VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCHPHÒNG NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCH

Lê Thị Thu Trang

BS Khoa Khám bệnh – BV Lão khoa TW

55%

Bệnh tim mạch

U ác tính

Đái tháo đường*

55%55% bệnh nhân đái tháo đường tử vong do

nguyên nhân bệnh tim mạch

13%

13%55%

Khác

Viêm phổi/ Cúm

Bệnh mạch máu não

Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:223-257* Không có nguyên nhân nào khác ghi nhận trong giấy chứng tử vong

13%

10%

4%

5%

YẾU TỐ NGUY CƠ BMV TRONG UKPDSYẾU TỐ NGUY CƠ BMV TRONG UKPDS

Baseline N=2.693

Hàng đầu LDL-C <0.0001

Thứ 2 HDL-C 0.0001

Vị trí Biến số giá trị P

Turner et al for the UKPDS. BMJ. 1998;316:823-828.

Thứ 2 HDL-C 0.0001

Thứ 3 HbA1c 0.0022

Thứ 4 HA tâm thu 0.0065

Thứ 5 Hút thuốc 0.056

YYếếuu ttốố nguynguy ccơơ ccủủaa nhnhồồii máumáu ccơơ timtim9 9 YYếếuu ttốố nguynguy ccơơ đđạạii didiệệnn chocho 90% 90% trtrườườngng hhợợpp

Yếu tố nguy cơ Odds ratio PAR

RLLM (tỉ lệ ApoB/ ApoA1 cao sv thấp) 3.25 49.2

Hút thuốc 2.87 35.7

Đái tháo đường 2.37 9.9

Tăng huyết áp 1.91 17.9Tăng huyết áp 1.91 17.9

Stress 2.67 32.5

Béo phì vùng bung 1.62 20.1

Uống rượu, > 2x/wk 0.91 6.7

Trái cây và rau củ 0.70 13.7

Tập thể dục 0.86 12.2

PAR=Population Attributable Risk Yusuf S et al. INTERHEART Study investigators. Lancet 2004;September 3

Pan-Asia CEPHEUS Còn 60% bệnh nhân VN RLLM được điều trị

chưa đạt LDL-C mục tiêu

n = 7281

Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

% bệnh nhân đạt LDL-C mục tiêu

(CEPHEUS = The CEntralized Pan-asia survey on tHEUnder-treatment of hypercholeSterolemia)

Pan-Asia CEPHEUS

Còn 72.4% bệnh nhân Việt Nam nguy cơ rất cao được điều trị

không đạt LDL-C mục tiêu

%

Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

Tỉ lệ đạt LDL-C mục tiêu theo phân tầng nguy cơ tim mạch

64.1% trường hợp không thay đổi thuốc và liều điều trị

64,18,5

23,93,5 Same drug (n=4562)

same drug but dose increased (n=607)

Thay đổi thuốc điều trị hạ lipid máu so với lần khám đầu tiên

64,1Changed drug once or twice (n=1702)

Changed drug several times (n=246)

Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

Khuyến cáo điều trị ngày càng tích cực hơnKhuyến cáo điều trị ngày càng tích cực hơn

NCEP ATP I 1988

NCEP ATP II 1993

NCEP ATP III 2001

Updated NCEP ATP III 2004

AHA/ACC Update 2006

Các khuyến cáo trước đây về điều trị rối loạn lipid máu của Hoa Kỳ

AHA/ACC Update 2013

FraminghamMRFITLRC-CPPTCoronary Drug ProjectHelsinki HeartCLAS

Angiographic trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Omish, MARS)Meta-analyses (Holme, Rossouw)

4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPS

HPSPROVE-ITASCOT-LLAPROSPERALLHAT-LLT

TNTIDEAL

RCTs analysis

KHUYẾN CÁO NCEP ATP III 2004 & ESC/EAS 2011 LDL-C là mục tiêu chính

Bước 1Điều trị LDL-C

Bước 2Bước 2Non-HDL

Bước 3HDL-C

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA2001;285:2486-2497

European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818

Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu ESC / EAS 2011LDL-C là mục tiêu điều trị nền tảng

