, dapat menurunkan efek samping seperti iritasi lambung

apabila dipakai secara oral, sehingga pembuatan sediaan yang dapat menurunkan

efek samping ini masih tetap diperlukan. Absorpsinya panjang pada saluran

intestinal juga mendukung natrium dikofenak dibuat menjadi sediaan salut enterik

(Bai, Guo, dan Chaubal, 2006).

pH merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi pelepasan obat.

Lambung memiliki pH sekitar 1,2 sedangkan usus memiliki pH yang lebih tinggi.

Pada duodenum pH antara 2-5, jejunum dan ileum 6,5-7,5, dan usus besar kira-

kira 7,5 (Bai, Guo, dan Chaubal, 2006). Jika dilihat dari sifat fisikokimia natrium

diklofenak dan keasaman pH saluran gastrointestinal, maka diperlukan polimer-

polimer yang sesuai untuk pembuatan sediaan salut enterik.

2.6 Hidroksi Propil Metil Selulosa Ftalat (HPMCP)

Hidroksi Propil Metil Selulosa Ftalat (HPMCP HP-55) merupakan senyawa

organik turunan derivat selulosa dengan substitusi gugus metoksi, gugus hidroksi-

propoksi dan ftalil. HPMCP HP-55 merupakan polimer yang tidak larut dalam air

yang secara luas digunakan dalam formulasi farmasi oral sebagai bahan penyalut

enterik untuk tablet maupun granul. Pada pH rendah (1-3) dalam lambung,

HPMCP HP-55 tidak terionisasi. Peningkatan pH menyebabkan gugus karboksil

mengalami disosiasi dan polimer menjadi larut dalam air (Wade dan Weller,

1994).

HPMCP HP-55 berupa serbuk berwarna putih dan hampir tidak berasa.

Secara umum HPMCP HP-55 praktis tidak larut dalam air dan etanol, larut dalam

cairan alkali, campuran aseton dan metanol, campuran diklormetan dan metanol,

serta larut dalam aseton. Ada tiga jenis HPMCP yaitu HP-50, HP-55, dan HP-55S.

Perbedaan dari ketiganya berdasarkan kandungan gugus hidroksipropoksi,

metoksi, ftalil serta berat molekulnya. Kode S pada HP-55S menunjukkan kelas

berat molekul tinggi, yang menghasilkan penyalut dengan resistensi yang lebih

besar untuk retak. Kandungan alkiloksi dan karboksibenzoilnya menentukan sifat-


16


sifatnya dan kelarutannya pada pH tertentu (Wade dan Weller, 1994; Hogan,

2002).

[Sumber : Rowe, Sheskey, dan Owen, 2006]

Gambar 2.6 Struktur Kimia HPMCP HP-55

Tabel 2.2 Jenis HPMCP (Wade dan Weller, 1994)

Jenis Kadar

hidroksipropoksi

Kadar

metoksi

Kadar

ftalil

Bobot

molekul

pH

kelarutan

Daya

Rentang

Film

HP-50 6-10% 5-9% 5-9% 84.000 >/= 5,0 7,7

HP-55 20-24% 18-22% 18-22% 78.000 >/= 5,5 7,9

HP-55S 21-27% 27-35% 27-35% 132.000 >/= 5,5 8,5

[Sumber : Wade dan Weller, 1994]

Pada penelitian ini, HPMCP jenis HP-55 lebih cocok dipilih sebagai

polimer salut enterik, karena mampu terlarut pada pH yang lebih tinggi dan lebih

mendekati dengan pH cairan dalam usus. HP-55S merupakan polimer dengan

viskositas yang paling tinggi serta memiliki daya rentang film yang paling besar,

sehingga lebih cocok digunakan untuk mencegah cracking pada tablet atau granul

yang rapuh (Rowe, Sheskey, dan Owen, 2006).


17


HPMCP HP-55 digunakan sebagai pembentuk dinding mikrokapsul (wall

former) yang dapat menghambat larutnya obat dalam cairan lambung. HPMCP

HP-55 biasa digunakan sebagai polimer salut enterik karena sifatnya yang

terdegradasi pada pH diatas 5,5 (Wade dan Weller, 1994). Penelitian sebelumnya

menyebutkan bahwa HPMCP HP-55 yang dipakai sebagai penyalut pada sediaan

salut enterik dengan metode semprot kering, dapat melindungi ketoprofen dengan

baik dari pengaruh pH lambung serta dapat terdegradasi dengan cepat pada pH

intestinal (Palmieri, Bonacucina, Martino, dan Martelli, 2002). Penelitian lain

yang menggunakan HPMCP HP-55 sebagai polimer sediaan lepas tunda adalah

mikroenkapsulasi metronidazol. Dalam penelitian ini, mikroenkapsulasi dibuat

dengan metode emulsi penguapan pelarut dan hasilnya menunjukkan bahwa

polimer HPMCP HP-55 dapat digunakan sebagai polimer sediaan lepas tunda dan

menunjukkan kerapuhan yang relatif kecil (Reddy, Gnanaprakash, Badarinath,

dan Chetty, 2009).

2.7 Eudragit L 100-55

[Sumber : Rowe, Sheskey, dan Owen, 2006]

Gambar 2.7 Struktur Kimia Eudragit L 100-55

Eudragit L 100-55 adalah polimer turunan metakrilat yang mengandung

kopolimer anionik poli (asam metakrilat, etil akrilat) 1:1. Berbentuk serbuk

berwarna putih dengan kandungan polimer 95%. Eudragit L 100-55 larut dalam

metanol, etanol, isopropil alkohol dan aseton, serta praktis tidak larut dalam etil

asetat, metilen klorida, petroleum eter dan air (Skalsky, Felisiak, dan Petereit,

2009).


