UPORABAMATEMATIKEPRI OBDELAVIIN ANALIZI PODATKOVV MEDICINI

UPORABA MATEMATIKE PRIOBDELAVI IN ANALIZIPODATKOV V MEDICINI

PROF. DR. JANEZ ŽIBERTUP IAM, UL ZF, UL FRI

1UP Janez Žibert

PREGLED PREDAVANJAUporaba matematike v zdravstvu in medicini:

• Statistika

• Napovedni modeli / statistično modeliranje

• Analiza biomedicinskih signalov:• primer EKG signalov,• primer obdelave slik v radiologiji,

2

STATISTIKA• Statistika je znanost, ki se ukvarja s podatki:

• zbira podatke,• analizira podatke.

• Statistika je eno izmed najbolj uporabljenih orodij za analiziranje podatkov iz“živega” sveta:

• kjer je veliko variabilnosti,• kjer se procesi/sistemi ne obnašajo vedno enako,• kjer ne moremo zajeti vseh možnih meritev in stanj,• kjer moramo na podlagi manjše količine podatkov/opazovanj sklepati o celoti.

• Statistika je veja uporabne matematike.

• Statistika ni:• samo zbiranje in štetje podatkov / rezultatov• NI LAŽ!

• Laž, velika laž, statistika!• prof. dr. Andrej Blejec:

• Če pravijo, da statistika laže, bi jaz rekel, da lahko laže samo ljudem, kinič ne vedo.

UP FAMNIT Janez Žibert 3

UPORABA STATISTIKE V MEDICINI• Statistika je v medicini in zdravstvu skoraj edino orodje, s katerim lahko

merimo učinkovitost zdravljenja:• ali je ena metoda boljša od druge,• ali je zdravilo uspešnejše od dugih,• ali lahko na podlagi meritev povemo kaj o bolezni/zdravju. • ...

• Zato je potrebno, da ljudje, ki delajo v zdravstvu, znajo brati statistiko, da se lahko na podlagi rezultatov statistike odločajo o obravnavi/delu s pacientom:

• ni pa potrebe, da znajo izpeljati vse statistične analize in da poznajo vsastatistična orodja in programe za analize.

• Statistiki pa moramo znati na podlagi podatkov in ustreznih statističnih analizustrezno predstaviti rezultate, da jih ljudje iz zdravstva razumejo.


P-VREDNOST

• Kaj je p-vrednost?


P-VREDNOST

• izračunali smo povprečno vrednost kreatinina na vzorcu zdravih, ki je 82, in na bolnih, ki je 104:

• Radi bi nekaj povedali o trditvi, da se povprečni vrednosti kreatininamed populacijama zdravih in bolnih ljudi ne razlikujeta. To bi pomenilo, da sta povprečji kreatinina zdravih in bolnih ljudi enaki.

• Ker imamo opravka z vzorci, se lahko zgodi, da četudi sta povprečjipopulacij enaki, lahko dobimo razliko med povprečij vzorcev. Zato se sprašujemo, kako verjetna je razlika med povprečjema vzorcev, obpredpostavki, da imata obe populaciji enako povprečje.

• Če drži enakost povprečij, potem se sprašujemo kakšna je verjetnost, da je razlika v kreatininu med našima vzorcema 22 enot.

• Denimo, da znamo oceniti to verjetnost, ki pove, da se takšna razlikapojavi samo v 3% primerov.


ID pacienta spol starost BMI

Kreatinin pred

OP

Kreatinin 1 dan po

OP AKINID00001 1 73 31,2 86 76 0ID00002 1 79 29,9 113 137 0ID00003 1 55 32,0 80 90 0ID00004 1 51 24,8 85 94 1ID00005 1 75 25,7 129 201 1ID00006 2 77 25,9 77 92 0ID00007 1 52 36,0 50 59 0ID00008 2 82 22,5 117 132 1ID00009 2 85 30,1 94 99 0ID00010 1 82 22,2 101 165 1ID00011 2 75 37,0 60 56 0ID00012 2 31 24,5 64 51 1ID00013 1 63 24,2 116 129 0ID00014 2 75 32,7 98 134 1ID00015 1 67 26,9 97 79 0

... … …

AKI No AKI Yes p-vrednost

BMI 27.2 28.1 0.322

kreatinin1.dan po OP

82.0 104.0 <0.001

• V tem primeru je zelo malo verjetno, da zgornja trditev drži.