Statin là lựa chọn đầu tay trong điều trị RLLM

European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818

Thang điểm SCORE

High-risk chart Low-risk chart

Khuyến cáo Mức độ khuyến cáo

Mức độ bằng chứng

Tài liệu tham khảo

Bệnh nhân NGUY CƠ BTM RẤT CAO (đã có bệnh mạch vành, ĐTĐ type 2, type 1 có tổn thương cơ quan đích, bệnh thận mãn từ vừa đến nặng, hoặc điểm SCORE ≥ 10%), mục tiêu LDL-C <1,8 mmol/L (70mg/dL) và/hoặc giảm được ≥

I A 15,32,33

ESC 2011: PHÂN TẦNG NGUY CƠ TIM MẠCH

C <1,8 mmol/L (70mg/dL) và/hoặc giảm được ≥ 50% mức LDL-C nền khi không đạt được mục tiêu trên

A

Bệnh nhân NGUY CƠ BTM CAO (có những YTNC riêng lẻ tăng hoặc điểm 5% ≤ SCORE ≤ 10%), mục tiêu LDL-C là <2,5 mmol/L (100 mg/dL)

IIa A 15,16,17

Bệnh nhân NGUY CƠ BTM TRUNG BÌNH (1% ≤ SCORE ≤ 5%), mục tiêu LDL-C là <3,0 mmol/L (115 mg/dL)

IIa C -

Khuyến cáo CVD 2012

NGUY CƠ TRUNG BÌNH VÀ THẤP:LDL-C < 3 mmol/L (<115mg%)

NGUY CƠ CAO:LDL-C < 2.5 mmol/L (<100mg%)

NGUY CƠ RẤT CAO: LDL-C < 1.8 mmol/L

Tương tự ESC 2011

NGUY CƠ RẤT CAO: LDL-C < 1.8 mmol/L (<70mg%) and/or ≥ 50% LDL –C reduction

LựaLựa chọnchọn statinstatin theotheo hiệuhiệu quảquả giảmgiảm LDLLDL--CC

Liệu pháp satin cường độ cao

Liệu pháp satin cường độ trung bình

Liệu pháp satin cường độ thấp

LDLLDL––C ↓ ≥50% C ↓ ≥50% LDLLDL––C ↓ 30% to <50% C ↓ 30% to <50% LDLLDL––C ↓ <30% C ↓ <30%

Atorvastatin (40†)–80 mg Rosuvastatin 20 (40) mg

Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20–40 mg‡

Pravastatin 40 (80) mg

Simvastatin 10 mg Pravastatin 10–20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20–40 mg Pravastatin 40 (80) mg

Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2–4 mg

Fluvastatin 20–40 mg Pitavastatin 1 mg

Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Accessed November 13, 2013.

Lifestyle modification remains a critical component of ASCVD risk reduction, both prior to and in concert with the use of cholesterol lowering drug therapies.

Statins/doses that were not tested in randomized controlled trials (RCTs) reviewed are listed in italics†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL‡Initiation of or titration to simvastatin 80 mg not recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.

Hướng dẫn mới về điều trị Cholesterol

của Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ

nhằm giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa

Confidential – for internal use only – Not to be used for promotional purposesPlease see full prescribing information available with this presentation.

(2013 ACC/AHA Guideline)

16

Hướng dẫn ACC/AHA2013 xác định 4 nhóm bệnh nhân hưởng lợi ích từ statin

Simvastatin

Lovastatin

Atorvastatin

PravastatinFluvastatin

NênNên chọnchọn loạiloại Statin Statin nàonào??

Atorvastatin

Rosuvastatin

1. Hiệu quả

2. An toàn

Change in L

DL-C

(%

)

–30

–20

–10

10 mg 20 mg 40 mg 80 mg

0

STELLAR

Cải thiện tích cực các chỉ số lipid gây xơ vữa

Chậm tiến triển

mảng xơ vữa

Ath

ero

scle

rotic

eve

nts

Statin outcomes trials

Giảm đáng kể biến cốtim mạch

Lựa chọn statinC

hange in L

DL

–60

–50

–40

MERCURY I – 2004

ECLIPSE – 2008

VOYAGER – 2010

LUNAR – 2012

ASTEROID – 2006

METEOR – 2007

COSMOS – 2009

LDL-C

Ath

ero

scle

rotic

eve

nts

JUPITER

2008 – 2010

TIÊU CHÍ 1:

CẢI THIỆN TÍCH CỰC CÁC CHỈ SỐ LIPID GÂY XƠ VỮA

20

VOYAGERTăng tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao có LDL-C nền >160mg/dL (4.1 mM/L) đạt mức LDL-C mục tiêu<100 mg/dL (2.6 mM/L)

Rosuvastatin Atorvastatin SimvastatinDose (mg)

Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76Adapted by permission from Elsevier Inc.

