Uplift: Un nuevo enfoque de la EPOC

Francisco García RíoValoración metodológica

Juan José Soler CataluñaAspectos clave:

Resultados de eficacia y seguridad

Samy SuissaInterpretación metodológica de grandes estudios en EPOC

Marc MiravitllesInterpretación crítica de

resultados de eficacia en EPOC

Josep Morera i PratCambios conceptuales

en la EPOC (I)Hacia una nueva definición

José Luis IzquierdoCambios conceptuales

en la EPOC (I)EPOC:

¿Qué hemos aprendido en los últimos años?

José María Marín TrigoCambios conceptuales

en la EPOC (II)Progresión de la enfermedad y mortalidad ¿fin del camino?

Adolfo BaloiraCambios conceptuales

en la EPOC (II)Un nuevo enfoque

en la evolución del tratamiento de la EPOC

Antonio AnzuetoCambios conceptuales

en la EPOC (II)Manejo terapéutico:

Repercusionesde las nuevas evidencias

Julio AncocheaCambios conceptuales

en la EPOC (II)Papel de Spiriva en la EPOC

EPOCEnfermedad pulmonar obstructiva crónica

Mecanismos de obstrucción del flujo de aire en la EPOC (vías respiratorias periféricas)

Adaptado de: Barnes P. NEJM 2000; 343; 269

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Hipersecreción mucosa (obstrucción luminal)

Sujeciones alveolares rotas (enfisema)

Vía respiratoria mantenida abierta por las sujeciones alveolares

Inflamación y fibrosis mucosa y peribronquial (bronquiolitis obliterante)

Constricción del músculo liso

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Principal causa respiratoria de morbilidad y mortalidad en países desarrollados

En EspañaLa padecen un 9% de los >40 años y un 20% de los de >65 años

Representa la 5a causa de muerte en varones y la séptima en mujeres

Objetivos del tratamiento de la EPOC

Aliviar los síntomasPrevenir el número e intensidad de las agudizaciones

Mejorar o preservar la función pulmonarMejorar la tolerancia al esfuerzo

Mejorar la calidad de vida de los enfermos

Tratamiento inicial en todo paciente con EPOC sintomática

Se basa en la administración de un broncodilatador de larga duraciónLABA

Estudios de coste-efectividad

Mayor coste de los fármacos de larga duraciónCompensado por su superior eficacia

Compensado por la reducción del número de agudizaciones y hospitalizaciones

Si respuesta no satisfactoria a salmeterol o formoterol con ipratropiola combinación tiotropio puede proporcionar beneficios aditivos

Agonistas beta de larga duración

Siguiente broncodilatador a añadir en el tratamiento de la EPOC

Se debe reservar a enfermos más graves, que permanezcan con síntomas limitantes a pesar del tratamiento con LABA

Es preciso un seguimiento cuidadoso del paciente

Posibilidad de interacciones medicamentosas y efectos adversos que pueden afectar de forma importante la calidad de vida

Teofilina

Los enfermos que no experimentan una mejoría suficiente con la asociación de dos broncodilatadores de acción prolongada serán enfermos graves, generalmente con un FEV1 <40% del teórico.

En estos casos, si los pacientes sufren más de dos episodios de agudización al año, estará justificada la adición de CI.

Es importante señalar que:

-Los pacientes que sean candidatos a recibir CI deberán recibir siempre tratamiento broncodilatador asociado, pero no viceversa.

-Por este motivo, cuando se considera necesaria la introducción de CI se debe hacer en forma de tratamiento combinado con un broncodilatador de larga duración.

Corticoides Inhalados

En los enfermos más graves se puede ensayar el uso de tiotropio más la combinación de CI y beta-2 adrenérgico de larga duración.

En aquellos en los que a pesar de la gravedad de su función pulmonar (FEV1 <50% del teórico) no presentan agudizaciones frecuentes y tienen una prueba broncodilatadora negativa, puede ser suficiente el tratamiento con tiotropio más salmeterol o formoterol.

En caso de precisar una intensificación del tratamiento, se puede ensayar la adición de teofilina como alternativa al CI.

El último escalón del tratamiento será la combinación de todos los grupos terapéuticos.

