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UNIVERSITE PARIS 12 VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
******************
ANNEE 2010 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Ophtalmologie
------------
Présentée et soutenue publiquement le 8 octobre 2010
à Créteil
------------
Par Julien TILLEUL
Né le 29/07/1980 à Paris
-------------
INTERET DU RANIBIZUMAB DANS LA NEOVASCULARISATION
CHOROIDIENNE COMPLIQUANT LES STRIES ANGIOIDES
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
M. le Professeur Eric SOUIED BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
M. le Docteur Gérard MIMOUN
Signature du Cachet de la bibliothèque
ABREVIATIONS
DMLA : dégénérescence maculaire liée à l’âge
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
IVT : injection intravitréenne
NVC : néovaisseaux choroïdiens
OCT : optical coherence tomography = tomographie en cohérence optique
PDT : photothérapie dynamique
PRONTO : PRospective Optical coherence tomography imaging of patients with
Neovascular age-related macular degeneration Treated with intraOcular ranibizumab
PXE: pseudoxanthome élastique
VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor
3
REMERCIEMENTS
A ceux qui ne sont plus
A ma grand-mère Henriette,
Pour ton amour, ta persévérance et tes recettes…
« Quand on veut on peut » est une formule qui m’a beaucoup aidé. Merci Mamy
A Elie et Ruby,
A mon arrière-grand-mère Elise,
Au Docteur Anne Meyer,
Merci de m’avoir transmis la passion de ton métier et ton riche enseignement
4
A mes parents,
Pour votre soutien indéfectible, votre amour et votre confiance. Vous m’avez éclairé
dans les moments de doute et serez toujours un modèle pour moi. Cette thèse vous
est dédiée.
Maman merci de m’avoir transmis la passion de l’ophtalmologie
Papa merci pour tes conseils judicieux et ton humour à toute épreuve
5
A mes sœurs Audrey et Johanna ainsi qu’à mon très prochain beau-frère
John,
Merci à mes 2 confidentes de toujours pour votre écoute, votre gentillesse et votre
amour. Audrey ton humour est toujours très agréable et parfois d’un grand réconfort
et Johanna (ma harpiste préférée !) ta joie de vivre est un exemple.
John, ta ténacité m’étonnera toujours ; bienvenue dans la famille !
6
A Papy Victor,
Merci à toi le tout jeune centenaire, grand artiste, pour tes encouragements
incessants, ton optimisme et ton incroyable bonne humeur
A Mamie Andrée et Papy Maurice,
Merci pour votre soutien sans faille, votre écoute, votre gentillesse depuis toujours
A mes tantes et oncles Elisabeth, Brigitte, Sydney et Alain ainsi que mes
cousines Caroline, Laure et mes cousins Olivier, David et Nicolas
A toute ma famille d’Israël, d’Angleterre, des Etats-Unis et de Belgique
7
A mes amis,
Florent (dit le beau gosse, pour ton écoute et ton humour de tous les instants),
Emmanuel (dit le poète, pour notre complicité de toujours); Julien G, Yann et Nurcan
(pour cette amitié qui nous lie depuis la P2), Jonathan et Déborah, Anthony et
Myriam, Sandra, Cyrielle (les 2 farceuses), Lynn (merci pour le Mendelssohn !),
Anne-Sophie (ma partenaire de 4 mains préférée !), Jessie, William (mon sauveur en
informatique !) et Laurence, Laurent et Didier (mes petits suisses préférés !), Pierre-
Lamisse-Mordy (l’équipe de choc du master de génétique !) Leslie (la reine des
canulars !), Nathan, Valérie, Tamir
A mes collègues d’internat
Maté (tu progresses en revers, continue !), Guillaume (et son humour légendaire),
Michael (le 4è mousquetaire de Cochin), Oudy, Houda (et son incroyable énergie!),
Virginie, Nathalie D, Nathalie P, Rafik (et ses baskets), Sophie, Jennyfer, Alice,
Florence P, Baptiste, Florence F, Ewa (la petite poupée), Emilie Z, Ode, Laurent,
Antoine, Franck, Vincent, Fabien, Aurélie, Isabelle, Elise, Julien L, Claire, Charles
A Pierrette mon professeur de piano pour son exigence de tous les instants et ses
qualités humaines
8
A Johanna
Ma petite princesse qui a su me supporter pendant la préparation de cette thèse,
merci pour les joies que tu m’as apportées
9
Au Professeur Eric Souied
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter la présidence de cette thèse. Je vous suis
infiniment reconnaissant de m’avoir accueilli dans cette formidable école de Créteil.
Vous avez su me transmettre votre passion pour la pathologie rétinienne et j’ai appris
beaucoup sur le plan médical et chirurgical grâce à vous. Vos qualités humaines,
votre écoute et vos encouragements ont été, sont et seront pour moi très précieux ;
ils contribuent pour beaucoup à la bonne humeur et au formidable dynamisme de
l’équipe de Créteil. C’est encore grâce à vous que j’ai pu effectuer cette
passionnante année de recherche en master 2 sur la génétique de la DMLA. C’est
avec plaisir que je poursuivrai ma formation dans votre service.
10
Au Docteur Gérard Mimoun,
Merci de m’avoir proposé ce sujet passionnant avant même mon passage comme
interne à Créteil. C’est grâce à ton soutien, ta disponibilité, ton optimisme et ta bonne
humeur que ce travail sur un sujet qui t’est si cher a pu voir le jour, et c’est pour moi
un plaisir de pouvoir te le présenter. Que tu trouves ici toute la reconnaissance de ce
que j’ai appris grâce à toi.
11
Au Docteur Agnès Glacet-Bernard,
Ta sérénité en toutes circonstances est incroyable et pouvoir travailler avec toi est
une grande chance. Ta rigueur au bloc et en consultation sont un exemple pour moi.
12
Au Professeur Gilles Chaine,
Merci pour votre riche enseignement en rétine médicale et en chirurgie de la
cataracte (avec quelle patience au début !). Votre bonne humeur, votre disponibilité,
et votre humour ont beaucoup contribué à rendre très agréable et enrichissant ce
semestre passé à Bobigny.
13
Au Professeur Pascale Massin,
Merci de m’avoir fait l’honneur d’être membre de mon jury. Que vous trouviez ici
l’expression de mon admiration pour votre enseignement.
14
Au Professeur Gisèle Soubrane,
Merci pour votre accueil chaleureux à Créteil lorsque j’étais externe puis interne et
merci de m’avoir aidé indirectement dans mon choix de spécialité.
Au Professeur Gabriel Coscas,
Votre savoir, vos qualités pédagogiques, votre gentillesse, vos encouragements et
votre écoute toujours attentive m’ont toujours fasciné. Merci.
Au Docteur Eric Gabison,
Je te dois aussi beaucoup dans mon choix de spécialité et je me souviendrai
longtemps de cette consultation un matin de janvier 2006…Ta rigueur, tes
connaissances encyclopédiques sont un modèle pour moi.
Et à tous ceux qui m’ont appris beaucoup pendant mon parcours : Béatrice Pelosse, Cécile Allouche, Marc-Antoine Chatel, Nicolas Michoud, Jean-
Christophe Gavrilov, Claire Monin, Laurent Laroche, Lamine Haddad, Emmanuel
Delair, Dominique Monnet, Antoine Brézin, Franck Fajnkuchen, Charlotte Rohart,
Sylvia Nghiem-Buffet, Isabelle Badelon, Houyem Ben Ayed, Christophe Baudouin
(merci pour votre riche enseignement en glaucome et en chirurgie de la cataracte),
Martine Ullern, Pascale Hamard, Catherine Boureau, François Auclin, Antoine
Labbé, Sylvère Dupont-Monod, Vassiliki Iordanidou, Nawel Amar, Laurent Gheck,
Margaret Sterkers, Michel Binaghi, Nicolas Leveziel, Benjamin Guigui, Karim Atmani,
Monika Voigt, Valérie Le Tien, Giuseppe Querques, Christiane Rama, Thierry
Delayre, Dagmar Kuhn, Florence Coscas, Vincent Parier, David Sayag, Nicolas
Rocher, Gilles Renard, Jean-Louis Bourges, Francine Behar-Cohen, Jérôme Allali,
15
Jean-Michel Rozet, Josseline Kaplan, ainsi que toutes les infirmières, aide-
soignant(e)s et secrétaires.
…Sans oublier celles et ceux qui m’ont chapeauté lors de mes stages hors
ophtalmologie : Frédéric Hurson, Edouard Fonseca, Pascal Wyart, Nicolas
Lellouche, Pascal Lim, Cécile Roiron, Nathalie Bourraindeloup, Pascal Guéret, Jean-
Luc Dubois-Randé, François Bidault, Daniel Vanel, Corinne Balleyguier, Dominique
Couanet, Clarisse Dromain, Robert Sigal, Laurence Benouaiche, Benoît Michel,
Gérard Couly.
Au personnel de la bibliothèque Javal de la Société Française d’Ophtalmologie
pour son aide dans mes recherches bibliographiques
Aux patients qui ont permis la réalisation de ce travail.
16
TABLE DES MATIERES
I. INTRODUCTION
1. HISTORIQUE ……………………………………………………………….. 17
2. EPIDEMIOLOGIE …………………………………………………………... 19
3. HISTOLOGIE …………………………………………………………......... 20
4. CLINIQUE …………………………………………………………………… 21
5. CLASSIFICATION …………………………………………………………. 26
6. MALADIES ASSOCIEES ..………………………………………………… 27
7. EVOLUTION ……………………………………………………………....... 38
8. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL …………………………………………… 40
9. TRAITEMENTS …………………………………………………………….. 42
II. PATIENTS ET METHODES ………………………………………….. 48
III. RESULTATS ………………………………………………………………… 52
IV. DISCUSSION ......................................................................................... 64
V. CONCLUSION ………………………………………………………………. 68
BIBLIOGRAPHIE ………………………………………………………………… 69
ANNEXE I …………………………………………………………………………. 77
17
I. INTRODUCTION
1. HISTORIQUE
Doyne fit la première description des stries angioïdes en 1889 à la Société
d’ophtalmologie du Royaume-Uni lors d’une session sur les modifications
choroïdiennes et rétiniennes induites par les traumatismes oculaires : il présenta le
cas d’un patient ayant présenté une hémorragie étiquetée choroïdienne à la suite
d’un traumatisme direct à l’œil droit avec chute de l’acuité visuelle à 1/10. Lors de la
résorption de l’hémorragie qui s’était accompagnée d‘une remontée de l’acuité
visuelle à 3/10, le fond d’œil du patient a montré l’existence de lignes irrégulières,
dentelées, assez sombres, s’étendant de la région péri-papillaire à la périphérie
(figure1). Trois ans plus tard, Knapp décrit les stries comme une évolution
inhabituelle d’hémorragies rétiniennes et les dénomma stries angioïdes car elles
apparaissaient sous la forme de striation de pigment brunâtre et ressemblaient à des
vaisseaux sanguins. Dès leur découverte, de nombreuses hypothèses
étiopathogéniques furent émises (anomalies congénitales vasculaires, anomalies de
l’épithélium pigmentaire) car très rapidement, les auteurs avaient observé un lien
entre hémorragies rétiniennes et stries angioïdes. Ce n’est qu’en 1917 que Koffler
évoqua la possibilité de ruptures de la membrane de Bruch. Cette hypothèse fut
confirmée 20 ans plus tard par les études histologiques (cf infra). Parallèlement à ces
recherches, Bonnet publia en 1936 dans un ouvrage la description clinique des stries
et des complications maculaires qui les accompagnent.