18


Polimer penyalutan yang bergantung pH yang umum digunakan adalah

kopolimer asam metakrilat, salah satunya dikenal sebagai Eudragit L 100-55

(merek dagang terdaftar dari Rohm Farmasi, Darmstadt, Jerman) (Chourasia dan

Jain, 2003; Hogan, 2002).

Keterangan : (1) Perlindungan polimer terhadap obat (2) Kompleksasi polimer karena ikatan

hidrogen diantara ikatan polimer (3) Pelepasan obat pada duodenum (4)

Dekompleksasi dan pertambahan ukuran partikel yang terjadi karena pemutusan

ikatan hidrogen pada pH lebih tinggi

[Sumber : Peppas, Wood, dan Blanchette, 2004]

Gambar 2.8 Pelepasan obat dari polimer sensitif pH (telah diolah kembali)

Komposisi yang tepat pada derivat metakrilat digunakan untuk

menargetkan pelepasan obat pada lapisan pH tertentu. Eudragit L 100-55

dirancang untuk larut pada pH 5,5 di duodenum, Eudragit L 100 pada pH 6,0 di

jejunum, Eudragit S 100 pada pH 6,0-7,0 di ileum dan Eudragit FS30D pada pH

di atas 7,0 dirancang untuk pelepasan obat pada usus besar. Nilai-nilai ini

mengasumsikan bahwa pasien memiliki nilai-nilai pH yang khas atau daerah dari

saluran gastrointestinal yang mungkin diperlukan modifikasi untuk pasien tertentu

(Peppas, Wood, dan Blanchette, 2004; Singh, 2007).

Kopolimer asam metakrilat, juga diketahui digunakan sebagai bahan

penyalut yang sensitif pH untuk menjaga obat dan di prioritaskan pelepasannya di


19


usus. Faktor penting yang mempengaruhi kinerja dari polimer adalah nilai pH di

mana terjadi disolusi. Pada lambung, polimer Eudragit L 100-55 tidak tererosi,

namun erosi polimer terjadi pada deudenum (Dan, 2005).

Turunan metakrilat dengan substitusi yang berbeda-beda dipersiapkan

untuk evaluasi sebagai penyalut yang potensial untuk sistem penghantaran

penargetan pada usus (Rodriguez, Vila Jato, dan Torres, 1998).

2.8 Sediaan Lepas Tunda

Obat-obat golongan antiinflamasi non steroid (AINS) sering dikaitkan

dengan efek samping saluran pencernaan. Pengembangan obat AINS telah

berusaha meningkatkan efikasi terapetik dan mengurangi keparahan atau efek

samping melalui sediaan salut enterik (Davies, 1999). Hanya satu dari lima pasien

yang menderita efek samping terhadap saluran pencernaan yang mendapatkan

terapi dengan obat AINS. Tukak lambung dan perdarahan lambung terjadi sekitar

1% terhadap pasien yang mendapatkan terapi selama 3-6 bulan dan 2-4% pasien

yang menggunakan terapi selama satu tahun (Elizabeth, 2008).

Formulasi terapetik pada umumnya bertujuan untuk mengurangi efek

samping penggunaan obat, diantaranya adalah antiinflamasi non steroid yang

biasa diformulasikan menjadi sediaan lepas tunda. Sediaan lepas tunda merupakan

bagian dari sediaan pelepasan terkendali yang biasannya terdapat pada bentuk oral

(Speers dan Bonnano, 1999), dan dapat melepaskan obat pada waktu tertentu

setelah dikonsumsi (Malinowski dan Marroum, 1999).

Secara umum, tujuan penyalutan ada beberapa hal. Pertama, untuk

mengembangkan terapi yang memungkinkan pengiriman spesifik obat pada usus,

misalnya untuk pengobatan kondisi seperti kolitis ulserativa. Kedua, adanya

kemungkinan menggunakan usus sebagai tempat penghantaran untuk obat berupa

polipeptida dan protein ke dalam sistem vaskular. Ketiga untuk mencegah iritasi

terhadap lambung (Rhodes, 1952).

Beberapa faktor fisikokimia yang mengontrol penghantaran zat aktif pada

lokasi target dalam sediaan lepas tunda adalah (English dan Dang, 1999):

1. pH lokal pada lokasi target

2. Hidrofilisitas dan hidrofobisitas dari zat aktif


20


3. Kelarutan zat aktif pada lingkungan target

4. Kelarutan zat aktif dalam matriks pembawa

5. Permeabilitas pembawa terhadap zat aktif

6. Permeabilitas matriks pembawa terhadap zat aktif

7. Biostabilitas dari matriks pembawa

Multipartikulat sistem lepas tunda terdiri atas zat aktif sebagai inti, dan

membran penyalut seperti derivat selulosa asetat serta turunan metakrilat yang

telah banyak dikembangkan. Membran penyalut bersifat semipermeabel dan

bersifat permeabel setelah bagian zat aktif terbasahi, kemudian terbentuk pori-

pori pada penyalut yang menyebabkan tekanan gradien osmosis dan pemasukan

air. Jadi pelepasan obat dapat dikontrol oleh inti dan penyalutnya (Bodmeier,

1999).

Sediaan salut enterik memberikan efek pelepasan yang tertunda, biasanya

diaplikasikan untuk penyalutan yang tahan terhadap cairan lambung. Pada kasus

ini, lapisan penyalut diaplikasikan dalam bentuk sediaan multipartikulat atau

monolitik yang melindungi obat-obatan terhadap pengaruh cairan asam lambung.

Polimer penyalut yang digunakan sensitif terhadap pH, ketika berada pada pH

rendah tidak dapat tererosi, sedangkan pada pH tinggi seperti pada usus, dapat

tererosi dan melepaskan obat (Siahboomi, 2003).