Tiotropio

La hipótesis de UPLIFT®

†P=0,005 tiotropio vs placebo (pendientes de regresión media)

Anzueto A et al. Pulm Pharmacol Ther 2005; 18:75-81

Día

FE

V1

preb

ronc

odila

tado

r (l)

3441

∆ ml/año†

-12.4

-58,0

0,9

1,0

1,1

1,2

8

Día 8

Día 8

Tiotropio reduce significativamente la tasa de caída del FEV1 prebroncodilatador en ensayos de un año de duración*

*Análisis post hoc

Tiotropion=518

Placebon=328

UPLIFT Ensayo clínico de 4 años de duración

Multicéntrico (475 centros participantes)Multinacional (37 países de Europa, Asia, África, Australia y América)

De grupos paralelos, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego

Diseñado paraEvaluar si el bromuro de tiotropio modifica la evolución natural de la EPOC

Objetivo principalEvaluar la disminución del FEV1 a lo largo del tiempo en pacientes con EPOC

Objetivos secundariosTasa anual media de reducción, antes y después de broncodilatador, de

FEV1, la FVC y CV Medida de la evolución del estado de salud (cuestionario respiratorio St. George)

Exacerbaciones y hospitalizacionesMortalidad de origen respiratorio y por todas las causas

Las características basales fueron similares en los grupos de tiotropio y control

CaracterísticaTiotropio(n = 2986)

Control(n = 3006)

Hombres (%) 75,4 73,9

Edad (años)* 64,5±8,4 64,5±8,5

FEV1 (l) Pre 1,10±0,40 1,09±0,40

Post 1,33±0,44 1,32±0,44

FEV1 (% teórico) Pre 39,5±12,0 39,3±11,9

Post 47,7±12,7 47,4±12,6

Índice de masa corporal* 26,0±5,1 25,9±5,1

Tabaquismo

Fumador activo (%) 29,3 29,9

Antecedentes de tabaquismo (paquetes-año)*

49,0±28,0 48,4±27,9

Duración de la EPOC (años)* 9,9±7,6 9,7±7,4

Estadio GOLD (II/III/IV) (%) 46/44/8 45/44/9

Puntuación SGRQ total (unidades)* 45,7±17,0 46,0±17,2

*Media±DE

SGRQ = Cuestionario respiratorio del Hospital St. George Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Periodo de tratamiento de 4 años

Primer paciente aleatorizado en enero de 2003

Última visita en febrero de 2008

2027 se retiraron durante la selección o no cumplieron criterios de selección

3006 asignados a control

1 no recibió la medicación del estudio

0 no recibieron la medicación del estudio

2986 recibieron tiotropio+ medicaciones respiratorias habituales

1099 abandonaron la medicación del estudio

627 acontecimientos adversos 300 retirada del consentimiento

48 no cumplimiento del protocolo 64 no llegaron al seguimiento

60 otros

3006 recibieron placebo+ medicaciones respiratorias habituales

1887 completaron el estudio

1358 abandonaron la medicación del estudio

746 acontecimientos adversos403 retirada del consentimiento75 no cumplimiento del protocolo6 no llegaron al seguimiento 58 otros

1648 completaron el estudio

Inclusión

Asignación

Distribución

2987 asignados a tiotropio

5993 aleatorizados(487 centros, 37 países)

Se evaluó la idoneidad de 8020

Distribución de los pacientes: más de 3500 pacientes completaron el estudio

Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Importante utilización del tratamiento de mantenimiento habitual en el estudio UPLIFT®

Medicamento (% de pacientes) Tiotropio(n = 2986)

Control(n = 3006)

En tratamiento %

Cualquier medicación respiratoria 95,8 93,8

Anticolinérgico de acción corta 16,8 17,3

Beta2 agonista de acción corta 80,5 78,9

Beta2 agonista de acción prolongada* 71,7 72,1

Corticoide inhalado* 74,0 73,9

Teofilina 34,7 35,2

Corticoides sistémicos 53,2 55,0

Mucolíticos 27,4 26,7

Antagonistas del receptor de leucotrienos 4,7 4,7

O2 suplementario 12,0 12,2

*Usados solos o en combinación

% «En tratamiento» se refiere a cualquier momento durante el tratamiento, incluido el tratamiento a corto plazo de las exacerbaciones.