C’est Darier qui individualisa le pseudoxanthome élastique à Paris en 1896, après
les premières descriptions de lésions cutanées de Balzer (1884) et Chauffard (1889).
Hallopeau et Laffite décrivirent le premier fond d’œil au cours de cette maladie ainsi :
« une choriorétinite centrale intéressant la macula avec atrophie secondaire de la
papille ». Mais ce n’est qu’en 1929 que fut établi le lien entre stries angioïdes et
pseudoxanthome élastique : Groenblad, ophtalmologiste et Strandberg,
dermatologue à Stockholm retrouvèrent un pseudoxanthome élastique chez 2
18
patients sur 3 porteurs de stries angioïdes, d’où le nom de syndrome de Groenblad-
Strandberg.
Par ailleurs, le premier patient étudié par Paget et dont la description a permis
l’individualisation de la maladie qui porte son nom en 1876, perdit la vision d’un œil
puis de l’autre en raison d’hémorragies maculaires. Cependant, l’association aux
stries angioïdes ne fut établie qu’en 1933 par Rowland.
L’association des stries angioïdes à la drépanocytose par Lieb est encore plus
récente (1959) (59).
19
Figure 1 : Dessin original de la première description des stries angioïdes. Lignes irrégulières jaune-brun à point de départ péripapillaire. La lésion blanchâtre pourrait correspondre à une cicatrice fibrovasculaire de néovaisseaux sous-rétiniens (Doyne, 1889)
D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p
2. EPIDEMIOLOGIE
Il existe peu de données sur l’épidémiologie des stries angioïdes. En effet, il s’agit
d’une affection rare et longtemps asymptomatique. Ces stries évoluent tout au long
de la vie et leur prévalence augmente considérablement après 40 ans. Elles sont
responsables de 5% des néovascularisations choroïdiennes parmi les patients de
moins de 50 ans d’après une large étude rétrospective portant sur 363 patients,
après la myopie (62 %), les causes idiopathiques (17 %) et les choroïdites
multifocales (12%) (20). Des cas ont été décrits chez des enfants mais ils semblent
exceptionnels comme chez ce garçon de 8 ans porteur d’un pseudoxanthome
élastique (52) ou ce garçon de 12 ans ayant une bétathalassémie majeure (97). Les
auteurs n’ont pas signalé de différence significative de prévalence des stries
angioïdes entre les 2 sexes. L’âge de découverte varie largement en fonction du
contexte : les stries peuvent être découvertes fortuitement si elles sont
asymptomatiques, au cours du suivi de patients ayant un pseudoxanthome élastique.
Elles apparaissent à un âge plus avancé chez les patients ayant une maladie de
Paget, la révélation de celle-ci étant tardive (35). Mais le plus souvent, elles sont
diagnostiquées au décours d’une complication néovasculaire ou si une strie atteint la
fovéa. Le risque de néovascularisation choroïdienne au cours de la maladie est
estimé entre 72 et 86% selon les études (21,19,63,92). Le pronostic était jusqu’à
récemment très réservé du fait d’une atteinte bilatérale dans plus de 70% des cas,
avec fréquemment une cécité légale et donc un impact socio-économique majeur
pour ces patients souvent âgés de moins de 60 ans.
20
3. HISTOLOGIE
Les premières analyses histologiques ont localisé les lésions au niveau de la
membrane de Bruch : Bock (1938) et Hagedoorn (1939) observèrent des altérations
du tissu élastique de celle-ci responsables de solutions de continuité associées à
une basophilie élevée en rapport avec des dépôts de calcium. La membrane de
Bruch est constituée de 5 couches avec, de dedans en dehors : membrane basale
de l’épithélium pigmentaire, couche collagène interne, couche des fibres élastiques,
couche collagène externe, membrane basale de l’endothélium de la choriocapillaire.
Les stries correspondent à des craquelures dans la portion collagène et élastique de
la membrane de Bruch qui sont secondaires à une surcharge calcique, ce qui la rend
très cassante donc fragile (44). La prolifération capillaire dans cette région provient de
la choroïde le long des bords de cette déhiscence de la membrane de Bruch vers
l’espace sous l’épithélium pigmentaire. Les néovaisseaux choroïdiens profiteraient
des lignes de rupture pour s’infiltrer dans l’espace sous-rétinien ou sous l’épithélium
pigmentaire.
Figure 2: coupe histologique centrée sur l’épithélium pigmentaire montrant
une cassure au sein de la membrane de Bruch épaissie. D’après Clinical
Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.
21
4. CLINIQUE
Les stries angioïdes sont une affection bilatérale très souvent asymétrique. En
présence de néovaisseaux, elles sont responsables d’un syndrome maculaire avec
baisse d’acuité visuelle et/ou de métamorphopsies. En l’absence de complication,
elles sont asymptomatiques sauf si une strie s’étend à la fovéa. De nombreux
auteurs ont insisté sur le possible déclenchement d’une complication suite à un
traumatisme oculaire, même minime (3,12,41,98). Au fond d’œil, elles se présentent sous
forme de lignes irrégulières sinueuses s’étendant depuis la zone péripapillaire de
façon radiaire mais restent le plus souvent localisées au pôle postérieur (figure 3).
Elles apparaissent rouge-orangé, brunes, voire grises en fonction des
caractéristiques de la choroïde sous-jacente, devenue visible en raison de l’atrophie
de l’épithélium pigmentaire associée. Leur nombre est variable, de quelques stries à
un riche réseau irradiant à partir de la région papillaire. Elles sont habituellement
interconnectées par un ou plusieurs anneaux entourant la papille, qui correspondent
également à des lignes de rupture de la membrane de Bruch. Elles ont parfois un
aspect blanchâtre, lié à la présence de fibrose. Cette coloration variable pourrait
dépendre de leur degré d’évolution et de la persistance ou non de l’épithélium
pigmentaire en surface. Leur taille est très variable, de 50 à 500 microns en
moyenne mais celle-ci diminue progressivement de la papille vers la périphérie (26).
En présence d’une néovascularisation choroïdienne, on peut observer une
hémorragie maculaire, un décollement séreux rétinien et/ou un décollement de
l’épithélium pigmentaire.
Sur les clichés en lumière verte, les stries sont habituellement bien visibles et
apparaissent sombres. En revanche, elles apparaissent moins contrastées en
lumière bleue et à peine visibles en lumière rouge. Les clichés en autofluorescence
permettent de rechercher les éventuels drüsen associés (figure 4).
En angiographie à la fluorescéine, les stries, qui sont parfois visibles alors
qu’on ne les voit pas au fond d’œil, ont un comportement très variable :
classiquement hyperfluorescentes de manière hétérogène aux temps précoce et
moyen de la séquence du fait d’un amincissement de l’épithélium pigmentaire (effet
22
fenêtre) ou en raison d’un amincissement de la choriocapillaire, elles peuvent parfois
apparaître hypofluorescentes s’il existe beaucoup de pigment (effet masque) (29). En
cas de néovascularisation choroïdienne, on observe une hyperfluorescence précoce
du lacis néovasculaire avec diffusion du colorant aux temps tardifs. On pourra alors
préciser le siège de la néovascularisation choroïdienne : rétrofovéale, juxtafovéale ou
extrafovéale. La membrane néovasculaire peut prendre naissance :
- A partir des bords de la strie
- Au niveau d’une zone de rupture de la membrane de Bruch post-
traumatique
Les hémorragies rétiniennes éventuelles apparaissent hypofluorescentes par
effet masque. En angiographie au vert d’indocyanine, on peut voir le réseau complet
de stries angioïdes sous la forme d’une hyperfluorescence tardive (figure 5) avec
phénomène de diffusion en cas de néovascularisation choroïdienne. Les stries
angioïdes ainsi que la néovascularisation choroïdienne éventuelle sont parfois mieux
visibles en angiographie au vert d’indocyanine (81). En cas d’évolution vers une
cicatrice fibrogliale, on peut voir une hyperfluorescence à bords concaves avec
coloration sans diffusion. Plus rarement, il existe une évolution vers l’atrophie avec
également une hyperfluorescence par effet fenêtre.
En tomographie en cohérence optique (OCT), on peut mettre en évidence un
amincissement du complexe épithélium pigmentaire/membrane de
Bruch/choriocapillaire avec hyperréflectivité en arrière et, en cas de néovaisseaux
associés, un œdème maculaire, un décollement séreux rétinien, un décollement de
l’épithélium pigmentaire maculaire voire une fibrose à un stade plus tardif (5).
23
Figure 3 : fond d’œil retrouvant des stries angioïdes, lignes grises radiaires
s’étendant autour de la papille et reliées par des lignes circonférentielles. D’après
Clinical Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.
24
Figure 4 : cliché en autofluorescence d’un patient ayant un pseudoxanthome
élastique. Les stries apparaissent hypo-autofluorescentes tandis que les drüsen
du nerf optique sont nettement hyper-autofluorescents.
25
Figure 5 : aspect bien visible des stries, hyperfluorescentes au temps tardif (45
minutes) de l’angiographie au vert d’indocyanine.
26
5. CLASSIFICATION
Wildi, en 1926, avait déjà proposé une classification selon l’aspect observé au
fond d’œil :
- Le stade 1 correspondait aux stries angioïdes non compliquées
- Le stade 2 correspondait à la dégénérescence maculaire disciforme
- Le stade 3 correspondait au remaniement fibro-atrophique de pôle
postérieur avec diminution profonde de l’acuité visuelle centrale.
On distingue plus simplement aujourd’hui les stries angioïdes non
compliquées et les stries angioïdes compliquées de néovascularisation choroïdienne
rétro, juxta ou extrafovéale. Cependant, certains auteurs ont noté une apparition
retardée des stries angioïdes : Krill et al ont remarqué chez un enfant porteur d’un
pseudoxanthome élastique, un fond d’œil moucheté multicolore précédant de
plusieurs années l’apparition des stries angioïdes (52). D’autres ont observé la
présence de la « peau d’orange » et ce, en l’absence de stries angioïdes chez des
patients ayant un pseudoxanthome élastique et même chez d’autres ayant une
maladie de Paget (19,39).
27
6. MALADIES ASSOCIEES
Clarkson et Altman ont retrouvé une association à une affection générale dans
50 % des cas dans une étude sur 50 patients présentant des stries angioïdes soit 25
patients (19). Parmi ces 25 patients, 17 avaient un pseudoxanthome élastique, 5
avaient une maladie de Paget et 3 avaient une drépanocytose. Ces 3 étiologies sont
les principales maladies associées en présence de stries angioïdes.
1. Pseudoxanthome élastique (PXE)
Le PXE, également appelé syndrome de Grönblad−Strandberg est une
affection multiviscérale rare, avec une prévalence estimée de 1 à 4 cas pour 100 000
individus (54,68,32). Il a été décrit dans différentes ethnies et toucherait 1,2 à 2,3 fois
plus les femmes que les hommes. L’âge moyen lors du diagnostic est de 13 ans
d’après une étude de Neldner et al réalisée sur 100 patients (68). C’est une maladie du
tissu élastique responsable d’atteintes cutanée, ophtalmologique et vasculaire. Une
étude ultrastructurale multi-organes chez 2 donneurs PXE a retrouvé une
fragmentation et une minéralisation des fibres élastiques, des anomalies de taille et
de forme des fibres collagènes et moins fréquemment des agrégats de constituants
de la matrice extracellulaire dans de nombreux tissus, y compris certains non atteints
cliniquement ; au niveau vasculaire, l’adventice et le tissu périvasculaire étaient
touchés aussi bien au niveau artériel que veineux (37). Les signes histologiques
caractéristiques au sein d’une peau cliniquement atteinte sont une augmentation et
une altération de l’élastine avec fragmentation, agrégation et calcification des fibres
élastiques (80).