VOYAGER: phân tích gộp 37 NC lâm sàng ngẫu nhiên trên 32258 BN, khảo sát hiệu quả kiểm soát lipid của RSV so với ATV và SIM

VOYAGERTăng tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao có LDL-C nền ≤160mg/dL (4.1mM/L) đạt mức LDL-C mục tiêu<100 mg/dL (2.6mM/L)

Baseline LDL-C level (mg/dL):<130 130–160

†

†

NA

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin

NANANA

Dose (mg)

†Represents less than 10 patients. NA=no data available

Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76

Adapted by permission from Elsevier Inc.

VOYAGER: phân tích gộp 37 NC lâm sàng ngẫu nhiên trên 32258 BN, khảo sát hiệu quả kiểm soát lipid của RSV so với ATV và SIM

VOYAGER: Hiệu quả trên LDL-C - phân nhóm Đái tháo đường

-20

-10

0

tru

ng

bìn

hs

o b

an

đầ

u

5

Rosuvastatin

10 20 40Liều dùng (mg) 8010 20 40 8010 20 40

Atorvastatin Simvastatin

n=3373 n=1076 n=768 n=2286 n=1455 n=356 n=602 n=14n=41 n=827 n=173 n=32

- 27

Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2012) 22, 697-703

-60

-50

-40

-30

Ph

ần

tră

mth

ay

đổ

iL

DL

-C

tru

ng

- 40

- 45

- 51

- 56

- 36

- 42

- 47

- 50

- 27

- 34

- 40

- 47

Rosuvastatin giúp giảm LDL-C hiệu quảở liều tương đương hoặc thấp hơn các statin khác

Weng TC. et al. J Clin Pharm Ther. 2010; 35: 139-151Mukhtar RY. et al. Int J Clin Pract. 2005; 59(2):239-252

Cải thiện rõ rệt các thông số LDL-C & HDL-CM

g/d

LM

g/d

L

Nissen SE et al. JAMA 2004;291:1071-1080.

N= 507 BN

TIÊU CHÍ 2:

LÀM CHẬM TIẾN TRIỂN MẢNG XƠ VỮA

26

HDLHDL--CC>7.5%>7.5%

LDLLDL--CC<87.5mg/<87.5mg/dLdL(2.2mmol/l)(2.2mmol/l)

Nicholls SJ et al. JAMA 2007;297:499–508.

Thể tích Thể tích mảng xơ mảng xơ vữa giảm vữa giảm >>55%%

““ĐiềuĐiều trịtrị StatinStatin làmlàm thoáithoái triểntriển xơxơ vữavữa mạchmạch vànhvành khikhi giảmgiảm tíchtíchcựccực LDLLDL--C < 87.5mg/C < 87.5mg/dLdL vàvà tăngtăng HDLHDL--C C hơnhơn 7.5%” 7.5%”

1.5

Me

dia

n c

ha

nge

in a

the

rom

a v

olu

me in

th

e

10

mm

se

gm

en

t w

ith m

ost

dis

ea

se (

%)

Me

dia

n c

ha

nge

in p

erc

en

t a

the

rom

a v

olu

me

(%

)

Thay đổi PAV (trung vị)

Thay đổi TAV (trung vị) ở phân đoạn bệnh nặng nhất

Rosuvastatin đẩy lùi và làm chậm tiến triển xơ vữa mạch vành

Rosuvastatin 40 mg

*p<0.001 vs. baseline, PAV percent atheroma volume, TAV total atheroma volume

Me

dia

n c

ha

nge

in a

the

rom

a v

olu

me in

th

e

10

mm

se

gm

en

t w

ith m

ost

dis

ea

se (

%)

-9.1*

Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Me

dia

n c

ha

nge

in p

erc

en

t a

the

rom

a v

olu

me

(%

)