Estudio UPLIFT®, datos de archivo, Boehringer Ingelheim/Pfizer

En resumen

• UPLIFT® es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, internacional, multicéntrico y de grupos paralelos con una estrategia de tratamiento basada en la vida real

• Todos los pacientes pudieron tomar todas las medicaciones respiratorias, excepto anticolinérgicos, durante UPLIFT®

• UPLIFT® incluyó a 5993 pacientes en 37 países de todo el mundo• Casi la mitad de los pacientes estaba en el estadio GOLD II• Ensayo de grandes dimensiones con un diseño riguroso• Amplias medidas y evaluaciones de control de calidad

− Espirometría centralizada− Comité de adjudicación de las causas de mortalidad

• Broncodilatación única

Resultados de UPLIFT®

Los resultados del estudio UPLIFT se esperaban con mucha expectación

Su presentación mundial, en el congreso de la European Respiratory Society celebrado recientemente en Berlín

Se generó cierta decepción por cuanto el objetivo principal del estudio, valorar si el tiotropio reduce la tasa de caída del FEV1 en enfermos con EPOC, no se alcanzó


Sin embargo, la revisión más sosegada de los datos ofrece una visión mucho más optimista

-La tasa de caída del FEV1 observada en el estudio, incluso en el brazo placebo, es sensiblemente inferior a la publicada en otros estudios de larga duración.

-La menor proporción de tabaquismo activo y sobre todo el papel de la medicación concomitante podrían explicar estos resultados, autoimponiendo un límite exigente difícil de superar.

-El análisis de subgrupos revela que en pacientes no tratados con B2-agonistas de acción prolongada y/o corticoides inhalados, y en aquellos clasificados en estadio II, si se produce una reducción significativa en la tasa de caída del FEV1 favorable a tiotropio.

-Además, el estudio confirma el excelente perfil broncodilatador del fármaco, demostrando una broncodilatación sostenida a lo largo del tiempo, que redunda en un menor atrapamiento aéreo y un retraso en la aparición de determinadas complicaciones como la insuficiencia respiratoria.

-Esta mejoría sostenida también se observa en la calidad de vida relacionada con la salud y en las exacerbaciones.

-El estudio confirma el excelente perfil de seguridad del tiotropio, con mejoría en la morbilidad respiratoria e incluso en la cardíaca. La mortalidad por todas las causas también muestra una tendencia favorable

Función pulmonar


47-65 ml

Postbroncodilatador

FE

V1

(l)

Día 30(estado estacionario)

6 12 18 24 30 36 42 480 1

* **

* ** *

**

0

Meses

* * ** * * * * *

1,00

1,10

1,20

1,30

1,40

1,50ControlTiotropio

Valor basal

Valor basal

87-103 ml

Prebroncodilatador

n=2516

n=2374

n=2494

n=2363

*P<0,001 versus control


Tiotropio mejora de manera significativa y sostenida el FEV1 pre y postbroncodilatador

1,20

1,40

1,60

1,80

FE

V1

(L)

Tiotropium Control

*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853

*

Day 30(steady state)

* * **

* * **

06 12 18 24 30 36 42 480 1

Meses

* * ** * * * *

*

FEV1 Pico Tio vs. control = 52 – 82 mL

FEV1 Valle Tio vs. control = 100 – 119 mL

Estadio II de GOLD : Función Pulmonar

Resultados: Función pulmonar en UPLIFT®

• Tiotropio proporciona mejoras significativas en la función pulmonar, sostenidas durante hasta 4 años, respecto al control

• La mejoría de la función pulmonar queda demostrada por el aumento de FEV1, FVC y SVC pre y postbroncodilatador

• La tasa de caída del FEV1 pre y postbroncodilatador es comparable en los grupos de tiotropio y control

Calidad de vida: SGRQ


Calidad de vida

Reagudizaciones

Disnea,tos

Obstrucción del flujo de aire

Pérdida de la independencia

Menor capacidad de esfuerzo

Carga de asistenciasanitaria

Aislamiento social,depresión, ansiedad

Insomnio,cansancio

EPOC: impacto sobre la calidad de vida

35

40

45

50

SG

RQ

To

tal S

co

re (

Un

its

)

