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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
Faculdade de Farmaacutecia
Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia
VALIDACcedilAtildeO DE PROCESSOS Aspectos teoacutericos e proposiccedilatildeo de
protocolo para sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua
Leonel Augusto Morais Almeida
Porto Alegre novembro de 2007
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
Faculdade de Farmaacutecia
Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia
VALIDACcedilAtildeO DE PROCESSOS Aspectos teoacutericos e proposiccedilatildeo de
protocolo para sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua
Leonel Augusto Morais Almeida
Trabalho de Conclusatildeo
da Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia
Orientadora Profordf Dra Letiacutecia Sherer Koester
Co-orientador Prof Dr Helder Ferreira Teixeira
Porto Alegre novembro de 2007
Agradecimentos
Agradeccedilo agrave Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS pela prontidatildeo auxiacutelio e
apoio na elaboraccedilatildeo deste trabalho na pessoa do Professor Dr Joseacute Acircngelo agrave Professora
Dra Letiacutecia Koester pela sua dedicaccedilatildeo compreensatildeo prontidatildeo ajuda alegria e
carinho durante a elaboraccedilatildeo deste trabalho sendo uma pessoa que levo como um
exemplo de organizaccedilatildeo dedicaccedilatildeo e amor ao seu trabalho ao Professor Dr Helder
Teixeira pelos seus encaminhamentos e esclarecimentos a minha querida Cris que
sempre esteve ao meu lado durante esta caminhada sendo uma companheira amiga e
uma luz em meu caminho aos queridos amigos Letiacutecia e Geancarlo pela ajuda
companheirismo e carinho durante esta caminhada agrave Nicolle Larissa e Fernando pelos
maravilhosos estudos que fizemos juntos a todos meus colegas de faculdade aos
amigos da Dose Certa pela ajuda Agradeccedilo por fim a minha famiacutelia pela sua ajuda
durante a faculdade e por sua compreensatildeo e apoio ao realizar minhas escolhas
Sumaacuterio
Resumo v
1 Introduccedilatildeo 6
2 Referencial teoacuterico
21 Conceito e aspectos regulatoacuterios 7
22 Tipos de validaccedilatildeo 8
23 Por que validar 10
24 Validaccedilatildeo versus qualificaccedilatildeo 11
25 Estaacutegios da validaccedilatildeo 12
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo 13
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo 15
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de purificaccedilatildeo de aacutegua
existente na Central de abastecimento de aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia 17
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas 40
5 Referecircncias 41
v
Resumo
A validaccedilatildeo de processos eacute uma ferramenta importante na tarefa de garantir a qualidade
dos produtos farmacecircuticos sendo assim parte da Garantia da Qualidade A validaccedilatildeo
natildeo eacute somente um aspecto exigido pelas legislaccedilotildees farmacecircuticas mas tambeacutem uma
praacutetica que estaacute associada a vaacuterios benefiacutecios incluindo a proacutepria reduccedilatildeo dos custos de
produccedilatildeo Desse modo o presente trabalho apresenta em uma primeira parte uma
revisatildeo da literatura sobre o tema a fim de esclarecer em que consiste a validaccedilatildeo de
processos sua importacircncia e as principais dificuldades encontradas ao se validar Em
uma segunda etapa o trabalho apresenta um protocolo para a validaccedilatildeo de um sistema
de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia
UFRGS com o objetivo de esclarecer de maneira praacutetica como a validaccedilatildeo pode ser
realizada
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
42
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DA ROSA PS Diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo da qualidade microbioloacutegica da aacutegua na Faculdade de Farmaacutecia Trabalho de Conclusatildeo de Curso de Graduaccedilatildeo Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia Faculdade de Farmaacutecia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre 2007
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FARMACOPEacuteIA BRASILEIRA 4 ed Satildeo Paulo Atheneu 2004 pV224
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WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
Faculdade de Farmaacutecia
Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia
VALIDACcedilAtildeO DE PROCESSOS Aspectos teoacutericos e proposiccedilatildeo de
protocolo para sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua
Leonel Augusto Morais Almeida
Trabalho de Conclusatildeo
da Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia
Orientadora Profordf Dra Letiacutecia Sherer Koester
Co-orientador Prof Dr Helder Ferreira Teixeira
Porto Alegre novembro de 2007
Agradecimentos
Agradeccedilo agrave Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS pela prontidatildeo auxiacutelio e
apoio na elaboraccedilatildeo deste trabalho na pessoa do Professor Dr Joseacute Acircngelo agrave Professora
Dra Letiacutecia Koester pela sua dedicaccedilatildeo compreensatildeo prontidatildeo ajuda alegria e
carinho durante a elaboraccedilatildeo deste trabalho sendo uma pessoa que levo como um
exemplo de organizaccedilatildeo dedicaccedilatildeo e amor ao seu trabalho ao Professor Dr Helder
Teixeira pelos seus encaminhamentos e esclarecimentos a minha querida Cris que
sempre esteve ao meu lado durante esta caminhada sendo uma companheira amiga e
uma luz em meu caminho aos queridos amigos Letiacutecia e Geancarlo pela ajuda
companheirismo e carinho durante esta caminhada agrave Nicolle Larissa e Fernando pelos
maravilhosos estudos que fizemos juntos a todos meus colegas de faculdade aos
amigos da Dose Certa pela ajuda Agradeccedilo por fim a minha famiacutelia pela sua ajuda
durante a faculdade e por sua compreensatildeo e apoio ao realizar minhas escolhas
Sumaacuterio
Resumo v
1 Introduccedilatildeo 6
2 Referencial teoacuterico
21 Conceito e aspectos regulatoacuterios 7
22 Tipos de validaccedilatildeo 8
23 Por que validar 10
24 Validaccedilatildeo versus qualificaccedilatildeo 11
25 Estaacutegios da validaccedilatildeo 12
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo 13
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo 15
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de purificaccedilatildeo de aacutegua
existente na Central de abastecimento de aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia 17
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas 40
5 Referecircncias 41
v
Resumo
A validaccedilatildeo de processos eacute uma ferramenta importante na tarefa de garantir a qualidade
dos produtos farmacecircuticos sendo assim parte da Garantia da Qualidade A validaccedilatildeo
natildeo eacute somente um aspecto exigido pelas legislaccedilotildees farmacecircuticas mas tambeacutem uma
praacutetica que estaacute associada a vaacuterios benefiacutecios incluindo a proacutepria reduccedilatildeo dos custos de
produccedilatildeo Desse modo o presente trabalho apresenta em uma primeira parte uma
revisatildeo da literatura sobre o tema a fim de esclarecer em que consiste a validaccedilatildeo de
processos sua importacircncia e as principais dificuldades encontradas ao se validar Em
uma segunda etapa o trabalho apresenta um protocolo para a validaccedilatildeo de um sistema
de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia
UFRGS com o objetivo de esclarecer de maneira praacutetica como a validaccedilatildeo pode ser
realizada
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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42
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Agradecimentos
Agradeccedilo agrave Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS pela prontidatildeo auxiacutelio e
apoio na elaboraccedilatildeo deste trabalho na pessoa do Professor Dr Joseacute Acircngelo agrave Professora
Dra Letiacutecia Koester pela sua dedicaccedilatildeo compreensatildeo prontidatildeo ajuda alegria e
carinho durante a elaboraccedilatildeo deste trabalho sendo uma pessoa que levo como um
exemplo de organizaccedilatildeo dedicaccedilatildeo e amor ao seu trabalho ao Professor Dr Helder
Teixeira pelos seus encaminhamentos e esclarecimentos a minha querida Cris que
sempre esteve ao meu lado durante esta caminhada sendo uma companheira amiga e
uma luz em meu caminho aos queridos amigos Letiacutecia e Geancarlo pela ajuda
companheirismo e carinho durante esta caminhada agrave Nicolle Larissa e Fernando pelos
maravilhosos estudos que fizemos juntos a todos meus colegas de faculdade aos
amigos da Dose Certa pela ajuda Agradeccedilo por fim a minha famiacutelia pela sua ajuda
durante a faculdade e por sua compreensatildeo e apoio ao realizar minhas escolhas