-0.79*

N= 507 BN

50

HDL-CLDL-C

140.2↓

82.9

47.1↓

55.2

3.12↓

1.5

mg/dL mg/dL0（%）

-1

Tổng thể tích mảng xơ vữa

（%）Tỉ số LH

Baseline↓

Follow-up

Lumen Area

Baseline

Rosuvastatin giúp chậm tiến triển mảng xơ vữa - Bằng chứng trên người Châu Á

Circ J 2009; 73(11): 2110-2117

+19.8

-38.6-47.5

-50

0

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

1.5

P value: Student t-test n=126

-4

-2

-3

-5- 5.1%

p<0.0001

Me

an

% C

ha

ng

e

Me

an

% C

ha

ng

e Plaque Area

Plaque Area

Lumen Area

Follow up (76 tuần)

TIÊU CHÍ 3:

GIẢM ĐÁNG KỂ BIẾN CỐ TIM MẠCH

30

Ý nghĩa quan trọng của việc giảm LDL Cholesterol qua các nghiên cứu của Statin

1 mmol/L(40 mg/dL)

Cholesterol Treament Trialist Collaboration-Lancet 2010;376: 1670-81

Phân tích gộp-26 nghiên cứu có đối chứng-170,000 bệnh nhân có và không có ĐTĐ

10%Tử vong chung

20%Tử vong do bệnh mạch

vành

24%Biến cố mạch

vành chính

15%Đột quỵ

Rosuvastatin 20 mg (N=8901)Rosuvastatin 20 mg (N=8901)MIMI

StrokeStroke

Unst AnginaUnst Angina

CABG/PTCACABG/PTCA

CV DeathCV Death

44--week week runrun--inin

Không BMV/ĐTĐ

Nam>50, nữ>60

LDL thấp <130 mg/dL

hsCRP ≥ 2 mg/LPlacebo (N=8901)Placebo (N=8901)

Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin

Các yếu tố nguy cơ khác:

• THA

• Hút thuốc lá

• Tiền sử gia đình BMV sớm

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

Mục tiêu chính: Xác định liệu điều trị lâu dài với rosuvastatin 20mg có làm giảm tỉ lệ biến cốtim mạch chính đầu tiên so với placebo trên BN có LDL-C thấp đến bình thường nhưng có nguycơ tim mạch gia tăng được xác định bởi mức CRP tăng

Nghiên cứu JUPITER: kết quả

Hiệu quả trên LDL-C, HDL-C, TG và hsCRP

-10

0

10 LDL-C HDL-C TG hsCRP

Ph

ần

tră

m t

ha

y đ

ổi s

o v

ới

trư

ớc

4%

17%

p<0.001

-60

-50

-40

-30

-20

Ph

ần

tră

m t

ha

y đ

ổi s

o v

ới

trư

ớc

đ

iều

trị

(%

)

50%

17%

37%

p<0.001

p<0.001

p<0.001

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

Giá trị trung vị:LDL-C: 108 55mg/dL vs 110mg/dLHDL-C: 49 52mg/dL vs 50mg/dLTG: 118 99mg/dL vs 119mg/dLhsCRP: 4.2 2.2mg/L vs 4.3 3.5mg/L

GiảmGiảm 4444% % biếnbiến cốcố timtim mạchmạch chínhchính

Tiêu chí chính

0

-10

-20

tươn

gđ

ối

(%

)

NMCT Đột quỵ

Tái tưới máu

Mạch vành Đau thắt ngực

Tử vong chung

-20%

-44%

Thời gian theo dõi trung vị 1.9 năm

P<0.00001

Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195–207

-30

-40

-50

-60

Tỉlệ

giả

mn

gu

ycơ

tươn

g

-54%

-48%-46%

-41%

-20%

P=0.0002

P=0.002P<0.0001

P=0.09

P=0.02

Tần xuất cộng dồn của kết cục chính theo mức rối loạn glucose huyết đói nền(Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to

Baseline IFG Status)

Rối loạn Glucose huyết đói Glucose đói bình thường

0.1

0

Placebo

0.1

0HR 0.69 (0.49-0.98), p=0.037

JUPITER JUPITER –– DữDữ liệuliệu củacủa Subgroup Subgroup cócó rốirối loạnloạn glucose glucose huyếthuyết đóiđói(Impaired Fasting Glucose Impaired Fasting Glucose --IFG)IFG)