Obat yang rentan terhadap hidrolisis asam lambung atau degradasi enzim

pada lambung disarankan untuk dibuat sistem sediaan lepas tunda, yang paling

tepat dengan penyalutan untuk mencegah pelepasan obat pada lambung dan lepas

pada tempat yang lebih cocok yaitu usus. Pendekatan ini terbukti efektif untuk

mencapai respon dinamik yang lebih stabil, tingkat penyerapan yang bervariasi

dan stabilitas obat di berbagai wilayah saluran gastrointestinal. Faktor lain yang

mendukung pelepasan obat di usus adalah obat yang tampak dari absorbsinya

yang mampu menentukan pada daerah mana obat menjadi potensial untuk diserap.

Waktu dan lokasi penyerapan obat diarahkan seefisien mungkin agar dapat lepas

pada tempat yang cocok sehingga mencapai efek pencernaan yang memadai.

Beberapa contoh formulasi oral menggunakan teknologi lepas tunda adalah

aspirin, omeprazol dan eritromisin (Fix, 1999).



BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1 Lokasi dan Waktu

Lokasi penelitian adalah di Laboratorium Formulasi Tablet dan

Laboratorium Farmasetika Departemen Farmasi Fakultas MIPA Universitas

Indonesia Depok. Waktu pelaksanaan penelitian adalah bulan Februari-Mei 2011.

3.2 Bahan

Natrium diklofenak (Yung Zip Chemical, Taiwan), HPMCP HP-55

(ShinEtsu, Jepang), Eudragit L 100-55 (Evonik, Jerman), aseton, etanol, n-

Heksana, span 80 (diperoleh dari PT Brataco, Indonesia), paraffin cair (diperoleh

dari PT Brataco, Indonesia), HCl (Merck, Jerman), NaOH (Merck, Jerman), dan

KH2PO4 (Merck, Jerman).

3.3 Alat

Homogenizer (CKL Multimix, Amerika), penangas air (Maspion S-301,

Indonesia), timbangan analitik (Mettler Toledo, Amerika), kertas saring,

spektrofotometer UV-VIS (Shimadzu UV tipe 1800, Jepang), alat uji dissolusi

(Electrolab TDT 08-L, Jerman), pH meter (Eutech Instrument pH 510), magnetic

stirrer (IKA C-MAG HS 7, Cina), oven (Memmert, Jerman), termometer,

Scanning Electron Microscope (JEOL-5310LV), Seive analyzer (Retsh, Jerman),

pengaduk ultrasonik (Bronson 3200), alat spray dry (Buchi mini spray dryer B-

290), mikroskop optik (Nikon Eclipse E200, Jepang), dan alat-alat gelas yang

umum digunakan di laboratorium.

3.4 Metode Pelaksanaan

3.4.1 Optimasi Mikroenkapsulasi Sebagai Uji Pendahuluan

3.4.1.1 Optimasi Konsentrasi Emulgator

Optimasi konsentrasi emulgator dilakukan untuk mendapatkan konsentrasi

emulgator yang paling optimal. Konsentrasi untuk optimasi yang digunakan


22


adalah 1%, 2%, dan 3%. Kecepatan pengadukan yang digunakan untuk optimasi

ini adalah 2000 rpm dan lama pengadukan 2 jam (Rahman, Islam, Sharmin,

Chowdhury, dan Jalil, 2010). Kecepatan dan lama pengadukan dipilih berdasarkan

literatur yang umum digunakan. Untuk optimasi, 2 gram HPMCP HP-55

dilarutkan dalam 5 ml aseton, kemudian diemulsikan ke dalam 10 ml paraffin cair

yang masing-masing mengandung emulgator sebanyak 1%, 2%, dan 3%. Setelah

itu dilakukan pengadukan hingga terbentuk emulsi. Pengadukan dilakukan selama

2 jam dengan kecepatan 2000 rpm, kemudian dilihat konsentrasi emulgator yang

menghasilkan emulsi paling optimal.

3.4.1.2 Optimasi Kecepatan Pengadukan

Optimasi emulgator yang optimal dari poin 3.4.1.1, digunakan untuk

melakukan optimasi konsentrasi kecepatan pengadukan. Dua gram HPMCP HP-

55, dilarutkan dalam 5 ml aseton, kemudian diemulsikan ke dalam 10 ml paraffin

cair yang mengandung emulgator optimum. Setelah itu dilakukan pengadukan

dengan kecepatan 2000 rpm. Jika mikrokapsul belum mencapai bentuk yang

optimum, maka kecepatan dapat dilakukan bervariasi dari rentang 500 rpm sampai

3000 rpm, kemudian dilihat kecepatan yang mampu menghasilkan mikrokapsul

paling optimal.

3.4.1.3 Optimasi Lama Pengadukan

Optimasi kecepatan pengadukan yang optimal dari poin 3.4.1.2, digunakan

untuk melakukan optimasi lama pengadukan. Dua gram HPMCP HP-55,

dilarutkan dalam 5 ml aseton, kemudian diemulsikan ke dalam 10 ml paraffin cair

yang mengandung emulgator optimum. Setelah itu, dilakukan pengadukan dengan

kecepatan yang diperoleh dari optimasi. Kemudian, diamati waktu pembentukan

mikrokapsul dari rentang waktu 30 menit hingga 5 jam. Apabila mikrokapsul

belum mencapai bentuk yang optimum, maka rentang waktu dapat ditingkatkan,

kemudian dilihat waktu pengadukan yang mampu menghasilkan mikrokapsul

paling optimal.