Sumaacuterio
Resumo v
1 Introduccedilatildeo 6
2 Referencial teoacuterico
21 Conceito e aspectos regulatoacuterios 7
22 Tipos de validaccedilatildeo 8
23 Por que validar 10
24 Validaccedilatildeo versus qualificaccedilatildeo 11
25 Estaacutegios da validaccedilatildeo 12
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo 13
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo 15
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de purificaccedilatildeo de aacutegua
existente na Central de abastecimento de aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia 17
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas 40
5 Referecircncias 41
v
Resumo
A validaccedilatildeo de processos eacute uma ferramenta importante na tarefa de garantir a qualidade
dos produtos farmacecircuticos sendo assim parte da Garantia da Qualidade A validaccedilatildeo
natildeo eacute somente um aspecto exigido pelas legislaccedilotildees farmacecircuticas mas tambeacutem uma
praacutetica que estaacute associada a vaacuterios benefiacutecios incluindo a proacutepria reduccedilatildeo dos custos de
produccedilatildeo Desse modo o presente trabalho apresenta em uma primeira parte uma
revisatildeo da literatura sobre o tema a fim de esclarecer em que consiste a validaccedilatildeo de
processos sua importacircncia e as principais dificuldades encontradas ao se validar Em
uma segunda etapa o trabalho apresenta um protocolo para a validaccedilatildeo de um sistema
de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia
UFRGS com o objetivo de esclarecer de maneira praacutetica como a validaccedilatildeo pode ser
realizada
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
ALEEM H ZHAO Y LORD S MCCARTHY T SHARRATT P N Pharmaceutical process validation an overview Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part E Process Mechanical Engineering v 217 p141 ndash 150 2002
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ALENCAR J R B CLEMENTINO M R A ROLIM P J N Cleaning validation of equipments in medicines industry strategy to select the ldquoworst caserdquo Revista Brasileira de Farmaacutecia v87 n 1 p13-18 2006
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 210 de 04082003 DOU de 14082003 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=22321ampword=gt Acesso em 30 set 2007
BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
42
BRASIL Ministeacuterio de Estado da Sauacutede Portaria nordm 518 de 25032004 DOU de 26032004 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=22322ampwordgt Acesso em 30 set 2007
CASTILLA B SENA F J Validation documentation Journal of Validation Technology v7 n 2 p 166-123 2001
DA ROSA PS Diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo da qualidade microbioloacutegica da aacutegua na Faculdade de Farmaacutecia Trabalho de Conclusatildeo de Curso de Graduaccedilatildeo Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia Faculdade de Farmaacutecia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre 2007
EMEA - European Agency for Evaluation of Medicinal Products Note for guidance on process validation London 2001 Disponiacutevel em lthttpwwwemeaeuropaeupdfshumanqwp084896enpdfgt Acesso em 12 nov 2007
FARMACOPEacuteIA BRASILEIRA 4 ed Satildeo Paulo Atheneu 2004 pV224
FARMACOPEacuteIA BRASILEIRA 4 ed Satildeo Paulo Atheneu 2005 Fasciacuteculo 6 p263
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HAIDER S I Validation standard operating procedures a step-by-step guide for achieving compliance in the pharmaceutical medical device and biotech industries 2 ed Boca Raton CRC 2002
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JEATER J P CULLEN L F PAPARIELLO GJ Organizing for validation In NASH R A BERRY IR Pharmaceutical process validation 2 ed New York Marcel Dekker 1993 p 9
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 1 introduction and treatment Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater01pptgt Acesso em 30 set 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
Sumaacuterio
Resumo v
1 Introduccedilatildeo 6
2 Referencial teoacuterico
21 Conceito e aspectos regulatoacuterios 7
22 Tipos de validaccedilatildeo 8
23 Por que validar 10
24 Validaccedilatildeo versus qualificaccedilatildeo 11
25 Estaacutegios da validaccedilatildeo 12
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo 13