Il s’agit d’une affection héréditaire de transmission autosomique récessive liée
à diverses mutations du gène ABCC6 (ATP binding cassette subtype C number 6)
localisé sur le chromosome 16, qui code pour un transporteur transmembranaire (17,18,84). Plus de 200 mutations ont été identifiées au sein de ce gène. Ce gène est
exprimé uniquement dans le foie et dans les reins, ce qui laisse supposer que le PXE
pourrait être une maladie métabolique de rétention. La fréquence des stries
28
angioïdes au cours du PXE est variable, estimée entre 46 et 93 % selon les études (31,42). De nouveaux critères diagnostiques ont été établis en 2010 (tableau 1) (80). On
remarque que le diagnostic peut être posé dès lors qu’il existe des signes
dermatologiques associés à des stries de plus d’un diamètre papillaire (au fond d’œil
ou à l’angiographie) et/ou une image de peau d’orange au fond d’œil, la biopsie
cutanée et l’analyse génétique n’étant alors pas requises.
a) Atteinte extra-ophtalmologique :
1. Atteinte cutanée
La maladie est caractérisée sur le plan cutané par le développement de
petites papules confluentes, jaunâtres, qui donnent à la peau un aspect de « poulet
plumé », notamment sur les plis de flexion (cou, aisselles, aines, plis des coudes,
région ombilicale, creux poplité ; cf figure 6). Dans une série de 100 patients publiée
en 1988, Neldner et al ont noté que 97% des patients avaient en premier une atteinte
latérocervicale (68). Cette atteinte confère à la peau un aspect anormalement fripé
pour l’âge, relâché, particulièrement sur le cou, le front, le menton. Plus rarement,
des lésions peuvent être retrouvées sur les muqueuses, notamment à la face interne
de la lèvre inférieure ou sur les muqueuses anale et génitale (68). Sur le plan
histologique, ces lésions sont liées à la dégénérescence et à la calcification du tissu
élastique dans le derme profond que l’on voit sur la biopsie cutanée (24). Cette
dernière permet d’établir le diagnostic. La coloration de Verhoeff-Van Gieson
retrouve une quantité accrue d’élastine. Différents précipités de phosphate de
calcium et de carbonate de calcium peuvent être identifiés. En microscopie
électronique, les fibres élastiques apparaissent augmentées en nombre, fragmentées
et calcifiées au sein d’une matrice granuleuse (79). Les fibroblastes ont été incriminées
dans ces anomalies : ils sécrètent des mucopolysaccharides en grande quantité et
ces derniers ont une forte affinité pour le calcium et pourraient ainsi initier la
minéralisation des fibres élastiques (104). Les anomalies histologiques peuvent aussi
être retrouvées dans du tissu cliniquement sain (14,57).
Les diagnostics différentiels des lésions cutanées du PXE comprennent : la
béta-thalassémie, la drépanocytose, les lésions induites par la D-pénicillamine au
long cours, le salpêtre. L’élastose solaire, la papulose fibro-élastolytique du cou, les
lésions du syndrome de Buschke-Ollendorf (dermatofibrose diffuse) peuvent 29
ressembler cliniquement au pseudoxanthome élastique mais l’histologie est
différente (8,45,68).
Figure 6 : photo du cou d’une patiente PXE de 50 ans: papules, plaques et
perte d’élasticité du cou. D’après Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de
Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a
review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010 Apr;152A(4):1049-58. Review.
2. Atteinte cardiovasculaire
Il peut exister une calcification des fibres élastiques au niveau des artères de
moyen calibre, ce qui peut entraîner des manifestations cardiovasculaires
comprenant des occlusions coronaires ou artérielles périphériques. Ces
manifestations surviennent après 30 ans. Une étude a estimé à 26% le risque
d’atteinte vasculaire occlusive périphérique, coronaire ou cérébrale (21). Une autre
étude a retrouvé 7% d’’accidents vasculaires cérébraux ischémiques parmi 94
patients suivis 17 ans (101). Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral est de 3,6
comparativement à la population générale. L’hypertension artérielle est fréquente (20
% des cas) et débute après 40ans. L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs
est également fréquente (30%) mais se complique rarement d’accidents ischémiques
aigus ; la diminution ou l’abolition des pouls aux membres inférieurs est en revanche 30
fréquente. Les manifestations cardiaques sévères (infarctus du myocarde,
endocardite) sont rares alors que l’angor est fréquent (15 %). Une étude avec
échographie cardiaque systématique a retrouvé un prolapsus de la valve mitrale
dans 70 % des cas (58). Les hémorragies digestives ont une fréquence très variable,
estimée entre 8 et 19% selon les études (68,21,93,45) et parfois très sévères. Elles
surviennent chez des patients jeunes, notamment au cours de la grossesse, et
souvent dues à un saignement de la muqueuse gastrique. Elles seraient liées à un
défaut de contractilité des petits vaisseaux. L’endoscopie digestive haute retrouve
des lésions jaunâtres d’aspect semblable aux lésions cutanées Une étude récente
suggère que l’atteinte cardiovasculaire serait d’autant plus fréquente que le nombre
de lésions cutanées est élevée (99). Néanmoins, tous ces signes cardiovasculaires
n’ont pas été jugés assez spécifiques pour être introduits parmi les nouveaux critères
définissant le PXE (80).
3. Atteinte gynécologique et obstétricale
Des hémorragies utérines ont été rapportées. La grossesse comporte un
risque non négligeable de fausse couche spontanée au 1er trimestre, estimé à 22%
des cas d’après une étude sur 54 grossesses de 20 femmes ayant un PXE (103). La
grossesse s’accompagne par ailleurs de vergetures cutanées souvent importantes.
4. Calcifications
De multiples calcifications visibles en échographie et/ou en radiographie ont
été rapportées dans les reins, les seins, les testicules, le foie, la rate et le pancréas
de patients PXE, et ce, de façon asymptomatique (2,9,22,95,102). Elles ne semblent pas
spécifiques de PXE.
b) Atteinte ophtalmologique spécifique
31
Les stries angioïdes sont présentes chez 99% des patients 20 ans après le
diagnostic de PXE (68). Par ailleurs, il existe des anomalies ophtalmoscopiques plus
spécifiquement retrouvées dans le pseudoxanthome élastique :
1. Aspect de « peau d’orange » : il s’agit du premier signe
ophtalmoloscopique au cours du PXE et c’est un signe
caractéristique. Il correspond à des lésions jaunâtres de l’épithélium
pigmentaire situées en moyenne périphérie et qui ont un aspect
expliquant leur appellation (figure 7). Visibles parfois à un stade
préclinique chez l’enfant, elles sont fréquemment localisées en
temporo-maculaire chez les individus plus âgés avec souvent un
aspect de mouchetage pigmenté. Elles seraient présentes dans
96% des cas de PXE d’après une étude de Neldner (68).
2. Dystrophie pigmentaire réticulée de la macula : ce réseau réticulé
est visible chez 10 à 15% des patients et est souvent mieux visible
en angiographie. Une étude récente a montré que cet aspect n’est
visible en autofluorescence qu’en cas de néovascularisation
préalable de cet œil ou de l’œil controlatéral (31).
3. Lésions atrophiques en foyers de l’épithélium pigmentaire : ces
petites plages d’atrophie jaunes ou rosées sont visibles parfois en
périphérie et sont parfois appelées « taches saumon ». Elles sont
souvent plus étendues sur les clichés en autofluorescence (88)
4. Corps cristallins : ces petites lésions arrondies situées
classiquement en moyenne périphérie du fond d’œil et/ou dans la
zone juxta-papillaire inférieure sont visibles chez 75 % des patients.
Elles sont associées à des modifications atrophiques de l’épithélium
pigmentaire. Parfois un amincissement de l’épithélium pigmentaire
en arrière de ces corps cristallins peut donner un aspect de comète
(figure 8) (45,83).
5. Drüsen de la papille : ils apparaissent hyperautofluorescents, sont
retrouvés chez 5% des patients et peuvent être responsables de
32
neuropathie optique avec baisse d’acuité visuelle, mais semblent
moins spécifiques de PXE.
Figure 7 : aspect de peau d’orange du fond d’œil, en temporo-maculaire. D’après Clinical Ophthalmology, Jack J Kanski, 6th edition, 2007, Elsevier.
Figure 8 : image de “comète”. D’après Plomp AS, Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR,
de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma elasticum classification system and a
review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010 Apr ;152A(4) :1049-58. Review.
Grâce à l’imagerie SLO (scanning laser ophtalmoscope), on a pu mettre en
évidence chez les patients PXE une progression centrifuge des lésions avec une 1ère
zone centrale hypofluorescente au temps tardif de l’angiographie au vert
33
d’indocyanine, une 2è zone s’étendant plus en périphérie à la réflectivité augmentée
en infrarouge, et une 3è zone plus excentrée ne comportant aucune des
caractéristiques des 2 premières zones. Les 3 zones sont séparées par 2 zones de
transition, la 2è se superposant à la zone de peau d’orange (16).
Les diagnostics différentiels de la peau d’orange comprennent : les stries
angioïdes sans PXE (19), l’œdème maculaire cystoïde autosomique dominant.
Tableau 1 : critères diagnostiques de 2010 pour le PXE. D’après Plomp AS,
Toonstra J, Bergen AA, van Dijk MR, de Jong PT. Proposal for updating the pseudoxanthoma
elasticum classification system and a review of the clinical findings. Am J Med Genet A. 2010
Apr;152A(4):1049-58. Review.Maladie de Paget
La maladie de Paget est une dystrophie osseuse acquise chronique et
progressive parfois héréditaire caractérisée par un épaississement puis des
34
déformations osseuses, survenant en général après 40 ans. Elle est liée à une
activation des ostéoclastes avec hyperactivité secondaire des ostéoblastes. La
maladie est le plus souvent asymptomatique. Sinon elle peut être responsable de
douleurs limitées à certains os (crâne, rachis, bassin, os longs) ou généralisées avec
parfois déformations osseuses (figure 9), voire se compliquer de compression de
paires crâniennes (notamment du nerf auditif d’où une surdité éventuelle) ou de
compression médullaire. Le diagnostic repose sur la clinique, les radiographies
retrouvant des déformations et les condensations osseuses. Le bilan biologique
révèle une hyperphosphatémie, une élévation des phosphatases alcalines et une
hydroxyprolinurie. La biopsie osseuse est rarement indiquée. Les autres atteintes
possibles sont une hyperparathyroïdie, une insuffisance coronarienne, et une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Environ 1 à 15 % des patients
développent des stries angioïdes (19,23,96). L’atteinte ophtalmologique est d’autant plus
fréquente que la maladie est apparue tôt ou que l’atteinte osseuse est sévère (51).