Tiotropium Control

06 12 18 24 30 36 42 480

Month

Mej

oría

* **

* * * **

*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after Month 6 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1179, Month 48 n = 906; Control: Month 0 n = 1117, Month 48 n = 833

Diferencia: 2.9 – 3.9 units (p<0.001 at all time points)

Estadio II de GOLD : Calidad de Vida

•Tiotropio mejora significativamente las puntuaciones totales del SGRQ de forma sostenida durante 4 años respecto al control

– Tiotropio mantuvo puntuaciones elevadas del SGRQ, por encima del valor inicial, durante los 4 años de UPLIFT®, mientras que el grupo control, en el año 4, redujo la puntuación respecto al valor inicial

•Tiotropio mejora significativamente todas las puntuaciones de todos los dominios del SGRQ (total, actividad, impacto y síntomas)

•La tasa de caída en las puntuaciones totales del SGRQ es comparable en los grupos de tiotropio y control

Resultados: calidad de vida SGRQ en UPLIFT®

Exacerbaciones


HR = cociente de riesgos instantáneos(intervalos de confianza del 95%)

Meses

HR=0,86 (0,81, 0,91)P<0,001 (prueba de rangos logarítmicos)

0

20

40

60

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pro

babi

lidad

de

exac

erba

ción

(%

)

Tiotropio Control

Tiotropio reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones en UPLIFT®


Tiotropio reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones causa de hospitalización

0

Meses

HR=0,86 (0,78, 0,95)P=0,002 (prueba de rangos logarítmicos)

10

20

30

40

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Pro

babi

lidad

de

hosp

italiz

ació

n po

r ex

acer

baci

ón (

%)

Tiotropio Placebo

HR = cociente de riesgos instantáneos,intervalos de confianza del 95% Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Exacerbaciones: Estadio II de GOLD

Tiotropium

n = 1384

Control

n = 1355

Ratio (95% CI) P-value

Tiempo hasta 1ª exacerbación 23.1 (21.0, 26.3) 17.5 (15.9, 19.7) 0.82 (0.75, 0.90)* <0.0001*

# exacerbaciones/pt yr mean (95% CI) 0.56 (0.52, 0.60) 0.70 (0.65, 0.75) 0.80 (0.72, 0.88)† <0.0001†

*Hazard ratio (control vs. tiotropium) and p-value were estimated using Cox regression with treatment, GOLD stage, and treatment by GOLD stage interaction as covariates. †Ratio (tiotropium/control) and p-value were estimated using the Poisson with Pearson overdispersion model adjusting for treatment exposure. Randomized patients taking ≥1 dose of study medication were included in the analysis.

•Tiotropio mantiene las mejoras en las exacerbaciones durante 4 años

•Tiotropio reduce significativamente el riesgo de exacerbaciones y el riesgo de exacerbaciones que provocan hospitalización respecto al control

•Tiotropio reduce significativamente el número exacerbaciones, los días con exacerbaciones, y prolonga el tiempo hasta la primera exacerbación respecto al control

Resultados: Exacerbaciones en UPLIFT®

ConclusionesResultados de eficacia de UPLIFT®

• Tiotropio no altera la tasa de caída de la función pulmonar (FEV1)

• Tiotropio mantiene de forma significativa las mejoras en la función pulmonar, la calidad de vida y las exacerbaciones, respecto al control, durante 4 años

• UPLIFT® proporciona datos a largo plazo, esenciales para obtener una información fiable sobre la tasa de reducción de FEV1

ConclusionesResultados de eficacia de UPLIFT®

“Se observaron importantes beneficios en la función pulmonar asociados a tiotropio, que se mantuvieron durante los 4 años, así como efectos positivos sobre la calidad de vida relacionada con la salud y un menor riesgo de hospitalizaciones a causa de exacerbaciones, dato coherente con la existencia de un efecto relevante sobre el curso clínico de la EPOC”


Seguridad


Mortalidad en UPLIFT®

Estado vital en TORCH(datos de 3 años)