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo 15
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de purificaccedilatildeo de aacutegua
existente na Central de abastecimento de aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia 17
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas 40
5 Referecircncias 41
v
Resumo
A validaccedilatildeo de processos eacute uma ferramenta importante na tarefa de garantir a qualidade
dos produtos farmacecircuticos sendo assim parte da Garantia da Qualidade A validaccedilatildeo
natildeo eacute somente um aspecto exigido pelas legislaccedilotildees farmacecircuticas mas tambeacutem uma
praacutetica que estaacute associada a vaacuterios benefiacutecios incluindo a proacutepria reduccedilatildeo dos custos de
produccedilatildeo Desse modo o presente trabalho apresenta em uma primeira parte uma
revisatildeo da literatura sobre o tema a fim de esclarecer em que consiste a validaccedilatildeo de
processos sua importacircncia e as principais dificuldades encontradas ao se validar Em
uma segunda etapa o trabalho apresenta um protocolo para a validaccedilatildeo de um sistema
de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia
UFRGS com o objetivo de esclarecer de maneira praacutetica como a validaccedilatildeo pode ser
realizada
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash RS
Telefone (51) 3308 5090 ndash E-mail facfarfarmaciaufrgsbr
ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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v
Resumo
A validaccedilatildeo de processos eacute uma ferramenta importante na tarefa de garantir a qualidade
dos produtos farmacecircuticos sendo assim parte da Garantia da Qualidade A validaccedilatildeo
natildeo eacute somente um aspecto exigido pelas legislaccedilotildees farmacecircuticas mas tambeacutem uma
praacutetica que estaacute associada a vaacuterios benefiacutecios incluindo a proacutepria reduccedilatildeo dos custos de
produccedilatildeo Desse modo o presente trabalho apresenta em uma primeira parte uma
revisatildeo da literatura sobre o tema a fim de esclarecer em que consiste a validaccedilatildeo de
processos sua importacircncia e as principais dificuldades encontradas ao se validar Em
uma segunda etapa o trabalho apresenta um protocolo para a validaccedilatildeo de um sistema
de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia
UFRGS com o objetivo de esclarecer de maneira praacutetica como a validaccedilatildeo pode ser
realizada
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
6
1 Introduccedilatildeo
As atividades relativas agrave fabricaccedilatildeo e controle de medicamentos tecircm sido alvos
da mais intensa regulamentaccedilatildeo e fiscalizaccedilatildeo no segmento farmacecircutico pois uma
produccedilatildeo com qualidade eacute importante para se evitar erros que podem prejudicar a sauacutede
humana (Aleem et al 2002 Alencar et al 2004a)
A validaccedilatildeo de processos foi desenvolvida e aplicada como um recurso para
assegurar a qualidade do produto final A validaccedilatildeo eacute portanto crucial no alcance dessa
tarefa e um requisito regulatoacuterio para a aprovaccedilatildeo de um medicamento (Aleem et al
2002)
A validaccedilatildeo de processos estaacute inserida no contexto da Garantia da Qualidade
que eacute definida como a totalidade das providecircncias tomadas com o objetivo de garantir
que os produtos estejam dentro dos padrotildees de qualidade exigidos para que possam ser
utilizados para os fins propostos (Brasil 2003) As Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
constituem tambeacutem parte da Garantia da Qualidade e asseguram que os produtos satildeo
consistentemente produzidos e controlados com padrotildees de qualidade apropriados para
o uso pretendido e requerido (Brasil 2003)
Neste contexto o trabalho teve por objetivos em uma primeira etapa esclarecer
em que consiste a validaccedilatildeo de processos por meio de uma revisatildeo de literatura atual
acerca do tema e em uma segunda etapa apresentar um protocolo para a validaccedilatildeo de
um sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de Aacuteguas da Faculdade de
Farmaacutecia UFRGS Da Rosa (2007) em trabalho recente atestou que a aacutegua potaacutevel
disponiacutevel na Faculdade e que por sua vez consiste na aacutegua de alimentaccedilatildeo para os