• Meja, da lahko zavrnemo trditev je v statistiki postavljena na 5%.• Torej, če je verjetnost takšne razlike ob predpostavki enakosti verjetna

v manj kot 5%, primerov, potem lahko trditev zavrnemo in rečemo, da je razlika med vzorcema statistično značilna.

PRIDOBIVANJE PODATKOV• Večji N, bolj zanesljiva statistika.


UKC Ljubljananekaj mesecev

267 pacientov

Klinikum Nuernbergnekaj ur

6700 pacientov

STATISTIČNA ANALIZASplošno:

• Določimo vprašanje, ki ga želimopreveriti v naši študiji.

• Ustrezno formuliramo ničto in alternativno hipotezo.

• Glede na hipotezi izberemo ustrezenstatistični test.

• Izračunamo p-vrednost našegastatističnega testa.

• Odločitev o zavrnitvi hipoteze:• Če je p-vrednost < 0.05, potem

H0 lahko zavrnemo.• Če je p-vrednost ≥ 0.05, potem

H0 ne moremo zavrniti. • Na podlagi odločitve o ničti hipotezi

interpretiramo rezultate v kontekstunaše študije.


V praksi:• Ali je razlika med skupinama?• Ničta hipoteza: pojma nimam.• Ustrezen statističen test: ????• Izračunamo p-vrednost iz našega

testa:• statistični programi.

• Odločitev o zavrnitvi hipoteze: • to znam:

Če je p-vrednost < 0.05, potemH0 lahko zavrnemo.

• Na podlagi odločitve o ničti hipoteziinterpretiramo rezultate v kontekstunaše študije. (tako, tako).

STATISTIČNI TESTI


ORODJA ZA STATISTIKO

https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/stat/compareGroups/


SkupajN = 267

AKI noN=176

AKI yesN=91

p-vrednost

spol:0.839M 168 (62.9%) 112 (63.6%) 56 (61.5%)

Ž 99 (37.1%) 64 (36.4%) 35 (38.5%)

starost 73.8 [66.1;79.5]

72.4 [64.0;78.1]

75.9 [69.9;81.4]

0.003

BMI 27.3 [24.6;30.4]

27.2 [24.5;30.1]

28.1 [24.7;30.8]

0.322

Kreatinin predoperacijo

76.0 [63.0;90.0]

78.0 [66.0;91.0]

69.0 [53.5;90.0]

0.009

kreatinin 1.dan po operaciji

87.0 [73.5;115]

82.0 [70.0;98.0]

104 [85.0;149] <0.001

https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/stat/compareGroups/

STATISTIČNO MODELIRANJE• S statistiko lahko ugotovimo, ali obstajajo razlike med

skupinami (zdravi/bolni):• ali obstajajo statistično značilne razlike,• ali so kateri faktorji pomembni, ali ne

• Lahko pa se tudi vprašamo, ali znamo na podlagi teh informacij napovedati bolezen/zdravje, prepoznati stanje pacienta.

• S tem se ukvarja statistično modeliranje• Oziroma strojno učenje.

• V statistiki se s statističnim modeliranjem ukvarja regresijska analiza.


REGRESIJSKI MODELI V MEDICINI

f = modelMetode grajenja modelov:

• vsaka spr. posebej,• vse skupaj, • koračna metoda: vsakič

najboljša spr. v model


𝑋"𝑋#

𝑋$

…

𝑌

𝑌 ≈ 𝑓(𝑋", 𝑋#, … , 𝑋$)

starostspolkrvni tlak

diabetes

BMI

…

krvni parameter 1

napovedana vrednost

preživel/umrl (časovna verjetnost)

bolan/zdrav (verjetnost)

(posplošena) linearna regresija, …

logistična regresija, …

Coxov regresijski model

Vrednotenje modelov:

• da jim lahko zaupamo.

𝐸𝑟𝑟 = 𝑌 − 𝑓(𝑋", 𝑋#, … , 𝑋$)

PRIMER LOGISTIČNE REGRESIJE• Raziskava pojava AKI po srčnih operacijah v bolnišnici Klinikum Nuernberg:

• 6802 pacientov po srčni operaciji, 5458 brez AKI, 1344 AKI• 83 spremenljivk:

• demografski podatki (starost, spol, telesni podatki)• predoperativne bolezni in stanja (diabetes, krvni tlak, KOPB, …)• meritve pred operacijo

• (vključene meritve, ki do sedaj še niso bile obravnavane: serum kreatinin, eGFR, …)

• meritve po operaciji • (večkratno vzorčene)

• izpeljane meritve: (pridobljene po literaturi),• relativne razlike med pooperativnimi in predoperativnimi vrednostmi,• izpeljani indeksi stanja pacienta glede na rizične faktorje:

• Cleveland clinical score, NYHA, …

• Raziskovalna vprašanja: • Kateri parametri vplivajo na razvoj AKI?• Kako dobro lahko napovedujemo razvoj AKI?• Kako hitro lahko napovemo razvoj AKI?