HR 0.51 (0.40-0.67), p<0.0001

0 1 2 3 4

0.0

00.0

20.0

40.0

60.0

8

Cum

ula

tive I

ncid

ence

Placebo

Rosuvastatin

0 1 2 3 4

0.0

00.0

20.0

40.0

60.0

8

Cum

ula

tive I

ncid

ence

Placebo

Rosuvastatin

Theo dõi (năm) Theo dõi (năm)

Pradhan A et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500; Abs 1425

49%

31%

TIÊU CHÍ 4:

AN TOÀN

36

Tính dung nạp tiếp tục được khẳng định trên 17802 bệnh nhân từ nghiên cứu Jupiter

Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195–207

5

6

7

8

% bệnh nhân ngừng nghiên cứu do tác dụng ngoại ý

An toàn của các statin: Kết luận từ chương trình nghiên cứu GALAXY

0

1

2

3

4

Rosuvastatin Simvastatin Pravastatin(n=8475) (n=3119) (n=1278)

Atorvastatin(n=6397)

10–40 mg10–80 mg10–80 mg5–40 mg

2.7% 2.7%2.4%

2.6%

Shepherd J et al. Cardiology 2007; 107: 433–443

Ảnh hưởng của statin trên gan qua phân tích của NLA

0.37

1Reference group: Atorvastatin

Cerivastatin

Fluvastatin

Nghiên cứu quan sát trên 473.343 bệnh nhân được điều trị với statin trong thực tế lâm sàng

Nguy cơ ảnh hưởng trên gan của các statin là TƯƠNG ĐƯƠNG nhau

0.64

Ảnh hưởng trên gan khi điều trị với statin và khi phối hợp statin với chất ức chế CYP3A4

Cziraky M, Willey V, McKenney J et al. Am J Cardiol 2006; 97 (8, Suppl 1):61C-68C

0.53

0.69

0.74

0.92

1.05

1.77

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Fenofibrate

0.53 (0.3–0.95)p=0.034

Use of CYP3A4 inhibitors

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0.69 (0.5–0.94)p=0.02

Ảnh hưởng của statin trên thận qua phân tích của NLA

0.62

1Reference group: Atorvastatin

Cerivastatin

Fluvastatin

Nghiên cứu quan sát trên 473.343 bệnh nhân được điều trị với statin trong thực tế lâm sàng

Nguy cơ ảnh hưởng trên thận của các statin là TƯƠNG ĐƯƠNG nhau

0.71

Ảnh hưởng trên thận khi điều trị với statin và khi phối hợp statin với chất ức chế CYP3A4

Cziraky M, Willey V, McKenney J et al. Am J Cardiol 2006; 97 (8, Suppl 1):61C-68C

0.58

1.01

1.34

1.31

1.24

2.29

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

Fenofibrate

0.58 (0.44–0.77)p=0.000

Use of CYP3A4 inhibitors 2.29 (1.62–3.23)p=0.000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1.31 (1.08–1.59)p=0.000

Statin có gây đái tháo đường mới mắc không?

February 28th, 2012

Thông tin về tác dụng ngoại ý:Thông tin về nguy cơ những tác dụng ngoại ý không nghiêm trọng hoặc ảnh hưởng về thần kinh (mất trí nhớ, lẫn,…) và các báo cáo tăng đường máu và HbA1c đã được thêm vào thông tin kê toa của statin. Tuy nhiên, FDA tiếp tục khẳng định lợi ích trên tim mạch của statin lớn hơn nhiều so với nguy cơ

KếtKết luậnluận Bệnh tim mạch hiện là gánh nặng sức khỏe chính yếu

và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Các khuyến cáo NCEP ATP III 2004 và ESC 2011 đã

khẳng định LDL-C là mục tiêu điều trị hàng đầu vàStatin là lựa chọn đầu tay trong điều trị rối loạn lipidmáumáu

Khuyến cáo ACC/AHA 2013 khẳng định statin có lợiích làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch trên 4 nhómbệnh nhân, và lợi ích này vượt trội hơn nguy cơ bị cáctác dụng ngoại ý

Lựa chọn statin nên dựa vào chứng cứ giảm LDL-C, giảm biến cố tim mạch và an toàn