sistemas de purificaccedilatildeo apresenta qualidade microbioloacutegica satisfatoacuteria cumprindo
com os requisitos expressos na Portaria Nordm 518 de 25 de marccedilo de 2004 do Ministeacuterio
da Sauacutede Nesse contexto com relaccedilatildeo agrave proposiccedilatildeo deste protocolo os objetivos
especiacuteficos foram (i) exemplificar a validaccedilatildeo de um processo amplamente empregado
em Farmaacutecias e Induacutestrias Farmacecircuticas (ii) atestar a qualidade da aacutegua purificada
produzida e (iii) servir como subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros sistemas
7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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FACULDADE DE FARMAacuteCIA
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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7
2 Referencial Teoacuterico
21 Conceitos e Aspectos Regulatoacuterios
Nos uacuteltimos trinta anos a validaccedilatildeo de processos tem evoluiacutedo Para a maioria
das pessoas que trabalham na induacutestria ela surgiu como um requisito regulatoacuterio e
consequumlentemente foi muitas vezes considerada apenas uma obrigatoriedade Apesar de
originalmente ter sido criticada a validaccedilatildeo de processos eacute hoje bem aceita e
considerada parte da qualidade total e do monitoramento de processos (Helle et al
2003) Entretanto segundo Nash (1993) havia muita confusatildeo sobre o que eacute validaccedilatildeo
de processos e o que constitui a documentaccedilatildeo relativa agrave validaccedilatildeo de processos De
acordo com Haider (2002) as principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo satildeo
bull Accedilatildeo de prover de acordo com os princiacutepios de Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo
que procedimentos processos equipamentos materiais atividades ou
sistemas de fato conduzam aos resultados esperados
bull Evidecircncia documental que provecirc a um especiacutefico processo um alto grau de
confianccedila de que poderaacute consistentemente apresentar um produto reunindo
suas preacute-determinadas especificaccedilotildees atributos e caracteriacutesticas de
qualidade
bull Obter e documentar evidecircncias que demonstrem que um meacutetodo pode
apresentar os resultados pretendidos e de acordo com os limites definidos
bull Accedilatildeo de verificar que qualquer processo procedimento atividade material
sistema ou equipamento usado na produccedilatildeo ou controle realizaraacute os
resultados desejados e pretendidos
Definiccedilotildees semelhantes a estas se encontram na legislaccedilatildeo brasileira e
internacional as quais seguem na tabela 1
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Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
8
Tabela 1 Principais definiccedilotildees de validaccedilatildeo de processos dos Oacutergatildeos Internacionais e Nacionais
Oacutergatildeo Definiccedilatildeo
ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (Brasil)
(Brasil 2003) (Brasil 2007)
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento processo equipamento material operaccedilatildeo ou sistema realmente conduz aos resultados esperados
FDA ndash Food and Drug Administration (Estados Unidos) (FDA 1987)
Evidecircncia documentalmente estabelecida que provecirc com alto grau de confianccedila que um processo especiacutefico poderaacute produzir consistentemente um produto reunindo suas preacute-determinadas especificaccedilotildees e caracteriacutesticas de qualidade
EMEA ndash European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Uniatildeo Europeacuteia)
(EMEA 2001)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de produzir consistentemente um produto final com a qualidade requerida
PICS ndash Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Genebra Suiacuteccedila) (PICS 2004)
Meio de assegurar e prover evidecircncias de que processos satildeo capazes de repetidamente e confiavelmente produzirem um produto final com a qualidade requerida
Outras definiccedilotildees semelhantes a essas existem e muito embora as expressotildees
variem a essecircncia de todas eacute a mesma assegurar que o processo quando operado sob as
condiccedilotildees preacute-determinadas resultaraacute em um produto que reuniraacute as especificaccedilotildees e
seus atributos de qualidade Em siacutentese validaccedilatildeo de processos assegura que o processo