A new algorithm for predicting acute kidney injury after cardiac surgery- scores: design, efficacy and comparison with classical scores.F. Vogt, F. Pollari, A. Bahovec, J. Sirch, J. Zibert, T. Bertsch, M. Czerny, G. Santarpino, T. Fischlein, J. M. Kalisnik

PRIMER LOGISTIČNE REGRESIJE

• Vogt + logistična regresija


Model Odds ratios (CI-95% interval)

AUC Youden cut-offSensitivity, Specificity

Model1:

Cleveland.clinical.score: 1Cleveland.clinical.score: 2Cleveland.clinical.score: 3Cleveland.clinical.score: 4Cleveland.clinical.score: 5Cleveland.clinical.score: 6Cleveland.clinical.score: 7Cleveland.clinical.score: 8

1.416 (1.071, 1.885)2.607 (2.006, 3.423)3.177 (2.433, 4.188)3.887 (2.916, 5.219)4.552 (3.217, 6.452)6.656 (3.942, 11.146)11.390 (5.090, 25.882)19.525 (1.851, 422.883)

0.625 Sensitivity = 0.719Specificity = 0.466

Model 4

DeltaSCr2CKD.EPI.EGFR.preopCleveland.clinical.score: 1Cleveland.clinical.score: 2Cleveland.clinical.score: 3Cleveland.clinical.score: 4Cleveland.clinical.score: 5Cleveland.clinical.score: 6Cleveland.clinical.score: 7Delta SCr1Delta CKD EPI 12

1.140 (1.117,1.163)0.955 (0.949,0.962)1.375 (1.006,1.893)2.049 (1.515,2.798)2.197 (1.604,3.033)2.045 (1.441,2.9162.331 (1.522,3.570)2.675 (1.394,5.0794.109 (1.534,10.933)0.951 (0.933,0.969)1.038 (1.016,1.060)

0.834 Sensitivity = 0.659Specificity = 0.841

PRIMER LOGISTIČNE REGRESIJE• Uporaba modela v praksi: nomogram


https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/CSA-AKI/

https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/CSA-AKI/

PRIMER LOGISTIČNE REGRESIJE• Uporaba modela v praksi: analiza pacienta in odločitve

UP FAMNIT Janez Žibert 16https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/CSA-AKI-2/

https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/CSA-AKI-2/

SIGNALI V MEDICINI


Biomedicinskisignali:

EKG EEG

Medicinskeslike:

EKG SIGNALI


https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/ecgshow/

https://pacs.zf.uni-lj.si/shinyR/apps/projects/ecgshow/

HRV PARAMETRI


Časovni parametri EKG signala

HRV PARAMETRI


Parametri časovne analize ritma

Osnovni stat. parametri:povprečje RR, std RRpovprečje HR, std HRMin, Max HR

Izpeljani parametri :RMSSD koren povprečja kvadratnih razlik med zaporednimi RR

NN50število zaporednih RR intervalov večjih od 50mspNN50 = NN50/vsi RRR

Porazdelitev RR intervalovHRV TI integral histograma porazdelitve RR/višina histograma

TINNširina histograma

HRV PARAMETRI


Parametri frekvenčne analize ritma

Fourierjeva transformacija

Spektralne meritvemoč signala v VLF, LF in HF spektrurazmerje med močjo LF/HF

HRV PARAMETRI


Parametri nelinearne analize ritma: teorija kaosa

Poincarejev graf:fazni prostor RR intervalov:SD1, SD2 SD2/SD1

srčna aritmijatežave z delovanjem ventriklov

Entropijska parametra:merimo podobnost med zaporedij RR intervalovpribližna entropija: ApEnvzorčna entropija: SampEn

DFA parametri:alfa1 in alfa2

UPORABA EKG SIGNALOV ZA ANALIZOPACIENTOV Z ATRIJSKO FIBRILACIJO


Statistično značilne razlike medskupinama z in brez AF vparametrih:

• starost (Age)• razlika med P in Q valom (PQ)• Nelinearni parameter alfa 2• Moč v frekv. pasu