Ces patients présentent alors des calcifications étendues de la membrane de Bruch
avec néovascularisation choroïdienne et cicatrices disciformes. On peut également
retrouver chez ces patients un aspect du fond d’œil en peau d’orange, analogue à ce
qui est retrouvé dans le pseudoxanthome élastique. Les complications incluent des
néovascularisations choroïdiennes mais aussi une atrophie optique, qui ne peut être
expliquée seulement par la compression osseuse.
35
Hémoglobinopathies
a) Drépanocytose
Egalement appelée hémoglobinose C ou anémie à cellules falciformes, il s’agit
de la première maladie génétique en France. Elle est particulièrement fréquente
parmi les populations originaires d’Afrique subsaharienne, des Antilles et du pourtour
méditerranéen. La substitution d’une ou plusieurs chaînes d’hémoglobine normale
par une hémoglobine S ou C aboutit à une déformation caractéristique de globule
rouge associé à un défaut de déformabilité. Elle est due à une mutation du gène
codant la chaîne β de l’hémoglobine et se manifeste cliniquement par des crises
vaso-occlusives, une anémie hémolytique et une susceptibilité accrue aux infections.
Environ 1 à 10 % des patients ayant une drépanocytose présentent des stries
angioïdes (1). Il peut s’agir de patients homozygotes S-S ou hétérozygotes S-C. Les
stries surviennent alors le plus souvent après 25 ans. Un décollement séreux ou
hémorragique de la région maculaire survient relativement rarement chez ces
patients. Le fond d’œil peut retrouver les éléments de la rétinopathie drépanocytaire :
tortuosités vasculaires périphériques, néovascularisation périphérique en étoile de
mer (sea-fan), prolifération fibrovasculaire voire décollement de rétine.
Histologiquement on retrouve une calcification et des zones de rupture de la
36
Figure 9 : maladie de Paget
chez un patient atteint de
stries angioïdes. Existence de
bosses frontales avec
dilatations des veines
épicrâniennes sous-cutanées
et port d’un appareil auditif.
D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p
membrane de Bruch, sans dépôt ferrique associé (46). Ces patients sont plus exposés
aux complications de l’ischémie rétinienne périphérique qu’à une néovascularisation
choroïdienne maculaire, finalement assez rare (19).
b) Βéta- thalassémie
C’est une maladie autosomique dominante due à l’absence de chaîne β de
l’hémoglobine. La forme homozygote est très sévère avec une anémie majeure.
Plusieurs cas de β thalassémie associé aux stries angioïdes ont été rapportés (38,97).
Maladie d’Ehler-Danlos (type 6)
Dysplasie mésodermique touchant les tissus collagène et élastique, elle peut
également être associée aux stries angioïdes (40). C’est une maladie rare
autosomique dominante caractérisée par une hyperlaxité ligamentaire (entorses à
répétition) et cutanée, une fragilité cutanéo-muqueuse (extensibilité anormale de la
peau, fragilité cutanée avec télangiectasies, hématome au moindre choc), des
fausses couches à répétition. Il s’agit d’une maladie des tissus élastique et collagène
avec un déficit en procollagène lysyl hydroxylase ; il existe une atrophie du derme,
une raréfaction de la trame collagène et la présence dans le derme moyen de fibres
élastiques rompues et épaissies. Un examen dermatologique avec biopsie cutanée
permet de faire le diagnostic. Plusieurs atteintes ophtalmologiques sont possibles :
strabisme, scléromalacie, microcornée, myopie, kératocône, ectopie cristallinienne,
hypertélorisme. Il peut y avoir une association avec un pseudoxanthome élastique (50,77) mais elle n’est pas systématique (40).
Il existe d’autres causes de stries angioïdes beaucoup plus rares (tableau 2)
dont certaines associations probablement fortuites.
37
Tableau 2 : étiologies des stries angioïdes (par ordre alphabétique)
A-bétalipoprotéinémie
Acromégalie
Anémie hémolytique acquise
Anévrysme de la carotide interne
Angiomatose faciale
Diabète
Drépanocytose
Elastose sénile
Hémochromatose
Hypercalcinose
Lupus érythémateux systémique
Maladie d’Ehlers-Danlos
Maladie de Paget
Neurofibromatose
Pseudoxanthome élastique
Saturnisme
Syndrome de Marfan
Thalassémie
Thrombocytopénie
Tumeur hypophysaire
D’après Cohen S.-Y., Soubrane G., Coscas G. – Stries angioïdes – Encycl. Méd. Chir. – Paris-France), Ophtalmologie, 21-242-C 10, 1992, 10 p
7. EVOLUTION38
Le pronostic des stries angioïdes dépend essentiellement de la survenue
d’une complication néovasculaire, notamment si elle est rétrofovéale, mais
également si elle est juxta- ou extra-fovéale. La néovascularisation choroïdienne se développe au voisinage d’une strie angioïde par des mécanismes encore mal
élucidés.
La croissance des néovaisseaux est le résultat d’un déséquilibre entre
facteurs pro- et anti-angiogéniques. Parmi les facteurs pro-angiogéniques, le
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) a été le plus étudié du fait de sa
présence ubiquitaire au sein des tissus associés à une néovascularisation. Le VEGF
stimule puissamment la prolifération des cellules endothéliales et augmente leur
perméabilité. La famille du VEGF comprend plusieurs membres, le VEGF-A étant le
principal. Celui-ci comprend 4 isoformes principales (respectivement de 121, 165,
189 et 206 acides aminés). L’expression du VEGF est stimulée par l’hypoxie. Le
VEGF exerce ses effets par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques situés à la
surface des cellules endothéliales. Parmi les autres facteurs pro-angiogéniques, on
retient la superfamille du Fibroblast Growth factor (FGF) et les métalloprotéases, qui,
en dégradant la matrice extracellulaire favorisent la prolifération des néovaisseaux.
Les facteurs anti-angiogéniques sont essentiellement représentés par le PEDF
(Pigment Epithelium-Derived Factor), l’angiostatine et l’endostatine. Le PEDF,
synthétisé par les cellules de l’épithélium pigmentaire et les cellules ganglionnaires,
induit l’apoptose des cellules endothéliales et empêche leur migration in vitro (25). A
partir des travaux in vitro et in vivo effectués dans le cadre de la néovascularisation
choroïdienne au cours de la DMLA, on a pu établir qu’en dehors de l’inflammation et
de l’hypoxie, les altérations du complexe membrane de Bruch-épithélium pigmentaire
étaient indispensables au développement de la néovascularisation choroïdienne :
l’induction isolée de différents facteurs de croissance chez la souris ne provoque la
formation de néovaisseaux que s’il existe une altération de la membrane de Bruch (72,73,89). Or c’est justement la définition des stries angioïdes, ce qui pourrait expliquer
la forte prévalence de complications néovasculaires au cours de cette affection.
Du fait de la localisation péripapillaire des stries, l’atteinte du faisceau
interpapillomaculaire est fréquente. Ainsi, une atteinte extrafovéale mais située dans
39
la région interapapillomaculaire peut avoir un retentissement sévère. Les
néovaisseaux choroïdiens sont visibles, pré-épithéliaux, dans la grande majorité des
cas mais peuvent parfois être occultes, rétro-épithéliaux. Le risque de complication
néovasculaire au cours de la maladie est estimé entre 72 et 86% selon les études (21,19,63,92), même si ce chiffre est à considérer avec précaution compte tenu des cas de
stries asymptomatiques. Le pronostic de cette néovascularisation choroïdienne était
jusqu’à récemment très réservé du fait d’une atteinte bilatérale dans plus de 70% des
cas, avec baisse d’acuité visuelle sévère et donc un impact socio-économique
majeur pour ces patients souvent âgés de moins de 60 ans. Sans traitement, Pece a
retrouvé une acuité visuelle de 20/640 dans une série de 26 yeux contrôles ayant
une atteinte rétrofovéale (avec néovaisseaux actifs ou cicatrice disciforme) (75).
40
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1. Des stries angioïdes
Leur aspect ophtalmoscopique très caractéristique pose en réalité peu de
problème diagnostique, d’autant que l’angiographie à la fluorescéine est d’un apport
incontestable. Classiquement, il était courant de les confondre avec :
a) Des vaisseaux rétiniens ou choroïdiens mais l’examen du fond d’œil et
l’angiographie permettent de les distinguer
b) Les stries monoliformes de Siegrist au cours de la choroïdopathie
hypertensive, sont situées à distance de la papille le long d’un vaisseau
choroïdien, et sont fines, discontinues et pigmentées. Elles surviennent par
ailleurs dans un contexte différent.
c) Les ruptures traumatiques de la membrane de Bruch survenant dans un
contexte de contusion oculaire, unilatérales, souvent masquées par une
hémorragie. Elles sont disposées de manière concentrique autour de la papille
puis prennent généralement l’aspect d’une cicatrice atrophique. En
angiographie, elles laissent diffuser la fluorescéine lors des temps tardifs puis,
en quelques semaines, leur aspect cicatriciel est responsable d’un effet
fenêtre. Ces ruptures traumatiques ne se compliquent que dans 10% des cas
environ d’une membrane néovasculaire dont l’évolution spontanée est
généralement moins grave sur le plan fonctionnel que lorsqu’elles surviennent
chez un sujet déjà porteur de stries angioïdes (98).
2. De la dégénérescence maculaire
Le diagnostic peut s’avérer difficile en cas d’atteinte maculaire évoluée mais la
visualisation des stries sur l’oeil atteint et sur l’œil adelphe permet généralement de
corriger le diagnostic.
41
Une atteinte disciforme peut être prise pour :
- Une dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative mais le sujet
porteur de stries est plus jeune
- Une pseudo-histoplasmose, caractérisée par de petites lésions arrondies
(histospots)
Une atteinte atrophique peut être prise pour :
- Une dégénérescence maculaire liée à l’âge atrophique
- Une sclérose aréolaire centrale mais le patient porteur de stries est plus
jeune
- Une choroïdose myopique mais le contexte est différent
42
8. TRAITEMENTS
1. Traitement préventif- conseils
a) Conseils ophtalmologiques
- Eviter les chocs directs ou indirects sur l’œil
- Suppression des sports de combat
- Consulter rapidement en cas de baisse d’acuité visuelle ou de
métamorphopsies
- Encourager un examen systématique du fond d’œil des parents du 1er
degré en cas de PXE
b) Conseils généraux en cas d’affection systémique
Pseudoxanthome élastique
- Contrôler la pression artérielle, faire un bilan cardiovasculaire complet avec
échographie cardiaque et écho-doppler artériel des vaisseaux du cou et
des membres inférieurs en fonction des points d’appel cliniques
- Rechercher des signes d’hémorragie digestive
- Eviter les expositions solaires, afin de ne pas aggraver l’aspect des lésions
cutanées
Maladie de Paget
- Surveillance rhumatologique et otologique
Hémoglobinopathies
- Surveillance et prise en charge hématologique
43
2. La photocoagulation au laser
En 1969, Gass aux Etats-Unis puis Coscas, Offret et Orsoni-Dupont en 1970 en
France ont proposé de freiner l’évolution des stries angioïdes grâce à la
photocoagulation au laser argon. Les premiers traitements consistant à
photocoaguler les stries elles-mêmes se sont avérés décevants puisqu’ils stimulaient
une néovascularisation choroïdienne (33,71). Les résultats obtenus avec le laser
krypton ensuite ont été meilleurs. La plus grande série de patients traités par
photocoagulation au laser regroupait 66 yeux de 52 patients suivis en moyenne 35 mois (avec des néovaisseaux choroïdiens extra et juxta-fovéaux) : elle retrouvait une
perte moyenne de 3 lignes ETDRS en fin de suivi et l’acuité visuelle moyenne à 4
ans était de 20/125 (75). De façon intéressante, les yeux adelphes de certains patients
n’ont pas été traités : ils avaient une acuité visuelle moyenne finale de 20/640, ce
qui correspond finalement à l’évolution spontanée de l’acuité visuelle sans
traitement. Il existait parmi les yeux traités une récidive de la néovascularisation
choroïdienne dans 77 % des cas avec une médiane de récurrence de 2 mois. Cette
récidive après laser serait plus fréquente que pour d’autres maculopathies (19,33,92).