SFC193 (12,6)

Salmeterol (S)205 (13,5)

SFC/S 0,93

P=0,480

SFC193 (12,6)

Placebo (P)231 (15,2)

SFC/P 0,83

P=0,052(ajustado)

SFC = combinación de salmeterol/fluticasona

0 1

Cociente de riesgos instantáneos(Tiotropio/Control)

1,5

Tiotropion (%)

Controln (%)

En tratamiento 381 (12,8) 411 (13,7) 0,84 P=0,016

Estado vital (día 1440) 430 (14,4) 491 (16,3) 0,87 P=0,034

Estado vital (día 1470) 446 (14,9) 495 (16,5) 0,89 P=0,086

Tiotropio modificó la mortalidad en UPLIFT®

Acontecimientos mortales


•Tiotropio reduce significativamente el riesgo de mortalidad por cualquier causa

– Población en tratamiento– Población por estado vital (día 1440)

•La reducción de la mortalidad por cualquier causa con tiotropio en la población por estado vital (día 1470) no es significativa

Resumen de mortalidad en UPLIFT®

Acontecimientos adversos graves


Tasa = tasa de incidencia por 100 años paciente de tiempo en riesgo con tiotropio o placebo

La incidencia del ictus en UPLIFT® es comparable entre los grupos de tiotropio y de control

n Tasa n Tasa

Acontecimiento adverso 82 0,88 80 0,93 0,95

Acontecimiento adverso grave

66 0,70 63 0,73 0,97

Mortal En tratamiento 12 0,13 12 0,14 0,92

En tratamiento (adjudicado)

12 0,13 13 0,15 0,85

Estado vital(Día 1470)

14 0,13 17 0,15 0,82

Tiotropion=2986

Controln=3006

Riesgo Relativo(Tiotropio/Control)0 1 2 3

Ictus


Tasa = tasa de incidencia por 100 años paciente de tiempo en riesgo con tiotropio o placebo

UPLIFT® demuestra que tiotropio presenta una incidencia de infartos de miocardio comparable o inferior a la del control

n Tasa n Tasa

Acontecimiento adverso 67 0,71 85 0,98 0,73

Acontecimiento adverso grave

65 0,69 84 0,97 0,71

Mortal En tratamiento 14 0,50 22 0,25 0,59

En tratamiento (adjudicado)

9 0,10 8 0,09 1,04

Estado vital(Día 1470)

11 0,40 11 0,40 1,00

0 1 2 3

Tiotropion=2986

Controln=3006

Riesgo Relativo(Tiotropio/Control)

Infartode miocardio


El riesgo de insuficiencia respiratoria en UPLIFT® (incluidos los acontecimientos mortales) se reduce significativamente con tiotropio

n

Acontecimientos adversos

336 0,81 P<0,05

Acontecimientos adversos graves

199 0,78 P<0,05

Acontecimientos mortales

112 0,69 NS

0 1 2

Riesgo Relativo(Tiotropio/Control)

Tiotropio menor riesgo Control menor riesgo

Insuficienciarespiratoria

Estudio UPLIFT®, datos de archivo, Boehringer Ingelheim/Pfizer

•Tiotropio reduce significativamente la incidencia global de los AAG cardíacos y de las vías respiratorias inferiores

•De forma específica, tiotropio reduce la incidencia de los siguientes AAG:

– Insuficiencia cardiaca congestiva– Infarto de miocardio– Exacerbación de la EPOC– Disnea– Insuficiencia respiratoria

Resumen de acontecimientos adversos en UPLIFT®

• Tiotropio reduce significativamente, durante un periodo de cuatro años, el riesgo de morbilidad cardíaca y de morbilidad respiratoria y modifica la mortalidad

• UPLIFT® confirma el perfil de seguridad de tiotropio como tratamiento de mantenimiento a largo plazo en la EPOC

ConclusionesResultados de seguridad de UPLIFT®

“Como conclusión, tiotropio redujo la morbilidad

respiratoria (con menor riesgo de insuficiencia

respiratoria) y la morbilidad cardiaca”.


ConclusionesResultados de seguridad de UPLIFT®

Documents

Uplift: Un nuevo enfoque de la EPOC