23


3.4.2 Pembuatan Mikrokapsul Kosong

HPMCP HP-55 dilarutkan dalam pelarut organik, kemudian diaduk hingga

larut. Larutan polimer selanjutnya diemulsikan ke dalam paraffin cair yang

mengandung span 80. Larutan diaduk dengan kecepatan dan waktu dari hasil

optimasi, hingga pelarut seluruhnya menguap dan terbentuk mikrokapsul.

Mikrokapsul yang terbentuk kemudian didekantasi dan dicuci dengan n-Heksana

hingga paraffin cair hilang, kemudian dikeringkan dengan oven pada suhu 40ºC

selama satu jam. Selanjutnya dilakukan evaluasi mikrokapsul.

3.4.3 Pembuatan Mikrokapsul Mengandung Natrium Diklofenak

3.4.3.1 Formula Mikrokapsul

Tabel 3.1 Formula mikrokapsul HPMCP HP-55

Bahan F1 F2 F3

HPMCP (HP-55) (g) 5 10 15

Natrium diklofenak (g) 5 5 5

Aseton (ml) 60 60 60

Paraffin cair mengandung 2% span 80 (ml) 100 100 100

Keterangan :

F1 : Perbandingan HPMCP HP-55 dan natrium diklofenak (1:1)



Tabel 3.2 Formula Mikrokapsul Eudragit L 100-55

Bahan F1 F2 F3

Natrium diklofenak (g) 8,00 4,00 2,67

Eudragit L 100-55 (g) 8,00 8,00 8,00

Amonia 0,037% (ml) 200 200 200

Keterangan :

F1 : Perbandingan Eudragit L 100-55 dan natrium diklofenak (1:1)




24


3.4.3.2 Proses Pembuatan Mikrokapsul HPMCP HP-55 Mengandung Natrium

Diklofenak (Najmuddin, Patel, Ahmed, Shelar, dan Khan, 2010;

Dalmono, 2009)

HPMCP HP-55 dilarutkan dalam aseton, kemudian diaduk hingga larut.

Natrium diklofenak didispersikan dalam larutan polimer dan diaduk hingga

homogen. Dispersi larutan HPMCP HP-55 dan natrium diklofenak selanjutnya

diemulsikan ke dalam paraffin cair yang mengandung span 80 sebanyak 2%.

Larutan diaduk dengan kecepatan dan waktu dari hasil optimasi hingga pelarut

seluruhnya menguap dan terbentuk mikrokapsul. Mikrokapsul yang terbentuk

kemudian didekantasi dan dicuci dengan n-Heksana untuk menghilangkan

paraffin cair, kemudian dikeringkan dengan udara selama 24 jam. Selanjutnya

dilakukan evaluasi mikrokapsul.

3.4.4 Pembuatan Mikrokapsul Eudragit L 100-55 Menggunakan Metode

Semprot Kering

Eudragit L 100-55 dilarutkan dalam amonia 0,037% di dalam beaker

dengan bantuan pengaduk magnetic stirrer selama 15 menit, kemudian natrium

diklofenak dimasukkan ke dalam larutan Eudragit L 100-55 dan diaduk kembali

selama 15 menit atau hingga tidak terlihat lagi gumpalan sisa natrium diklofenak.

Larutan ini kemudian di masukkan dalam alat spray dry yang telah disetting

dengan suhu masuk 150°C, suhu keluar 90°C dan diameter nozzle 2-30 µm (Cruz,

et al, 2010).

3.4.5 Evaluasi Mikrokapsul

Secara umum evaluasi mikrokapsul meliputi pemeriksaan bentuk fisik,

penentuan kandungan zat aktif, perhitungan persentase zat aktif yang tersalut,

distribusi ukuran, pengukuran kecepatan aliran, dan uji disolusi.

3.4.5.1 Bentuk Mikrokapsul (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha, Jyothibasu,

dan Shyam, 2010)

Bentuk mikrokapsul diamati dengan mikroskop, sedangkan morfologi

permukaan mikrokapsul diamati dengan Scanning Electron Microscope (SEM).


25


3.4.5.2 Distribusi Ukuran Partikel Mikrokapsul (Apparao, Shivalingam, Reddy,

Sunitha, Jyothibasu, dan Shyam, 2010)

Ukuran dan distribusi ukuran mikrokapsul dievaluasi dengan ayakan

bertingkat (sieve shaker). Suatu seri dengan tujuh ayakan dengan nomor ayakan

16; 25; 35; 45; 60; 80; dan 120 disusun secara menurun dari ukuran lubang

ayakan yang paling besar. Lima gram mikrokapsul ditempatkan dalam ayakan

yang paling atas, kemudian mesin pengayak dijalankan selama 20 menit. Masing-

masing fraksi dalam ayakan ditimbang, dan dilakukan tiga kali tiap formula.

Distribusi ukuran partikel dapat pula dilakukan dengan alat Particle Size Analyzer

(PSA).

3.4.5.3 Penentuan Penjerapan dan Kandungan Zat Inti dalam Mikrokapsul

Sejumlah mikrokapsul dari formula yang terpilih digerus dan ditimbang

secara seksama, kemudian dilarutkan dalam labu ukur 50,0 ml menggunakan

larutan dapar fosfat, kocok hingga homogen. Sisanya ditampung dan diukur

serapnnya dengan spektrofotometer pada 276 nm (Rahman, Islam, Sharmin,

Chowdhury, dan Jalil, 2010).

Penentuan kandungan zat inti dalam mikrokapsul yang telah diperoleh

dapat dihitung presentase zat aktif yang tersalut. Presentase zat aktif tersalut

dihitung dengan membagi fraksi zat aktif sesungguhnya dalam mikrokapsul

dengan fraksi teoritis zat aktif (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha,

Jyothibasu, dan Shyam, 2010).