Une étude rétrospective effectuée à Créteil sur 23 yeux avait retrouvé un meilleur
résultat lorsque les néovaisseaux étaient situés à plus de 400 microns du centre
fovéolaire. Le taux de récidive était de 74%, le plus souvent au niveau de la berge
fovéolaire (28). La photocoagulation au laser krypton trouve un intérêt aujourd’hui
uniquement dans les néovaisseaux choroïdiens extrafovéolaires. Les impacts
doivent faire 100 à 200µ et durer 0,2 à 0,5 seconde.
3. La thermothérapie transpupillaire
La thermothérapie transpupillaire, initalement développée pour le traitement
des tumeurs oculaires, consiste en une irradiation par laser infrarouge (810 nm)
destinée à provoquer un échauffement peu important (en dessous du seuil de
photocoagulation) au niveau des couches chorio-rétiniennes. Le but est d’obtenir une
fibrose progressive au niveau de la membrane néovasculaire et de diminuer ainsi les
phénomènes d’exsudation qui provoquent les métamorphopsies et la chute d’acuité
visuelle. Elle était indiquée pour les néovaisseaux choroïdiens occultes
rétrofovéolaires. Dans une petite série de 5 patients traités par thermothérapie 44
transpupillaire et suivis 12 mois, Ozdek et al retrouvaient une stabilité de l’acuité
visuelle mais au prix de traitements itératifs et ce, avec une efficacité souvent moins
bonne que lors du traitement initial (74). Le traitement a aujourd’hui été abandonné.
4. La translocation maculaire
Cette chirurgie complexe consiste à déplacer la fovéa par rapport aux
néovaisseaux sous-jacents et à la placer devant un épithélium pigmentaire sain. Les
néovaisseaux devenus extrafovéaux sont alors accessibles à une photocoagulation
au laser. Plusieurs techniques ont été proposées (27,61,62,70,78) mais de nombreux effets
secondaires ont été décrits, décollement de rétine, diplopie et prolifération vitréo-
rétinienne notamment. Roth a publié 1 cas d’un patient traité ainsi avec
photocoagulation secondaire du néovaisseau : le patient est passé de 20/125 à
20/40 mais nous ne disposons pas d’information sur le suivi à long terme (86).
5. La photothérapie dynamique à la vertéporfine
La vertéporfine, injectée par voie intraveineuse, se fixe électivement sur les
cellules endothéliales néoformées. L’irradiation avec une très faible énergie par un
laser diode entraîne la mort des cellules endothéliales par libération de radicaux
libres. La fréquente reperméabilisation de la membrane néovasculaire nécessite des
traitements itératifs. Menchini et al, dans une série de 48 yeux (dont 34 avec NVC
rétrofovéaux), ont montré une perte d’acuité visuelle de moins de 3 lignes dans 68 %
des cas à 12 mois mais la médiane d’acuité visuelle moyenne passait en moyenne
de 20/50 à 20/120 soit une perte de 4 lignes ETDRS (64). Dans une étude sur 12
patients suivis 42 mois, Jurklies et al retrouvent une acuité visuelle moyenne passant
de 0,30 initialement à 0.17 en fin de traitement avec au dernier examen une
progression significative de la lésions dans 92 % des cas (47).
Une étude récente s’est intéressée à une bithérapie « PDT + injection
intravitréenne de triamcinolone » et a retrouvé chez 5 yeux (dont 3 avec NVC
45
rétrofovéaux) suivis 12 mois une absence de néovascularisation active en fin de suivi
mais une baisse de 2 lignes ETDRS (76).
6. Les anti-VEGF
Devant les bons résultats obtenus par les anti-VEGF au cours de la DMLA
exsudative, plusieurs études très récentes ont été menées avec ces traitements anti-
angiogéniques chez des patients atteints de stries angioïdes compliquées de
néovascularisation choroïdienne.
a) Le pegaptanib sodium (Macugen ®)
C’est un aptamère (oligonucléotide d’ARN) ayant une forte affinité pour
l’isoforme 165 du VEGF-A, bloquant sa fixation au récepteur VEGFR2 des cellules
endothéliales. Dans la littérature, on ne retrouve qu’un case report rapportant son
utilisation au cours des stries angioïdes : un patient a gagné 6 lignes ETDRS mais
son suivi n’était que de 8 mois (65).
b) Le bevacizumab (Avastin ®)
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal complet humanisé de type IgG1
de 148 kDa qui se lie à toutes les isoformes du VEGF et inhibe la fixation à ses
récepteurs. De nombreuses études portant le plus souvent sur un faible nombre de
patients porteurs de stries angioïdes ont été réalisées. La plus grosse série, publiée
par Sawa et al, a étudié l’efficacité du bevacizumab sur 15 yeux suiivis 19 mois. Elle
a retrouvé en fin de suivi une acuité visuelle stable ou améliorée dans 87 % des cas (87). Les autres séries ont porté à chaque fois sur une dizaine d’yeux (de patients
ayant un PXE) et ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée en fin de suivi
dans 87 à 100% des cas : Wiegand et al ont retrouvé chez 9 yeux suivis 18 mois une
acuité visuelle stable ou améliorée dans 88,8 % des cas alors que Neri et al ont
rapporté une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des cas sur 11 yeux
suivis 23,8 mois (10,67,69,106). La plupart de ces études ont été réalisées chez des
patients naïfs de tout traitement. Ces résultats sont très encourageants : pour la
46
première fois, le traitement parvient à enrayer l’évolution catastrophique de la
néovascularisation choroïdienne liée aux stries angioïdes. Il existe de possibles
effets secondaires systémiques du bevacizumab (hypertension artérielle, accidents
thrombo-emboliques) mais dont l’imputabilité est difficile à démontrer en l’absence
d’études prospectives randomisées versus placebo.
c) Le ranibizumab (Lucentis ®)
C’est un fragment Fab d’anticorps monoclonal recombinant de souris et
d’humain (30). Ce fragment est formé de 2 parties : une séquence d’anticorps de
souris avec une forte affinité pour le VEGF et une séquence humanisée destinée à le
rendre moins antigénique (66). Cette molécule inhibe toutes les isoformes du VEGF-A
en se fixant à proximité de l’acide aminé 80 et bloque ainsi la liaison à ses récepteurs
VEGFR1 et VEGFR2. Il diffère de 6 acides aminés par rapport au bevacizumab qui
de plus présente un fragment Fc humain : le ranibizumab a ainsi un poids
moléculaire 3 fois moindre que celui du bevacizumab : 48kDa contre 148 kDa (figure
10). En expérimentation animale, le ranibizumab traverse la membrane limitante
interne contrairement au bevacizumab.
Quelques séries ont été publiées sur l’intérêt du ranibizumab dans les
néovaisseaux choroïdiens liés aux stries angioïdes. La plus grosse série publiée
jusqu’à récemment (Ladas et al) a retrouvé chez 15 yeux suivis 16 mois une acuité
visuelle stable ou améliorée dans 93,3 % des cas (53). Par ailleurs Myung et al ont
étudié 9 yeux de patients ayant un PXE traités par ranibizumab ou bevacizumab et
suivis pendant 28,6 mois (ce qui est lieu le plus long suivi toutes études anti-VEGF
confondues) et ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des
cas (67). Vadalà et al ont publié une série de 9 yeux suivis 14 mois : ils ont retrouvé
une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des cas (100). Un case-report d’un
patient suivi un an a retrouvé un gain de 4 lignes ETDRS avec un traitement initial
par 3 injections réalisées à 1 mois d’intervalle (48). Les effets indésirables retrouvés
sont rares (<1% des cas) et comprennent :
- les complications liées à l’injection elle-même : déchirure voire décollement
de rétine, endophtalmie, déchirure de l’épithélium pigmentaire, cataracte
traumatique, hémorragie sous-conjonctivale
47
- les complications plus spécifiques : uvéite, hypertonie oculaire.
La pharmacocinétique du ranibizumab intravitréen (0,5 mg) a été évaluée
chez le lapin: la demi-vie courte du ranibizumab (2,88 jours chez le lapin contre 4,32
jours pour le bevacizumab) ainsi que l’absence de ranibizumab dans le sérum (alors
que le bevacizumab est détecté dans le sérum de lapins ayant reçu une IVT de ce
produit) expliquent probablement qu’il soit très bien toléré sur le plan systémique (7).
En effet, les larges études chez des patients ayant une DMLA n’ont pas retrouvé de
différence dans la survenue d’événements systémiques entre les patients traités par
ranibizumab et ceux non traités (13,85) .
Figure 10 : comparaison de la structure du bevacizumab et du ranibizumab. D’après Steinbrook, New England Journal of Medicine, 2006 (94)
48
II. PATIENTS ET METHODES
Tous les patients ayant une néovascularisation choroïdienne associée à des
stries angioïdes et traités par injection intravitréenne de ranibizumab au Centre
Hospitalier Intercommunal de Créteil ou au Centre de l’Ecole militaire à Paris entre
février 2007 et mars 2010 ont été recrutés de manière rétrospective. Les patients
suivis moins de 6 mois ont été exclus de l’analyse. Ont été relevés : l’âge à la
consultation initiale, le sexe, les signes fonctionnels ophtalmologiques, l’histoire de la
maladie, l’ancienneté de la néovascularisation si le diagnostic a déjà été établi, la
localisation de la néovascularisation (rétro-, juxta- ou périfovéale), les éventuels
traitements antérieurs de ces néovaisseaux, l’intervalle entre le dernier traitement et
la première injection de ranibizumab, et la présence ou non d’un pseudoxanthome
élastique prouvé histologiquement par biopsie cutanée. La meilleure acuité visuelle
corrigée a été évaluée par l’échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy
Study). Pour l’analyse statistique, les acuités visuelle ont été converties en échelle
log Mar (logarithm minimum angle of resolution).
Les patients ont été examinés
- à la visite initiale,
- un mois après la première injection de ranibizumab,
- puis une fois par mois
Ils ont bénéficié à chaque visite :
- d’un examen ophtalmologique complet avec mesure de la meilleure acuité
visuelle corrigée, fond d’œil dilaté,
- de rétinophotos,
- d’une tomographie en cohérence optique (OCT) ;
49
- l’angiographie à la fluorescéine était pratiquée lors du bilan initial puis tous les
3 mois ; elle était par ailleurs effectuée en cas de doute sur une
néovascularisation choroïdienne à l’examen clinique et/ou à l’OCT
- l’angiographie au vert d’indocyanine était effectuée systématiquement lors du
bilan initial puis en cas de doute sur le diagnostic de néovascularisation
choroïdienne.