faz o que se propotildee a fazer (Loftus 1993 Aleem et al 2002)
22 Tipos de Validaccedilatildeo
Os tipos de validaccedilatildeo de processos dependem da situaccedilatildeo na qual seratildeo
aplicados e das particularidades de cada sistema O FDA atraveacutes de seu guia sobre os
princiacutepios gerais da validaccedilatildeo de processos menciona trecircs tipos de validaccedilatildeo (FDA
1987 Nash 1993) Atualmente haacute quatro tipos de validaccedilatildeo (Nash 1993 Brasil 2003
PICS 2004)
9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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9
Normalmente espera-se que a validaccedilatildeo de um processo seja completada antes
da produccedilatildeo de um produto final cuja intenccedilatildeo eacute a comercializaccedilatildeo Onde isto natildeo eacute
possiacutevel se faz necessaacuterio validar o processo durante a rotina de produccedilatildeo Processos
que vecircm sendo usados haacute algum tempo tambeacutem devem ser validados Na teoria um
exerciacutecio de validaccedilatildeo somente precisaria ser realizado uma vez Na praacutetica os
processos raramente ficam estaacuteticos Componentes satildeo alterados (insumos e materiais
de embalagem) equipamentos satildeo modificados e o ambiente do processo natildeo pode ser
considerado idecircntico ao ambiente da validaccedilatildeo inicial Assim um programa regular de
revalidaccedilatildeo eacute essencial (PICS 2004) Nessa perspectiva foram definidos quatro tipos
de validaccedilatildeo
A validaccedilatildeo prospectiva eacute realizada durante o estaacutegio de desenvolvimento do
produto atraveacutes da anaacutelise dos riscos do processo de fabricaccedilatildeo o qual eacute detalhado em
passos individuais estes por sua vez satildeo definidos com base na experiecircncia passada
para determinar se os mesmos podem ocasionar situaccedilotildees criacuteticas (Brasil 2003) Esta
validaccedilatildeo eacute completada e os resultados satildeo aprovados previamente a qualquer produccedilatildeo
e comercializaccedilatildeo do produto (Haider 2002)
A validaccedilatildeo concorrente se refere a uma combinaccedilatildeo de validaccedilatildeo
retrospectiva e prospectiva Normalmente eacute aplicado no caso de um processo existente
natildeo previamente validado ou insuficientemente validado (Haider 2002) e
normalmente eacute realizada durante a produccedilatildeo de rotina (Brasil 2003) Em certas
circunstacircncias natildeo eacute necessaacuterio um completo programa de validaccedilatildeo antes da rotina de
produccedilatildeo iniciar Nestes casos isso seraacute conhecido dentro do avanccedilo da produccedilatildeo do
produto final que seraacute comercializado ou estocado Eacute empregado em circunstacircncias
onde haacute por exemplo um processo sendo transferido para fechar um negoacutecio de
terceirizaccedilatildeo entre produtor e distribuidor (PICS 2004)
A validaccedilatildeo retrospectiva eacute empregada para aqueles processos de uso
rotineiro dentro de vaacuterias companhias que natildeo passaram por uma validaccedilatildeo de processo
formalmente documentada A validaccedilatildeo desses processos eacute possiacutevel atraveacutes de dados
histoacutericos que forneccedilam a evidecircncia documental necessaacuteria de que o processo produza
os resultados esperados Aleacutem disso atraveacutes de uma validaccedilatildeo retrospectiva pode ser
realizada uma anaacutelise de tendecircncia para determinar a extensatildeo na qual os paracircmetros do
processo encontram-se dentro da faixa permitida (PICS 2004) Entretanto a legislaccedilatildeo
10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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FACULDADE DE FARMAacuteCIA
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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10
brasileira (Brasil 2003) lembra que obviamente a validaccedilatildeo retrospectiva natildeo eacute uma
medida da garantia da qualidade em si proacutepria e nunca deve ser aplicada a novos
processos ou produtos Somente pode ser considerada em circunstacircncias especiais por
exemplo quando os requisitos de validaccedilatildeo satildeo estabelecidos pela primeira vez dentro
de uma empresa desde que seja realizado sob as mesmas condiccedilotildees operacionais
(Brasil 2003)
A revalidaccedilatildeo perioacutedica pode ser considerada o quarto tipo e eacute implementada