(3.1)

Keterangan :

Fp = persentase zat aktif yang terlarut

Fm = fraksi zat aktif sesungguhnya

Ft = fraksi teoritis zat aktif


26


3.4.5.4 Uji Perolehan Kembali Proses (Apparao, Shivalingam, Reddy, Sunitha,

Jyothibasu, dan Shyam, 2010)

Uji perolehan kembali proses ditentukan dengan membandingkan jumlah

mikrokapsul yang diperoleh terhadap semua bahan pembentuk mikrokapsul.

Rumus yang digunakan adalah sebagai berikut

(3.2)

Keterangan :

Wp = Faktor perolehan kembali proses

Wm = Bobot mikrokapsul yang diperoleh

Wt = Bobot bahan pembentuk mikrokapsul

3.4.6 Pembuatan Larutan Dapar Fosfat pH 6,8 (Departemen Kesehatan RI,

1979)

Sebanyak 50 ml KH2PO4 0,2 M, ditambah 22,4 ml NaOH 0,2 N kemudian

diencerkan dengan air bebas CO2 hingga volumenya 200 ml.

3.4.7 Pembuatan Larutan KH2PO4 0,2 M (Departemen Kesehatan RI, 1979)

Sebanyak 27,218 gram KH2PO4 dilarutkan dalam air bebas CO2 kemudian

dicukupkan volumenya hingga 1000 ml.

3.4.8 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Pembuatan Kurva

Kalibrasi Natrium Diklofenak (The United States Pharmacopeia 32th

,

2008)

Ditimbang dengan seksama 50 mg standar natrium diklofenak, kemudian

dimasukkan dalam labu ukur 50,0 ml dan ditambahkan 10 ml larutan dapar fosfat

pH 6,8, kemudian dikocok hingga larut. Setelah larut, ditambahkan dapar fosfat

pH 6,8 hingga didapatkan konsentrasi sebesar 1000 ppm. Larutan ini kemudian

diencerkan hingga didapat konsentrasi sebesar 100 ppm dan dilakukan

pengenceran kembali sehingga didapatkan konsentrasi: 4; 8; 10; 16; 20; 24; dan

28 ppm. Masing-masing larutan diukur pada panjang gelombang 276 nm


27


menggunakan spektrofotometer UV-VIS. Untuk pengukuran panjang gelombang

maksimum, pengukuran serapan dilakukan dengan larutan konsentrasi 10 ppm.

3.4.9 Prosedur Uji Pelepasan Natrium Diklofenak Secara In Vitro (Departemen

Kesehatan RI, Farmakope Indonesia edisi Keempat, 1995; Apparao,

Shivalingam, Reddy, Sunitha, Jyothibasu, dan Shyam, 2010)

Uji pelepasan in vitro dilakukan menggunakan metode disolusi dayung

dalam dua medium.

3.4.9.1 Uji Pelepasan Natrium Diklofenak pada Medium HCl pH 1,2

Uji pelepasan natrium diklofenak mula-mula dilakukan pada medium HCl

pH 1,2. Dimasukkan 750 ml asam klorida 0,1 N ke dalam tabung dan dipasang

alat. Kemudian, media dibiarkan hingga mencapai suhu 37º ± 0,5ºC dengan

kecepatan pengadukan 50 rpm. Mikrokapsul yang setara dengan 25 mg natrium

diklofenak dimasukkan ke dalam alat, kemudian tabung ditutup dan alat

dijalankan selama 2 jam. Sepuluh mililiter sampel diambil dari dalam media

disolusi dalam interval waktu 30, 60, 90, dan 120 menit kemudian larutan yang

diambil diganti dengan medium HCl pH 1,2 dan diukur serapannya pada panjang

gelombang maksimum menggunakan spektrofotometer UV-VIS. Setelah dua jam,

dilanjutkan perlakuan pada medium dapar fosfat pH 6,8.

3.4.9.2 Uji Pelepasan Natrium Diklofenak pada Medium Dapar Fosfat pH 6,8

Uji pelepasan natrium diklofenak pada medium dapar fosfat pH 6,8

dilakukan dengan cara adjust pH. Ditambahkan 250 ml larutan KH2PO4 0,2M ke

dalam medium HCl pH 1,2 pada suhu 37º ± 0,5ºC dengan kecepatan 50 rpm. Jika

perlu ditambahkan larutan HCl 2N atau larutan NaOH 2N hingga pH 6,8 ± 0,05.

Alat kemudian dijalankan selama 45 menit. Sepuluh mililiter sampel diambil dari

dalam media disolusi dalam interval waktu 5, 10, 15, 25, 35 dan 45 menit,

kemudian larutan yang diambil diganti dengan medium dapar fosfat pH 6,8 dan

diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum menggunakan

spektofotometer UV-VIS. Pengaturan pH tidak boleh lebih dari 5 menit.



BAB 4

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Optimasi Proses Mikroenkapsulasi HPMCP HP-55 Sebagai Uji

Pendahuluan

Sebelum melakukan pembuatan mikrokapsul, perlu dilakukan uji

pendahuluan. Uji pendahuluan diperlukan untuk mengetahui kondisi paling

optimum pembuatan mikrokapsul. Optimasi yang diperlukan diantaranya optimasi

konsentrasi emulgator, kecepatan pengadukan, lama pengadukan serta

perbandingan pelarut dengan polimer. Faktor-faktor tersebut mempengaruhi

keberhasilan pembentukan mikrokapsul dan hasil mikrokapsul yang diperoleh.

4.1.1 Optimasi Konsentrasi Emulgator

Tahap awal yang dilakukan adalah optimasi konsentrasi emulgator.