L’angiographie à la fluorescéine a été réalisée avec un appareil Topcon, la
tomographie en cohérence optique avec un OCT 3 Stratus (Carl Zeiss Meditec,
Dublin, California) et l’angiographie au vert d’indocyanine avec un appareil
Heidelberg (Heidelberg Retinal Analyser, Heidelberg Engineering Inc, Germany).
L’épaisseur rétinienne a été mesurée à partir du mode « central macular map »
de l’OCT. Durant le suivi, tous les patients ont été examinés par le même
ophtalmologiste.
La décision de retraiter les patients par ranibizumab a été prise si au moins un
des signes suivants était présent :
- baisse d’acuité visuelle ≥ 5 lettres
- hémorragie maculaire
- diffusion en angiographie
- fluide sous ou intra-rétinien en OCT
- augmentation de l’épaisseur maculaire ≥ 10 % par rapport à la dernière visite
En l’absence de signe de néovascularisation, le patient était revu un mois plus
tard. La tolérance des injections intravitréennes de ranibizumab a également été
évaluée cliniquement.
Protocole d’injection50
Chaque injection a été réalisée selon les recommandations de la Société
Française d’Ophtalmologie (105). Le patient, installé dans une salle dédiée stérile,
recevait 3 gouttes d’anesthésique local (oxybuprocaïne) puis de la povidone iodée
(bétadine) sur la conjonctive et la cornée. Les paupières étaient maintenues ouvertes
par un blépharostat. L’injection dans la cavité vitréenne de 0,5 mg de ranibizumab
dans un volume de 0,05 mL était effectuée par une aiguille 30 gauges à 4 mm du
limbe. Une antibioprophylaxie topique par quinolone était prescrite 4 fois par jour
pendant 4 jours après l’injection.
Critères de jugement
1) Acuité visuelle
Un changement d’acuité visuelle en fin de suivi était considéré comme
significatif à partir d’une variation de 3 lignes par rapport à l’acuité visuelle initiale.
Ainsi :
- l’acuité visuelle était considérée comme améliorée si ∆ AV ≥ +3 lignes
- l’acuité visuelle était considérée comme stable si -2 lignes ≤ ∆ AV ≤ +2 lignes
- l’acuité visuelle était considérée comme diminuée si ∆ AV ≥ -3 lignes
Les patients ont été divisés en un groupe « acuité visuelle stable ou améliorée »
et un groupe « acuité visuelle diminuée ». Notre critère de jugement principal était
le pourcentage de patients ayant une acuité visuelle stable ou améliorée en fin de suivi par rapport à l’examen initial.
2) Angiographie
51
Chaque angiographie (à la fluorescéine ou au vert d’indocyanine) était classée
en « diffusion » ou « absence de diffusion ». Le critère de jugement secondaire
comprenait le pourcentage de patients n’ayant pas de diffusion en angiographie lors
de la dernière visite.
3) Tomographie en cohérence optique (OCT)
Le critère de jugement secondaire comprenait aussi le pourcentage de
patients ayant une épaisseur maculaire stable ou diminuée lors de la dernière visite
par rapport à l’examen initial :
- une épaisseur maculaire était considérée comme diminuée si
∆ épaisseur maculaire / épaisseur maculaire initiale ≥ -10 %
- une épaisseur maculaire était considérée comme stable si
-10% ≤ ∆ épaisseur maculaire/ épaisseur maculaire initiale ≤ +10%
- une épaisseur maculaire était considérée comme augmentée si
∆ épaisseur maculaire / épaisseur maculaire initiale ≥ +10 %
Analyse statistique
Les données qualitatives ont été comparées grâce au test exact de Fisher et
les variables quantitatives ont été comparées grâce au test de Student. Une valeur
de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative.
52
III. RESULTATS
1) Caractéristiques initiales des patients
Trente–cinq yeux de 27 patients (16 femmes et 11 hommes) ayant une
néovascularisation choroïdienne associée aux stries angioïdes (rétro-, juxta- ou
extrafovéale) ont été traités par injections intravitréennes de ranibizumab (tableau 1).
L’âge moyen des patients était de 63,7 ans (30 à 86 ans). Tous les patients ont eu
une biopsie cutanée à la recherche d’un pseudoxanthome élastique (PXE) : celui-ci a
été retrouvé histologiquement chez 11/27 patients (40,7%).
Les néovaisseaux étaient :
- Rétrofovéaux dans 25/35 cas (71,4 %)
- Juxtafovéaux dans 9/35 cas (25,7 %)
- Extrafovéaux dans 1/35 cas (2,9 %)
Tous les yeux avec des néovaisseaux extra- ou juxtafovéaux correspondaient
à des patients qui avaient déjà une atteinte controlatérale. Dix des 35 yeux (28,6%)
étaient naïfs de tout traitement spécifique des néovaisseaux et 25/35 yeux (71,4%)
avaient déjà été traités avant la première injection de ranibizumab. Le délai moyen
entre le diagnostic de néovascularisation choroïdienne et le traitement par
ranibizumab était de 39,4 mois (0 à 114 mois). Parmi les 25 yeux précédemment
traités, 24 ont eu des séances de photothérapie dynamique à la vertéporfine (PDT),
seule (9 yeux), en association à des photocoagulations au laser (4 yeux), à des
injections de triamcinolone (3 yeux), à des injections de triamcinolone + laser (4
yeux), à des injections de pegaptanib sodium (3 yeux) ou à une combinaison
triamcinolone + pegaptanib sodium (1 œil) ; un œil ayant une néovascularisation
choroïdienne extrafovéale avait bénéficié d’une photocoagulation au laser seule.
Pour ces 25 patients, le délai moyen entre le dernier traitement et la première
injection intravitréenne de ranibizumab était de 11,3 mois (1 à 75 mois). Pour les 11
patients ayant déjà été traités par injections intravitréennes (pegaptanib sodium et/ou
53
triamcinolone), la première injection de ranibizumab a été réalisée au moins 4 mois
après la dernière injection (tableau 3).
54
Tableau 3: caractéristiques initiales des patients.
Patient/âge/sexe Yeux
Durée de la
maladie
(néovais-
seaux) à la
1ère injection
Précédent traitement
Délai entre le dernier
traitement et la 1ère
IVT de ranibizumab
(mois)
Localisation des
néovaisseaux
1/79/F 1 41 3 PDT + 2 IVT pegaptanib sodium 4 (IVT 4) R
2/42/F 2 6 2 PDT 6 R
3/70/F 3 44 5 PDT+ 1 laser + 1 IVT triamcinolone 27 (IVT 42) R
3/70/F 4 0 0 J
4/70/M 5 54 3 PDT 54 R
5/43/F 6 11 1 PDT+ 1 IVT triamcinolone + 1 laser 10 (IVT 10) E
6/71/F 7 28 2 PDT 1 J
7/73/M 8 15 2 PDT + 2 lasers 1 J
8/78/M 9 80 6 PDT + 1 lasers 1 R
9/79/F 10 841 radiothérapie + 4 PDT + 1 IVT
triamcinolone1 (IVT 30) R
9/79/F 11 40 0 R
10/54/M 12 30 2 lasers (NVC extrafovéaux) 1 (IVT 24) R
10/54/M 13 76 6 PDT + 4 lasers + 2 IVT triamcinolone 75 R
11/51/F 14 15 0 R
12/30/F 15 29 0 R
13/79/F 16 0 0 R
14/59/M 17 60 0 J
15/78/F 18 96 2 PDT 1 R
16/59/F 19 19 0 R
17/60/M 20 55 2 lasers + 9 PDT+3 IVT triamcinolone 4 (IVT 4) R
18/76/F 21 41 0 R
19/64/F 22 111 1 laser + 1 PDT 1 J
19/64/F 23 114 1PDT + 1 IVT pegaptanib sodium 3 (IVT 20) J
20/86/F 24 25 3 PDT 10 R
21/65/F 25 25 5 PDT+ 2 IVT triamcinolone 2 (IVT 16) R
22/48/M 26 119 1 laser + 3 PDT 24 R
22/48/M 27 6 1 PDT 1 J
23/72/F 28 42 0 R
24/58/F 29 434 PDT +1 IVT triamcinolone + 2 IVT
pegaptanib sodium1 (IVT 5) R
24/58/F 30 43 7 PDT + 1 IVT triamcinolone 1 (IVT 27) R
25/70/M 31 0 1 PDT 1 R
25/70/M 32 0 1 PDT 1 J
26/59/M 33 0 2 PDT + 1 IVT pegaptanib sodium 12 (IVT 12) J
27/48/M 34 0 0 R
27/48/M 35 2 1 PDT 2 R
2) Acuité visuelle
La durée moyenne de suivi a été de 24,1 +/- 3 mois (6 à 37 mois). Le nombre
moyen d’injections réalisées était de 5,7 +/- 1,2 (2 à 14).
55
PDT: therapie photodynamique NVC: néovascularisation choroïdienne
IVT: injection intravitréenne R : rétrofovéaux J : juxtafovéaux E : extrafovéaux
L’acuité visuelle moyenne initiale était de 20/43 (de 20/400 à 20/20). Sept
patients avaient une acuité visuelle initiale de 20/20. On a constaté en fin de suivi
une amélioration de l’acuité visuelle (gain ≥ 3 lignes) dans 4/35 yeux (11,4 %), une
stabilisation de l’acuité visuelle (+/- 2 lignes) dans 26/35 yeux (74,3 %) et une baisse
d’acuité visuelle (perte ≥ 3 lignes) dans 5/35 yeux (14,3 %). L’acuité visuelle
moyenne finale était stable parmi les yeux ayant des néovaisseaux rétro- et
extrafovéaux alors qu’elle était discrètement diminuée parmi les yeux ayant des
néovaisseaux juxtafovéaux sans qu’il n’y ait de différence significative par rapport à
l’AV initiale. Parmi les 26 yeux ayant une acuité visuelle stable, 11 avaient une acuité
visuelle ≥ 20/32 initialement (et ne pouvaient donc pas avoir d’amélioration
significative de l’acuité visuelle en fin de suivi). Au total, l’acuité visuelle était stable ou améliorée dans 30/35 yeux (85,7 %).
Initialement, 12/35 yeux (34,3 %) avaient une acuité visuelle ≤ 20/200 contre
8/35 yeux (22,9 %) en fin de suivi. Initialement, 17/35 yeux (48,6 %) avaient une
acuité visuelle ≥ 20/40 contre 15/35 yeux (42,9 %) en fin de suivi. Lors de la dernière
visite, l’acuité visuelle moyenne était de 20/41 (de 20/400 à 20/20). La variation
moyenne d’acuité visuelle était de +0.017 +/- 0,10 ligne selon l’échelle LogMar soit
-0,17 +/- 1,0 ligne (de -10 à +7 lignes) (pas de différence significative, p = 0,73)
(tableau 2). Tous les patients ayant une baisse d’acuité visuelle supérieure ou égale
à 3 lignes en fin de suivi (n=5) avaient initialement des néovaisseaux rétrofovéaux.
De même, tous les patients ayant une amélioration de l’acuité visuelle supérieure ou
égale à 3 lignes en fin de suivi (n=4) avaient initialement des néovaisseaux
rétrofovéaux. Tous les patients ayant initialement des néovaisseaux juxta ou
extrafovéaux avaient une acuité visuelle stable en fin de suivi.