atraveacutes da anaacutelise de tendecircncias com o objetivo de verificar se o processo se encontra
sob controle e que as mudanccedilas introduzidas intencionalmente ou natildeo dentro de um
processo eou no ambiente do processo natildeo afetam adversamente as caracteriacutesticas do
processo e a qualidade do produto (Brasil 2003 PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) cita algumas mudanccedilas tiacutepicas que
requerem revalidaccedilatildeo por exemplo alteraccedilotildees de (i) mateacuterias-primas que geram
mudanccedilas nas propriedades fiacutesicas do produto e afetam adversamente o processo de
produccedilatildeo (ii) de material de embalagem que podem gerar mudanccedilas no procedimento
de embalagem e podem afetar a estabilidade do produto como por exemplo a
substituiccedilatildeo do material de envase de plaacutestico por vidro (iii) de processo que podem
afetar os passos subsequumlentes do processo e a qualidade do produto por exemplo o
tempo de mistura a temperatura de secagem e o processo de resfriamento (iv) de
equipamento incluindo instrumentos de mediccedilatildeo onde qualquer substituiccedilatildeo reparo e
manutenccedilatildeo podem afetar tanto o processo quanto o produto e por fim (v) alteraccedilotildees
na aacuterea de produccedilatildeo e utilidades que podem afetar as condiccedilotildees ambientais e que em
consequumlecircncia gerem a necessidade de uma revalidaccedilatildeo do processo principalmente na
fabricaccedilatildeo de produtos esteacutereis onde este paracircmetro eacute criacutetico
23 Por que validar
A validaccedilatildeo eacute basicamente uma boa praacutetica de negoacutecios aleacutem de permitir que os
processos de produccedilatildeo sejam realizados com maior teacutecnica e economia (Aleem et al
2002) A seguir satildeo apresentadas as vantagens de se validar um processo produtivo
bull Aspectos regulatoacuterios atualmente as Boas Praacuteticas de Fabricaccedilatildeo (BPF) tecircm
sido estabelecidas por todo o mundo As BPF basicamente servem como
diretriz mas natildeo provecircem passo-a-passo instruccedilotildees de como executaacute-las
11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash RS
Telefone (51) 3308 5090 ndash E-mail facfarfarmaciaufrgsbr
ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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11
Entretanto o plano mestre de validaccedilatildeo associados aos Procedimentos
Operacionais Padratildeo (POPs) definem exatamente responsabilidades quem
quando onde como etc (Haider 2002)
bull Garantia da qualidade validaccedilatildeo provecirc seguranccedila na obtenccedilatildeo dos produtos
com alta qualidade assim a validaccedilatildeo conduz a um menor nuacutemero de erros
de produccedilatildeo e como resultado reduz o nuacutemero de reclamaccedilotildees do
consumidor e ldquorecallsrdquo de medicamentos (Aleem et al 2002 Haider 2002)
bull Reduccedilatildeo de custos processos operados sob niacuteveis proacuteximos de seus limites
muitas vezes causam custos pois satildeo necessaacuterias reinspeccedilotildees retestes e
rejeiccedilotildees A validaccedilatildeo conduz agrave otimizaccedilatildeo dos processos e
consequumlentemente agrave diminuiccedilatildeo dos custos (Haider 2002) aleacutem de gerar
um alto rendimento maior rapidez e confiabilidade na instalaccedilatildeo de novos
equipamentos faacutecil desenvolvimento de trabalho para uma maior escala
faacutecil manutenccedilatildeo dos equipamentos e mais raacutepida automaccedilatildeo do processo
(Haider 2002) Outros custos de qualidade incluem gastos com marketing e
obrigaccedilotildees processuais devidos a problemas externos com a imagem da
empresa (Aleem et al 2002 Haider 2002)
24 Validaccedilatildeo versus Qualificaccedilatildeo
A validaccedilatildeo e a qualificaccedilatildeo possuem conceitos semelhantes e em alguns casos
na literatura se utiliza o termo ldquovalidaccedilatildeordquo em substituiccedilatildeo ao termo ldquoqualificaccedilatildeordquo o
que gera uma falta de clareza em relaccedilatildeo a esses dois termos e suas utilizaccedilotildees (Aleem
et al 2002 Anvisa 2006)
Segundo Le Hir (1997) a qualificaccedilatildeo consiste em verificar que um aparelho
funciona corretamente para o uso a que se destina jaacute a validaccedilatildeo estaria mais
relacionada a um procedimento do que a um aparelho e consiste em verificar se uma