Emulgator yang dipakai dalam pembuatan mikrokapsul ini adalah span 80. Span

80 diketahui cukup kuat untuk memertahankan droplet-droplet yang telah

terbentuk sehingga tidak meyatu lagi menjadi gumpalan polimer. Optimasi

dilakukan untuk mendapatkan konsentrasi emulgator paling baik yang dapat

mempertahankan droplet-droplet, dan sekecil mungkin menghindari busa yang

terbentuk. Konsentrasi untuk optimasi yang digunakan adalah 1%, 2%, dan 3%.

Kecepatan pengadukan yang digunakan adalah 2000 rpm, lama pengadukan 2 jam

serta pelarut yang digunakan sebanyak 5 ml aseton (Rahman, Islam, Sharmin,

Chowdhury, dan Jalil, 2010). Kecepatan, lama pengadukan dan banyaknya pelarut

yang digunakan dipilih berdasarkan literatur.

Hasil optimasi menunjukkan bahwa penggunaan span 80 1% kurang

mampu mempertahankan droplet. Setelah pendiaman selama 2 jam, droplet

mengendap, saling menyatu dan menempel di dasar beaker. Konsentrasi span 80

2% menunjukkan hasil yang lebih baik dari konsentrasi span 80 1%. Setelah

pendiaman selama dua jam droplet yang terbentuk tidak menyatu kembali dan

busa yang terbentuk tidak terlalu banyak. Untuk konsentrasi emulgator 3%,

droplet yang terbentuk dapat dipertahankan, namun busa yang terbentuk lebih


29


banyak. Hal ini akan menyulitkan pengamatan pembuatan mikrokapsul selama

proses pengadukan. Oleh karena itu, dari optimasi yang diperoleh, disimpulkan

bahwa konsentrasi emulgator 2% merupakan konsentrasi yang terbaik untuk

mempertahankan droplet mikrokapsul.

4.1.2 Optimasi Kecepatan Pengadukan

Konsentrasi span 80 sebesar 2% yang diperoleh dari uji pendahuluan

konsentrasi emulgator, dipakai untuk optimasi kecepatan pengadukan. Kecepatan

pengadukan mempengaruhi ukuran mikrokapsul yang terbentuk. Ukuran

mikrokapsul dipengaruhi oleh pembentukan droplet pada saat pengadukan.

Larutan polimer yang diemulsikan dalam paraffin cair diaduk dengan kecepatan

tinggi sehingga larutan polimer membentuk droplet. Pembentukan droplet

mengikuti teori pembentukan emulsi yaitu pemecahan polimer yang dipengaruhi

oleh penggunaan energi mekanik, kecepatan penambahan fasa dan suhu. Energi

mekanik merupakan salah satu faktor yang sangat dominan dalam pembentukan

droplet mikrokapsul. Droplet yang telah terbentuk mengalami proses stabilisasi

oleh agen pengemulsi yaitu span 80 (Eccleston, 2007). Waktu dan penambahan

suhu pada saat pengadukan dimaksudkan untuk menguapkan aseton yang

digunakan sebagai pelarut polimer.

Pada pembuatan mikrokapsul, pengadukan dilakukan mulai dari kecepatan

500; 1000; 1500; 2000 dan 3000 rpm. Hasil pengamatan menunjukkan bahwa,

pada pengadukan 500-1500 rpm, droplet mikrokapsul yang terjadi berbentuk bulat

pipih dan berukuran lebih besar. Pada pengadukan dengan kecepatan 2000 rpm,

mikrokapsul yang dihasilkan berbentuk bulat hingga lonjong dan ukurannya lebih

kecil dari mikrokapsul dengan kecepatan pengadukan 500-1500 rpm, sedangkan

pada pengadukan dengan kecepatan 3000 rpm, mikrokapsul yang dihasilkan

berbentuk lonjong dengan ujung yang lebih runcing dan ukurannya lebih kecil

daripada mikrokapsul dengan kecepatan pengadukan 2000 rpm. Berdasarkan hasil

optimasi, mikrokapsul dengan kecepatan pengadukan 2000 rpm dianggap

menghasilkan mikrokapsul dengan ukuran yang paling baik, karena ukurannya

tidak terlalu kecil dan tidak terlalu besar serta memiliki bentuk yang paling baik

yaitu lonjong hingga bulat.


30


4.1.3 Optimasi Lama Pengadukan

Hasil optimasi konsentrasi emulgator dan kecepatan pengadukan

digunakan untuk melakukan optimasi lama pengadukan. Pengamatan terhadap

waktu pembentukan mikrokapsul dilakukan dari rentang waktu 1 hingga 5 jam.

Setelah dilakukan pengadukan selama satu jam, larutan polimer telah membentuk

droplet-droplet. Hasil pengadukan dibiarkan selama satu jam sehingga droplet

seluruhnya mengendap dan busa yang terbentuk hilang, kemudian didekantasi.

Hasilnya, droplet yang terbentuk menggumpal dan menyatu. Hal ini dikarenakan

aseton pada droplet belum seluruhnya menguap, sehingga permukaan droplet

masih basah oleh aseton dan bersifat lengket. Akibatnya, ketika droplet

bersentuhan dengan droplet yang lain, droplet-droplet tersebut akan menempel

dan menyatu membentuk gumpalan yang lebih besar (Gambar 4.2).

Waktu pengadukan mikrokapsul kemudian ditingkatkan menjadi dua, tiga

dan empat jam. Waktu pengadukan ini ternyata masih belum cukup untuk

menghasilkan mikrokapsul. Droplet yang terbentuk kembali menyatu membentuk

gumpalan yang lebih besar. Waktu pengadukan mikrokapsul ditingkatkan menjadi

lima jam. Setelah disaring, droplet yang terbentuk tidak menyatu dan terbentuk

butir-butir mikrokapsul. Hasil optimasi menunjukkan bahwa waktu pengadukan

selama lima jam dapat membentuk mikrokapsul.