56
Amélioration acuité visuelle ≥ 3 lignesAcuité visuelle stable (-2 à +2 lignes)Baisse acuité visuelle ≥ 3 lignes
74,3 %
14,3 % 11, 4%
Figure 11 : évolution de l’acuité visuelle
L’analyse du sous-groupe des 25 patients déjà traités a montré une amélioration
de l’acuité visuelle chez 4/25 yeux (16 %), une acuité visuelle stable chez 18/25 yeux
(72 %) et une baisse d’acuité visuelle chez 3/25 yeux (12 %). Au total, l’acuité
visuelle était stable ou améliorée chez 22/25 yeux (88 %). Ce sous-groupe a reçu
une moyenne de 5,8 injections intravitréennes de ranibizumab (2 à 14) avec un suivi
moyen de 25,7 mois (6 à 37 mois).
L’analyse du sous-groupe des 10 patients naïfs de tout traitement avant le
ranibizumab a montré une acuité visuelle stable chez 8/10 yeux (80 %) et une baisse
d’acuité visuelle chez 2/10 yeux (20 %). Au total, l’acuité visuelle était stable ou
améliorée chez 8/10 yeux (80 %). Ce sous-groupe a reçu une moyenne de 5,3
injections intravitréennes de ranibizumab (3 à 14) avec un suivi moyen de 20,2 mois
(9 à 32 mois). Il n’existait pas de différence significative entre les variations d’acuité
visuelle chez les yeux naïfs et chez les yeux déjà traités (p = 0.61).
L’analyse du sous-groupe des patients PXE (11/27 patients, 15/35 yeux) a
montré une acuité visuelle améliorée dans 2/15 yeux (13,3 %), une acuité visuelle
stable chez 12/15 yeux (80 %) et une baisse d’acuité visuelle chez 1/15 yeux (6,7
%). Au total, l’acuité visuelle était stable ou améliorée chez 14/15 yeux (93,3 %). Ce
sous-groupe a reçu une moyenne de 6,1 injections intravitréennes de ranibizumab (2
à 14) avec un suivi moyen de 25,5 mois (10 à 37 mois). Il n’existait pas de différence
sur le critère de jugement principal entre patients PXE et « non PXE ».
57
Dans le sous-groupe de patients récemment traités par PDT (moins d’1 mois
avant la première injection de ranibizumab, 12 patients), que l’on pourrait considérer
comme un traitement combiné, l’acuité visuelle s’est améliorée dans 2/12 yeux (16,7
%), s’est stabilisée dans 8/12 yeux (66,7 %) et s’est aggravée dans 2/12 yeux (16,7
%). L’acuité visuelle était donc améliorée dans 10/12 yeux (83,3 %), ce qui n’est pas
statistiquement différent des patients n’ayant pas eu de traitement combiné (87,0 %,
p = 1,00). Le sous-groupe de patients ayant reçu un traitement combiné a reçu une
moyenne de 5,7 injections intravitréennes de ranibizumab (2 à 12) avec un suivi
moyen de 27 mois (14 à 36 mois).
3) Angiographie
Concernant le critère angiographique, il existait initialement une diffusion au
temps tardif de l’angiographie liée aux néovaisseaux choroïdiens dans les 35 yeux.
Ceux-ci étaient rétrofovéaux dans 25/35 cas (71,4 %), juxtafovéaux dans 9/35 cas
(25,7 %) et extrafovéaux dans 1/35 cas (2,9 %). En fin de suivi, il n’existait plus de diffusion angiographique dans 23/35 yeux (65,7 %) et une diffusion dans 12/35
yeux (34,3 %). Il n’y avait plus de diffusion en fin de suivi chez 15/25 yeux ayant des
néovaisseaux rétrofovéaux initialement (60%), 7/9 yeux ayant initialement des
néovaisseaux juxtafovéaux (77,8 %), et 1/1 œil ayant initialement des néovaisseaux
extrafovéaux (100%) : il n’y a pas de différence significative entre ces 3 sous-
groupes pour ce paramètre (p=0,631). De même, il n’existait pas de différence dans
les variations angiographiques en fonction des sous-groupes : patients ayant eu un
traitement combiné versus patients n’en ayant pas eu, patients PXE versus non PXE.
4) Tomographie en cohérence optique
Concernant le critère tomographique (OCT) entre les valeurs initiales et
finales, une diminution d’épaisseur maculaire (≥ 10%) a été détectée dans 8/35 yeux
58
(22,9 %), une stabilisation de l’épaisseur maculaire dans 10/35 yeux (28,6 %) et une
élévation de l’épaisseur maculaire dans 17/35 yeux (48,5 %). Au total, nous avons
relevé une diminution ou une stabilisation de l’épaisseur maculaire (critère de
jugement secondaire) dans 18/35 yeux (51,5 %). L’épaisseur maculaire moyenne
initiale était de 259 +/- 29µm (137 à 510 µm). En fin de suivi, celle-ci était de 291 µm
+/- 48 µm (182 à 1000 µm). Il n’existait pas de différence significative entre les
valeurs initiales et finales d’épaisseur maculaire (p = 0,14). Par ailleurs, il n’existait
pas de différence dans les variations tomographiques en fonction des sous-groupes :
patients ayant eu un traitement combiné versus patients n’en ayant pas eu, patients
PXE versus non PXE. En fin de suivi, le profil maculaire était normal dans 9/35 cas
(25,7 %), il existait une infiltration liquidienne dans 6/35 cas (17,1 %), une fibrose
seule dans 10/35 cas (28,6 %), une fibrose avec infiltration liquidienne dans 3/35 cas
(8,6 %), une atrophie dans 6/35 cas (17,1 %), un faux trou maculaire dans 1/35 cas
(2,9 %). Parmi les yeux ayant des néovaisseaux initialement rétrofovéaux, 7/25 (28
%) avaient un profil OCT normal en fin de suivi, 6/25 (24 %) présentaient une fibrose
maculaire seule, 3/25 (12 %) présentaient une infiltration liquidienne, 3/25 (12 %)
présentaient une infiltration liquidienne avec fibrose, 5/25 (20 %) présentaient une
atrophie maculaire et 1/25 (4 %) présentait un faux trou maculaire. Parmi les yeux
ayant des néovaisseaux initialement juxtafovéaux, 2/9 (22,2 %) avaient un profil
maculaire normal, 4/9 (44,4 %) présentaient une fibrose seule et 3/9 (33,3 %)
présentaient une infiltration liquidienne. L’oeil ayant des néovaisseaux initialement
extrafovéaux présentait une atrophie maculaire (100 %).
Parmi les yeux ayant une acuité visuelle ≥ 20/40 en fin de suivi (groupe 1),
6/15 (40 %) présentaient un profil maculaire normal alors qu’aucun des patients
ayant une acuité visuelle finale ≤ 20/200 (groupe 2) ne présentait un tel profil. Parmi
les yeux du groupe 1, 3/15 (20%) avaient une fibrose maculaire alors qu’ils étaient
6/8 (75 %) dans le groupe 2 (p = 0.02). Dans le groupe 1, 3/15 yeux (20%)
présentaient une infiltration liquidienne contre 1/8 (12,5 %) dans le groupe 2. Dans le
groupe 1, 3/15 yeux (20 %) présentaient une atrophie maculaire contre aucun dans
le groupe 2. Il existe un faux trou maculaire en fin de suivi dans 1 œil du groupe 2.
Par ailleurs tous les patients ayant eu une baisse d’acuité visuelle ≥ 3 lignes
présentaient une fibrose maculaire en fin de suivi.
59
5) Effets indésirables
Nous avons observé un oedème palpébral après l’injection intravitréenne chez
2 patients mais pas d’autres effets secondaires ophtalmologiques ou systémiques.
En particulier, nous n’avons relevé aucun cas d’endophtalmie, d’hypertonie oculaire,
de déchirure rétinienne, de décollement de rétine ou d’événements occlusifs
(notamment infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral).
60
Tableau 4: Variations de l’acuité visuelle, de l’épaisseur maculaire en OCT et données sur la
diffusion angiographique en fin de suivi
OeilNombre
d’IVT
Durée
de suiviAV initiale AV finale
Variation
d’AV Epaisseur
maculaire
initiale
Epaisseur
maculaire
finale
Variation
d’épaisseur
maculaireDiffusion
angiographique en fin
de suivi(lignes
EDTRS)(%)
14 34 20/20 20/32 -2 147 195 33% NON1
2 3 6 20/400 20/200 3 296 200 -32% NON
3 3 19 20/400 20/400 0 510 1000 96% NON
4 8 9 20/50 20/64 -1 334 359 7% OUI
5 8 22 20/40 20/80 -3 211 422 100% OUI
6 7 36 20/20 20/20 0 235 255 9% NON
7 8 14 20/32 20/40 -1 297 272 -8% NON
8 4 20 20/40 20/32 1 272 344 26% NON
9 3 25 20/200 20/120 2 168 183 9% OUI
10 4 27 20/200 20/80 4 229 293 28% OUI
11 3 22 20/64 20/120 -3 226 324 43% NON
12 5 30 20/400 20/160 4 174 196 13% NON
13 7 26 20/32 20/40 -1 336 215 -36% NON
14 3 20 20/40 20/40 0 176 213 21% NON
15 4 23 20/25 20/20 1 392 402 3% NON
16 4 10 20/25 20/20 -1 322 254 -21% NON
17 3 16 20/20 20/20 0 253 249 -2% NON
18 6 26 20/20 20/32 -2 280 290 4% NON
19 8 32 20/20 20/25 -1 157 246 57% OUI
20 3 25 20/40 20/25 2 151 182 21% OUI
21 3 10 20/50 20/50 0 247 251 2% NON
22 2 24 20/32 20/25 1 179 234 31% NON
23 2 10 20/80 20/80 0 137 234 71% OUI
24 4 8 20/200 20/160 1 264 195 -26% NON
25 4 31 20/200 20/200 0 257 189 -26% NON
26 12 37 20/250 20/200 -1 191 432 126% OUI
27 11 28 20/20 20/20 0 230 281 22% NON
28 3 30 20/200 20/200 0 389 242 -38% OUI
29 12 36 20/64 20/40 2 229 209 -9% NON
30 2 36 20/200 20/200 0 246 398 62% OUI
31 3 29 20/50 20/120 -4 441 232 -47% NON
32 9 29 20/20 20/200 -10 231 301 30% NON
33 4 29 20/250 20/400 -2 284 455 60% NON
34 14 30 20/32 20/120 -6 358 245 -32% OUI
35 6 35 20/400 20/80 7 204 185 -9% OUI
61
AV: acuité visuelle EDTRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
OCT: optical coherence tomography
IVT: injection intravitréenne
Figure 12: Patient de 48 ans porteur d’un pseudoxanthome élastique (œil
34), avant traitement par ranibizumab. En haut à gauche: rétinophotographie
montrant l’hémorragie maculaire (*) avec un décollement séreux rétinien (**).
En haut à droite: OCT montrant le décollement séreux rétinien hyporéflectif
avec une augmentation de l’épaisseur maculaire En bas: angiographie à la
fluorescéine montrant au temps précoce (46 secondes, à gauche) une
hypofluorescence des stries angioïdes autour de la papille et une
hyperfluorescence rétrofovéale corresondant au bouquet néovasculaire
choroïdien. Au temps plus tardif (1 minute 50s, à droite), phénomène de
diffusion avec début de remplissage du décollement séreux rétinien. Acuité
visuelle initiale: 20/32.