LF (0.04-0.15 Hz)

ČASOVNO – FREKVENČNA ANALIZAEKG SIGNALOV

Zvezna valčna transformacija


Vir: wikipedia

ČASOVNO – FREKVENČNAANALIZA EKG SIGNALOV


Detekcija aritmije in srčnega popuščanja:

• PhysioNet zbirke: • MIT-BIH Arrhythmia Database, MIT-BIH Normal Sinus

Rhythm Database, The BIDMC Congestive Heart Failure Database

CWT

CWT

CWT

EKG SIGNALI: MODELIRANJEDetekcija aritmije in srčnega popuščanja:

• značilke: • povprečenje CWT v časovni smeri z oknom 1s in preskokom = 0.25 s (+

dodatno glajenje s Hammingovim oknom), normalizacija s celotno močjo (vrednosti med 0 in 1).

• statistični model: • GMM z različnim številom mešanic: 32, 128, 256

26

…

GMM

značilke učenje

Statistični model

EKG SIGNALIDetekcija aritmije in srčnega popuščanja:

• evaluacija: 162 posnetkov: 100 za učenje, 62 za evaluacijo: 43 ARR, 11 CHF, 8 NSR


PredictedARR CHF NSR

True

ARR 35 8 0CHF 1 10 0NSR 0 0 8

Rezultati detekcije

Točnost: 85.5%

OBDELAVA SLIK V RADIOLOGIJI

Avtomatična detekcija artefaktov na mamografskih slikah


Type of image Normal Ghost artifact Line artifact

Type of image Non-uniformcontrast

Dead pixels Acquisition error


Avtomatična detekcija artefaktov na mamografskih slikah:

• klasičen pristop


Features Extraction

Logistic Regressio

n

Naïve Bayes

DecisionTree

RandomForest

Recognition Score

Recognition Score

Recognition Score

Recognition Score

MLP Recognition Score

OBDELAVA SLIK V RADIOLOŠKI TEHNOLOGIJI

Detekcija artefaktov pri mamografskih slikah:


Artifact Method AUC Youden Sensitivity

Youden Specificity

Contrast

N(train) = 88/433N(validate)= 17/109

Logistic reg. 0.954 0.941 0.957Naïve Bayes 0.965 0.882 0.891Decision Tree 0.918 0.882 0.859Random Forest 0.957 0.824 0.946MLP 0.938 0.882 0.978

Ghost



Other



Lines



Dead Pixels



NEVRONSKE MREŽE


Dendriti:• sprejemajo signale ostalih nevronov

Nevron:• zbira vhodne signale in generira izhodni odziv

Akson:• ko izhodni odziv doseže določeno vrednost, se nevron proži in pošlje signal naprej do ostalih nevronov,

Sinapse:• se povezujejo z ostalimi nevroni, • količina signala je odvisna od moči povezave v sinapsi (močna povezava – signal ojača, manjša povezava –

signal oslabi )

umetni nevron

seštevanjeprispevkov

pragovnafunkcija

(binarna / sigmoidna)

izhod

w1, w2, w3, wn - uteži povezavX1 , X2, X3, Xn – vhodi, b – začetna vrednost

ARHITEKTURE NEVRONSKIH MREŽ


vstopna plast skrita plast izhodna plast

Nevronska arhitektura MLP

GLOBOKE NEVRONSKE MREŽE


Preprosta NM Globoka NM

vstopna plast skrita plast izhodna plast

KONVOLUCIJSKE NEVRONSKE MREŽEZA PREPOZNAVANJE SLIK

CNN VGG16


konvolucija + ReLUmax poolingpolno povezana + ReLUsoftmax

224 x 224 x 3 224 x 224 x 64

112 x 112 x 128

56 x 56 x 256

28 x 28 x 512

14 x 14 x 5127 x 7 x 512

1 x 1 x 4096 1 x 1 x 1000

Plasti:konvolucijski sloji – filtriranje slik z različnimi filtri,ReLU = Max(0, vhod) = prepusti nenegativne vrednosti izhodov filtriranjaPooling = manjšanje dimenzije, npr. pri mat. 2x2 izberemo max, avg. min, …Polno povezani sloj = vsak nevron prejšnjega sloja povezan z nevronom (MLP)Softmax = aktivacijska funkcija, ki vektor normalizira med 0 in 1, da je vsota 1



• klasični pristop ML:

• globoko učenje


Features Extraction

ML model

Recognition Score

Features Extraction

DL model

Recognition Score

CNN ZA PREPOZNAVANJE SLIK


ImageNet Challenge:• Vsakoletno tekmovanje v prepoznavanju slik: 1.2 mio slik, 1000 kategorij, 2010 – 2017.• 1 MIO za učenje, 50k za validacijo, 150k za testiranje• Učenje: 2-3 tedne za učenje VGG16

• Strojna oprema: • delovne postaje (2 ali 4 RTX 2080Ti, RTX 2070, ali Titan V, Intel Xeon-W 2145 8-core or Xeon-W 2195 18-core, 256GB

memory, 1TB system 4TB storage HD),• Cena od 6000 EUR navzgor.