Pengadukan selama lima jam dianggap cukup lama. Untuk mempersingkat

waktu, pengadukan dilakukan menggunakan pemanasan. Pertama, dilakukan

pengadukan selama dua jam tanpa pemanasan kemudian ditambah satu jam

pemanasan dengan suhu 50ºC. Sehingga total waktu yang diperlukan adalah tiga

jam. Setelah tiga jam pengadukan terbentuk mikrokapsul dengan konsistensi yang

kurang keras. Hal ini kemungkinan karena aseton pada polimer belum menguap

sempurna, akibatnya mikrokapsul kurang kaku dan masih bersifat lembek. Kedua,

dilakukan pengadukan selama tiga jam tanpa pemanasan kemudian ditambah satu

jam pemanasan dengan suhu 50ºC, sehingga total waktu yang diperlukan adalah

empat jam. Setelah empat jam pengadukan, terbentuk mikrokapsul dengan

konsistensi yang cukup keras dan tidak lembek dengan bentuk lonjong hingga

bulat, berwana putih serta ukuran yang hampir seragam. Hasil optimasi

menunjukkan bahwa, waktu pengadukan selama tiga jam tanpa pemanasan


31


ditambah dengan satu jam pemanasan dengan suhu 50ºC, menghasilkan

mikrokapsul paling baik.

4.2 Pembuatan Mikrokapsul Kosong

Pada pembuatan mikrokapsul kosong HPMCP HP-55, bahan polimer

HPMCP HP-55 yang digunakan sama seperti pembuatan mikrokapsul HPMCP

HP-55 menggunkan natrium diklofenak. Proses pembuatannya mengacu seperti

pada uji pendahuluan, yaitu konsentrasi emulgator span 80 sebesar 2%, dengan

kecepatan pengadukan sebesar 2000 rpm dan waktu pengadukan selama tiga jam

tanpa pemanasan ditambah satu jam dengan pemanasan dengan suhu 50°C.

Mikrokapsul kosong yang terbentuk berwarna putih, dengan ukuran antara 250-

355 µm. Hasil mikrokapsul kosong dapat dilihat pada Gambar 4.1.

4.3 Pembuatan Mikrokapsul Mengandung Natrium Diklofenak

4.3.1 Formula Mikrokapsul

Mikrokapsul natrium diklofenak dibuat tiga formula dengan perbedaan

rasio zat aktif dengan penyalut. Formula mikrokapsul dibuat dengan rasio 1:1; 1:2;

dan 1:3. (Tabel 3.1 dan Tabel 4.1)

4.3.2 Pembuatan Mikrokapsul HPMCP HP-55 Mengandung Natrium

Diklofenak

Pembuatan mikrokapsul mengandung natrium diklofenak diawali dengan

optimasi kekentalan campuran larutan HPMCP HP-55 dan natrium diklofenak.

Pada awal pembuatan, F1, F2 dan F3 masing-masing dibuat menggunakan aseton

sebanyak 60 ml dengan konsentrasi polimer yang berbeda. Pada pembuatan F1,

larutan polimer 8,3% tidak dapat mendispersikan natrium diklofenak dengan

sempurna, melainkan membentuk gumpalan berwarna putih dan aseton terlihat

terpisah. Hal ini kemungkinan dikarenakan larutan polimer yang terlalu encer,

sehingga tidak mampu mendispersikan natrium diklofenak. Oleh karena itu,

dilakukan optimasi kekentalan polimer dengan natrium diklofenak.

Optimasi mikrokapsul mengandung natrium diklofenak F1 dengan

konsentrasi larutan polimer sebesar 8,3% b/v, HPMCP HP-55 sebanyak satu gram


32


dilarutkan dengan aseton sebanyak 12 ml. Kemudian larutan yang terbentuk

ditambahkan natrium diklofenak sebanyak satu gram. Hasil yang terbentuk adalah

larutan membentuk gumpalan dan tidak terdispersi dengan sempurna. Kemudian

dilakukan lagi dengan konsentrasi 10%; 20%; dan 25%. Pada konsentrasi 10%

dan 20%, hasil yang terbentuk adalah larutan masih membentuk gumpalan dan

tidak terdispersi dengan sempurna serta masih ada sedikit aseton yang terpisah.

Pada konsentrasi 25%, tidak terlihat gumpalan dan tidak terlihat lagi aseton yang

terpisah. Sehingga dapat disimpulkan bahwa konsentrasi larutan polimer 25%

dapat digunakan untuk mendispersikan natrium diklofenak.

Setelah didapatkan larutan polimer yang optimal, dilakukan pembuatan F1,

F2 dan F3 dengan konsentrasi larutan polimer sebesar 25%. Campuran yang

mengandung natrium diklofenak berwarna lebih putih dibandingkan dengan

larutan polimer tanpa natrium diklofenak. Campuran ini selanjutnya dibuat

mikrokapsul dengan metode dari hasil optimasi. Dihasilkan mikrokapsul yang

berwarna putih kekuningan, berbentuk lonjong hingga bulat serta ukuran yang

hampir seragam (Gambar 4.3). Setelah mikrokapsul terbentuk, selanjutnya

dilakukan evaluasi mikrokapsul.

4.4 Pembuatan Mikrokapsul Eudragit L 100-55 Menggunakan Metode

Semprot Kering

Pada rencana awal, mikrokapsul Eudragit L 100-55 dibuat menggunakan

metode penguapan pelarut, tapi setelah dilakukan optimasi maupun pembuatan

mikrokapsul dengan zat aktif menggunakan metode penguapan pelarut, droplet

mikrokapsul tidak mampu terbentuk, melainkan membentuk gumpalan seperti

karet. Hal ini disebabkan karena belum ditemukanya formulasi kekentalan,

maupun campuran bahan yang sesuai untuk membentuk droplet mikrokapsul

Eudragit L 100-55. Selanjutnya, untuk pembuatan mikrokapsul eudrgait, metode

yang dipilih adalah semprot kering. Metode ini lebih mudah dan efisien, selain itu

mampu menghasilkan pengeringan bahan dengan cepat tanpa merusak sifat bahan

yang dikeringkan, juga dapat menghasilkan serbuk dengan ukuran sangat kecil

(Deasy, 1984).