62
Figure 13: Même patient que la figure 12 après 13 IVT de ranibizumab dans
l’œil droit (suivi de 20 mois). En haut à gauche: rétinophotographie montrant la
cicatrice fibreuse rétrofovéale (flèche). En haut à droite: OCT retrouvant cette
cicatrice qui apparaît hyperréflective avec une atrophie rétinienne en regard.
En bas à gauche : temps précoce de l’angiographie à la fluorescéine (19
secondes) retrouvant l’hyperfluorescence du néovaisseau sans phénomène
de diffusion au temps tardif (en bas à droite). Acuité visuelle finale = 20/100.
63
Figure 14: Clichés d’une patiente de 43 ans porteuse d’un
pseudoxanthome élastique (oeil 6). Angiographie au vert d’indocyanine
avant et après injections intravitréennes de ranibizumab. Au temps moyen
(en haut à gauche, 5 minutes), hyperfluorescence extrafovéale due à un
néovaisseau (*), localisée en temporal d’une cicatrice de photocoagulation
au laser d’une précédente lésion extrafovéale (**) avec phénomène de
diffusion au temps tardif (21 mn). Acuité visuelle initiale: 20/20. Après 7 IVT
de ranibizumab (suivi de 36 mois), il n’y a plus d’hyperfluorescence ni au
temps précoce (en bas à gauche, 5 minutes), ni au temps tardif (en bas à
droite, 30 minutes). Acuité visuelle finale: 20/20.
64
IV. DISCUSSION
La néovascularisation choroïdienne est une complication sévère des stries
angioïdes conduisant à une chute de l’acuité visuelle chez des patients actifs
(souvent âgés de moins de 60 ans) avec un impact socio-économique majeur. Avant
l’ère des anti-VEGF, les traitements utilisés pour les néovaisseaux choroïdiens
(NVC) associés aux stries angioïdes avaient une efficacité très limitée. L’efficacité de
la photocoagulation au laser (60,36,11,75,92), de la thermothérapie transpupillaire (4,74), de la
photothérapie dynamique à la vertéporfine (PDT) (6,15,43,47,49,64,91) ou de la translocation
maculaire (86) pour le traitement de ces lésions, s’est avérée en réalité très modeste.
Dans certaines séries, une stabilisation des lésions a été décrite, mais dans la
majorité des cas, les auteurs ont observé une baisse irréversible de l’acuité visuelle,
due à une persistance de néovaisseaux choroïdiens actifs. Dans la plus large série
publiée sur la PDT (48 yeux de 40 patients suivis de 5 à 33 mois), Menchini a
rapporté une baisse d’acuité visuelle moyenne de 4 lignes ETDRS après PDT (64).
Une étude récente sur un traitement combiné PDT-injection intravitréenne de
triamcinolone a retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 60% des cas
(3/5) en utilisant les mêmes seuils que dans notre étude (76).
En nous appuyant sur les bons résultats du ranibizumab, anti-VEGF, dans le
traitement des néovaisseaux choroïdiens associés à la dégénérescence maculaire
liée à l’âge (DMLA) exsudative (82,56,85) ou à la myopie (55), nous avons supposé qu’ils
pourraient constituer une alternative séduisante dans les néovaisseaux choroïdiens
associés aux stries angioïdes. Certains auteurs, dans de petites séries, ont rapporté
une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle chez plus de 80 % des
patients traités par bevacizumab, un autre anti-VEGF, pour des néovaisseaux
choroïdiens associés aux stries angioïdes : Bhatnagar (9 yeux suivis 6 mois) (10),
Wiegand (9 yeux suivis 18 mois) (106), et Neri (11 yeux suivis 23,8 mois) (69) ont
rapporté respectivement 100%, 88,8 % et 100 % d’acuité visuelle stabilisée ou
améliorée en fin de suivi. Cependant, les seuils et les échelles d’acuité visuelles
étaient différents dans ces études, rendant une comparaison assez difficile.
Néanmoins les 2 études retrouvant un taux de stabilisation/amélioration d’acuité
visuelle de 100 % comportaient des yeux avec une acuité visuelle initiale plus basse 65
(tableau 5). Le suivi de Bhatnagar et al était assez court (6 mois) et Neri et al ont
utilisé l’échelle de Snellen. Dans la plus large étude publiée sur le bevacizumab dans
les stries angioïdes (15 yeux de 13 patients suivis 19 mois), Sawa et al ont rapporté
une acuité visuelle stabilisée ou améliorée dans 87 % des cas et l’absence de
diffusion angiographique en fin de suivi dans 67 % des cas (87), ce qui est tout à fait
comparable avec nos résultats avec le ranibizumab. Récemment, Kang et al ont
rapporté un succès de traitement par ranibizumab chez un patient ayant des NVC
associés aux stries angioïdes (48). Myung et al, qui ont récemment étudié 9 patients
avec pseudoxanthome élastique suivis 28,6 mois et traités par bevacizumab ou
ranibizumab, ont retrouvé une acuité visuelle stable ou améliorée dans 100 % des
cas en fin de suivi, mais il est important de noter que l’acuité visuelle moyenne
initiale était très basse (20/368) donc de nombreux patients ne pouvaient pas avoir
de baisse d’acuité visuelle (67). Deux publications récentes rapportent l’utilisation du
ranibizumab dans les stries angioïdes compliquées de néovaisseaux choroïdiens :
Vadalà et al, qui ont suivi 9 patients pendant 14 mois ont retrouvé 100% de
stabilisation/amélioration de l’acuité visuelle avec une diminution significative de
l’épaisseur maculaire en OCT ; ils avaient traité leurs patients par 3 IVT iniitales de
ranibizumab puis en fonction de l’évolution (100). Ladas et al, qui ont suivi 15 patients
pendant 16 mois ont retrouvé 93,3 % de stabilisation/amélioration de l’acuité visuelle
avec diminution significative de l’épaisseur maculaire en OCT (53). Ces 2 résultats
semblent meilleurs que ceux obtenus dans notre étude mais leur suivi est moins long
et l’acuité visuelle initiale plus faible (tableau 5). Quelques effets indésirables ont été
décrits avec le bevacizumab : rupture de la membrane de Bruch, neuropathie optique
ischémique antérieure non artéritique (90,34).
66
Etude Nb d’yeux suivis Suivi (mois) Stabilisation/amélioration AV AV initiale
moyenne
(échelle
décimale)
Wiegand et al,
BJO 2009
(B)
9 18 88,8 % 0,46
Neri et al,
BJO 2009
(B)
11 23,8 100 % 0,28
Sawa et al, AJO
2009
(B)
15 19 87 % 0,39
Myung et al,
Retina 2010
(B et R)
9 (PXE) 28,6 100 % 0,05
Ladas et al
Retina 2010
(R)
15 16 93,3 % 0.20
Vadalà et al
Retina 2010
(R)
9 14 100 % 0.30
Notre étude
Mimoun,
AJO 2010
(R)
35 24,1 85,7 % 0,47
Tableau 5 : comparaison avec les autres études publiées avec le
bevacizumab (B) et le ranibizumab (R)
Nous rapportons ici une large série de patients ayant une néovascularisation
choroïdienne (rétro ou périfovéale) associée aux stries angioïdes et traités par
67
ranibizumab, avec un suivi moyen de 24,1 mois. L’acuité visuelle a été stabilisée ou
améliorée dans 85,7 % des yeux traités par ranibizumab, ce qui est bien supérieur à
ce qui était obtenu avec la photocoagulation au laser ou à la PDT notamment, et
proche de ce qui a été décrit avec le bevacizumab. De plus, notre étude comprenait
la pratique régulière d’angiographies à la fluorescéine durant le suivi, avec absence
de diffusion notée dans 65,7 % des yeux lors du dernier examen. L’épaisseur
maculaire évaluée par OCT ne semblait pas être un bon marqueur de l’activité de la
maladie, probablement parce que l’exsudation rétrofovéale n’est pas aussi
importante que dans le DMLA. Certains patients traités par ranibizumab avaient déjà
été récemment traités par PDT et pouvaient donc être considérés comme un sous-
groupe « thérapie combinée ». Cependant, l’analyse par sous-groupe n’a pas
retrouvé de différence entre les patients «thérapie combinée » et les patients n’ayant
pas eu de thérapie combinée, aussi bien en terme de variation d’acuité visuelle, de
diffusion angiographique ou de variation d’épaisseur maculaire en OCT. D’autre part,
l’analyse entre le sous-groupe ayant déjà eu un traitement et celui n’en ayant pas eu
n’a pas retrouvé de différence. L’analyse entre les sous-groupes avec ou sans
pseudoxanthome élastique n’a, de la même manière, pas retrouvé de différence
d’évolution. Aucun effet secondaire sévère n’a été décrit. Néanmoins, notre étude
comporte certaines limites : l’absence d’un groupe contrôle sans traitement, ce qui
serait très délicat sur le plan éthique, et l’intervalle entre les précédents traitements
et la première injection intravitréenne de ranibizumab chez certains patients. En effet,
certains patients pourraient avoir une acuité visuelle stabilisée par les précédents
traitements. Cependant, cela semble peu probable car l’évolution de l’acuité visuelle
entre patients naïfs et patients déjà traités est comparable et parce que nos résultats
sont proches de ce qui a été obtenu avec le bevacizumab dans des études
comportant uniquement des yeux naïfs de tout traitement.
V. CONCLUSION
68
Les traitements anti-VEGF sont ainsi les premiers traitements permettant de
stabiliser et même d’améliorer l’acuité visuelle chez les patients ayant des
néovaisseaux choroïdiens associés aux stries angioïdes. La photocoagulation au
laser et la PDT à la vertéporfine créent de larges cicatrices, induisant une baisse
d’acuité visuelle, alors que les traitements anti-VEGF semblent freiner de façon
importante la progression des NVC sans, dans la majorité des cas, transformer une
membrane néovasculaire en un tissu cicatriciel. Une induction systématique avec 3
injections à 1 mois d’intervalle, suivie d’injections en fonction de l’évolution clinique et
paraclinique d’après l’acuité visuelle, les signes fonctionnels (métamorphopsies), les
données de l’angiographie à la fluorescéine et de l’OCT, avec suivi mensuel
systématique, de manière similaire à ce qui a été réalisé dans l’étude Pronto pour la
DMLA, pourrait donner des résultats encore plus performants (56). Par ailleurs, un
suivi très prolongé est impératif car une nouvelle néovascularisation peut apparaître
après plusieurs mois sans récidive, parfois localisée ailleurs. Chez les patients ayant
un seul œil atteint, la surveillance de 2è œil est absolument capitale, afin de pouvoir
le traiter le plus tôt possible avant que des lésions irréversibles se développent au
sein de la fovéa. Un traitement précoce par anti-VEGF pourrait diminuer les risques
d’évolution vers l’atrophie ou la fibrose, qui sont les principales causes de baisse
d’acuité visuelle à long terme.
Des études à long terme sur de larges séries seront nécessaires pour
confirmer nos résultats. Des coopérations multicentriques avec protocoles
standardisés sont souhaitables pour cette maladie rare. Cependant, le ranibizumab
stabilise l’acuité visuelle et apparaît d’ores et déjà, de même que les autres anti-
VEGF, comme une arme essentielle contre les néovaisseaux choroïdiens associés
aux stries angioïdes.
69
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