• Programska oprema:• Tensorflow, Keras, Theano, Torch

https://arxiv.org/pdf/1605.07678.pdfhttps://semiengineering.com/new-vision-technologies-for-real-world-applications/

https://arxiv.org/pdf/1605.07678.pdf

https://semiengineering.com/new-vision-technologies-for-real-world-applications/

TRANSFER LEARNING


• globoko učenje z adaptacijo (transfer learning):• uporaba konvolucijske nevronske mreže AlexNet,

• AlexNet: 8 slojev, prepoznava objekte na slikah velikosti 227x227 pikslov• mrežo doučujemo tako, da prepoznava naše mamografske slike

• Ni potrebe po veliki količini podatkov (slik).


5 konvolucijskih slojev 3 polno povezani sloji

artefakt: da = 0.72artefakt: ne = 0.28

predobdelanaslika

+psevdobarvanje

OBDELAVA SLIK V RADIOLOŠKI TEHNOLOGIJIDetekcija artefaktov pri mamografskih slikah


Detekcija artefaktov pri CR slikah

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 10

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

senz

itivn

ost

ROC krivulje za detekcijo artefaktov

prah in umazanijaghost in nehomogenostilinije

drugo

AUC mera

Prah, umazanija in razpoke

83.70%

Ghosting in nehomogenost

97.62%

Linije in proge 81.21%

Nazobčani artefakti

100.00%

Drugo 99.02%

Globoko učenje z AlexNet

Artifact Method AUC Youden Sensitivity

Youden Specificity

Contrast


Logistic reg. 0.954 0.941 0.957Naïve Bayes 0.965 0.882 0.891Decision Tree 0.918 0.882 0.859Random Forest 0.957 0.824 0.946MLP 0.938 0.882 0.978Deep Learning 0.995 0.941 1.000

Ghost



Other



Lines



Dead Pixels



EKG SIGNALI KOT SLIKEDetekcija aritmije in srčnega popuščanja:


ASR CHF NSR

Features Extraction model Recognition

Score

• enako kot pri radioloških slikah: CWT obravnavamo kot sliko !!!!

EKG SIGNALI

40

_______________________________________________________Layer (type) Output Shape Param # =======================================================vgg16 (Model) (None, 7, 7, 512) 14714688 _______________________________________________________flatten_32 (Flatten) (None, 25088) 0 _______________________________________________________dense_64 (Dense) (None, 256) 6422784 _______________________________________________________dense_65 (Dense) (None, 3) 771 =======================================================

All params: 21,138,243Trainable params: 6,422,784 + 771Non trainable params: 14,714,688

Transfer learning: vzamemo naučeno mrežo CNN VGG16,doučimo mrežo, da zna ločevati naše slike EKG

signalov:• Namesto zadnjega sloja s 1000 nevroni damo

sloj s 3 nevroni za vsak razred en nevron• Učimo lahko samo te tri nevrone, ali še kakšno

plast vmes

EKG SIGNALIDetekcija aritmije in srčnega popuščanja:

• evaluacija: 162 posnetkov: 100 za učenje, 62 za evaluacijo: 43 ARR, 11 CHF, 8 NSR



True

ARR 35 8 0CHF 1 10 0NSR 0 0 8

“Klasični” pristop


True

ARR 42 1 0CHF 2 9 0NSR 0 0 8

Globoko učenje z VGG16

Točnost: 85.5% Točnost: 95.2%

ZAKLJUČEKObstaja še veliko matematike v medicini:

• Epidemiologija:• Modeliranje epidemij, iskanje vira (časovno), …

• Nastanek medicinskih slik• računalniška tomografija:

• postopki nasprotne projekcije• MR slikanje:

• k-prostor in Fourierjeva transformacija

Torej še veliko dela za matematike.


Documents

UPORABAMATEMATIKEPRI OBDELAVIIN ANALIZI PODATKOVV MEDICINI