33


Proses pembuatan mikrokapsul secara semprot kering dimulai dengan

mendispersikan serta menghomogenkan polimer dan zat aktif dalam medium yang

sesuai, dalam penelitian ini digunakan 0,037% NH4OH. Setelah itu, campuran

polimer dan zat aktif mengalami proses atomisasi yaitu pengeringan pelarut

dengan udara pemanas pada alat penyemprot. Serbuk yang telah kering

dikumpulkan pada suatu wadah pengumpul (Deasy, 1984).

Pada proses pembuatan, sebelumnya dilakukan orientasi terhadap suhu

penyemprotan agar mikrokapsul yang dihasilkan cukup kering dan tidak saling

menempel karena akan mengakibatkan aglomerasi partikel. Suhu masuk yang

dipilih adalah 150oC dengan suhu keluar 90

oC karena pada suhu ini dihasilkan

serbuk yang cukup kering dan tidak saling menempel. Selain itu, diatur kecepatan

penyemprotan 10 ml/menit dengan tekanan penyemprotan sebesar 4-6 bar.

Kecepatan penyemprotan dan besarnya tekanan yang dipilih akan mempengaruhi

kuantitas mikrokapsul yang diperoleh. Semakin tinggi kecepatan penyemprotan

yang dipilih, maka kuantitas mikrokapsul yang dihasilkan akan semakin kecil

walaupun waktu pengerjaan semakin cepat.

Secara organolepstis, mikrokapsul Eudragit L 100-55 yang terbentuk dari

metode semprot kering adalah berwarna putih, berbentuk serbuk serta tidak

berbau. Ketika masih berbentuk campuran, larutan ini berbau NH4OH, namun

setelah disemprot dengan suhu masuk 150°C, amoniak dapat menguap dan tidak

meninggalkan bau lagi.

4.5 Evaluasi Mikrokapsul

Evaluasi mikrokapsul yang dilakukan adalah pemeriksaan bentuk fisik,

penentuan perolehan kembali proses, penentuan efisiensi penjerapan dan

kandungan zat aktif, distribusi ukuran, dan uji pelepasan obat secara in vitro.

4.5.1 Pemeriksaan Bentuk Fisik Mikrokapsul (Apparao, Shivalingam, Reddy,

Sunitha, Jyothibasu, dan Shyam, 2010)

Secara organoleptis, mikrokapsul HPMCP HP-55 terlihat berbentuk

lonjong hingga bulat, dan berwarna putih kekuningan. Perbedaan bentuk partikel

kemungkinan dipengaruhi oleh banyaknya polimer yang digunakan. Pada


34


penyalutan menggunakan polimer yang lebih sedikit, mikrokapsul yang dihasilkan

akan mengikuti bentuk partikel inti. Jika polimer yang digunakan semakin

banyak, maka seluruh permukaan partikel inti dapat disalut oleh polimer dan

mampu menutupi cekungan mikropartikel yang terdapat pada permukaannya

sehingga bentuk mikrokapsul bisa bulat. Kemungkinan kedua, perbedaan bentuk

partikel disebabkan karena perbedaan kecepatan penguapan pelarut. Pada satu sisi

mikrokapsul, pelarut sudah menguap secara sempurna dan bersifat kaku, namun

pada sisi lain masih ada kemungkinan pelarut belum sepenuhnya menguap. Pada

proses pengadukan, bagian yang belum menguap sempurna masih bersifat

reversibel, sehingga memungkinkan terjadinya perubahan bentuk menjadi lonjong

atau oval.

Bentuk dan morfologi mikrokapsul dianalisis menggunakan alat Scanning

Electron Microscope (SEM). Hasil SEM menunjukkan dinding mikrokapsul

HPMCP HP-55 pada formulasi F1 terlihat kasar, terdapat bentuk serat-serat

panjang, dan terlihat lubang yang sangat jelas pada perbesaran 1000 kali.

Sedangkan untuk formulasi F2 dan F3, dindingnya terlihat lebih halus dan merata.

Untuk mikrokapsul F2, pada perbesaran 1000 kali terlihat adanya serat-serat pada

permukaan mikrokapsul namun lebih sedikit, sedangkan pada F3, permukaan

lebih halus dan hanya nampak sedikit serat-serat pendek yang menempel pada

permukaan mikrokapsul. Semakin banyak polimer yang digunakan, serat-serat

yang terlihat terlihat semakin sedikit dan permukaan mikrokapsul HPMCP HP-55

semakin halus. Polimer yang lebih banyak mampu menutupi lubang-lubang serta

serat yang terdapat pada permukaan mikrokapsul. Dari hasil yang diperoleh, dapat

disimpulkan bahwa banyaknya jumlah penyalut mempengaruhi morfologi

permukaan mikrokapsul.

Secara organoleptis mikrokapsul Eudragit L 100-55, terlihat berbentuk

serbuk berwarna putih dan tidak terlihat butiran seperti pada mikrokapsul H

Documents

UNIVERSITAS INDONESIA PEMBUATAN DAN KARAKTERISASI MIKROKAPSUL NATRIUM DIKLOFENAK ...lib.ui.ac.id/file?file=digital/20292503-S1471-Pembuatan... · universitas indonesia . pembuatan