operaccedilatildeo previamente descrita com toda a precisatildeo permite realmente atingir os
resultados desejados De forma semelhante a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003)
determina que antes de iniciar a validaccedilatildeo do processo os equipamentos utilizados na
produccedilatildeo e os instrumentos de controle bem como a formulaccedilatildeo devem ser
qualificados
12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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12
Eacute importante ressaltar que a qualificaccedilatildeo eacute parte da validaccedilatildeo mas a qualificaccedilatildeo
de uma etapa do processo individualmente natildeo constitui a validaccedilatildeo do processo (Lord
et al 2003) Segundo Aleem e colaboradores (2002) o maior desafio eacute o de garantir
que todos esses itens individualmente qualificados trabalhem juntos como um sistema
integrado da maneira esperada e usando os procedimentos e materiais preacute-definidos
Faz-se entatildeo necessaacuterio responder a uma pergunta ldquoquando qualificar e quando
validarrdquo O que o Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) relata eacute que eacute impossiacutevel definir
categoricamente quando a qualificaccedilatildeo e a validaccedilatildeo satildeo necessaacuterias pois operaccedilotildees de
produccedilatildeo e instalaccedilotildees satildeo consideravelmente grandes e complexas
O que se sabe eacute que a qualificaccedilatildeo deve estar completa antes da validaccedilatildeo ser
conduzida O processo de qualificaccedilatildeo deve constituir-se em processo sistemaacutetico e
loacutegico bem como ser iniciado pelas fases de desenho das instalaccedilotildees equipamentos e
utilidades (Anvisa 2006) O conceito de qualificaccedilatildeo de equipamentos natildeo eacute uma
novidade Vaacuterios fornecedores vecircm executando constantemente verificaccedilotildees para
confirmar a funcionalidade de seus equipamentos tanto antes quanto depois da
instalaccedilatildeo entretanto eacute um requisito da BPF que cada companhia farmacecircutica
identifique qual qualificaccedilatildeo e validaccedilatildeo satildeo requeridas para provar o controle dos
aspectos criacuteticos de sua operaccedilatildeo (PICS 2004)
O processo farmacecircutico percorre um longo caminho em direccedilatildeo agrave determinaccedilatildeo
de quais aspectos de uma operaccedilatildeo satildeo criacuteticos Muitas empresas asseguram a validaccedilatildeo
como uma seacuterie de estudos separados de cada componente de um sistema completo
(Hofmann 1993)
25 Estaacutegios da Validaccedilatildeo (DQ IQ OQ e PQ)
A validaccedilatildeo tem sido dividida em sucessivos e sistemaacuteticos passos conhecidos
como Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) Qualificaccedilatildeo da
Performance (PQ) ou desempenho e Validaccedilatildeo de Processo (PV) Do ponto de vista
funcional cada passo abrange maior funcionalidade que o seu antecessor Mais
recentemente outro passo conhecido como Qualificaccedilatildeo de Desenho (PQ) foi
introduzido (Aleem et al 2002)
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
13
Esses passos podem ser mais claramente determinados da seguinte maneira a
Validaccedilatildeo de Processos deve estabelecer e prover evidecircncias documentais que
garantam que as dependecircncias utilidades de apoio equipamentos e processos devem ser
designados de acordo com os requerimentos das BPFs isto normalmente constitui DQ
Jaacute as evidecircncias documentais que estabelecem que os mesmos foram construiacutedos e
instalados em conformidade com suas especificaccedilotildees constituem a IQ E se os mesmos
devidamente documentados estatildeo operando de acordo com suas especificaccedilotildees
constitui a OQ Quando um processo especiacutefico produz consistentemente um produto
que reuacutene suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade isto constitui a PV sendo que o
termo PQ tambeacutem pode ser usado com essa conotaccedilatildeo (PICS 2004 ANVISA 2006)
Apoacutes a validaccedilatildeo de um processo uma seacuterie de experimentos deve ser realizada
a fim de determinar os pontos criacuteticos do processo Estes experimentos podem
incorporar um elemento de mudanccedila para determinar a robustez do processo A inserccedilatildeo
de uma mudanccedila eacute geralmente referida como um exerciacutecio de ldquopior casordquo O uso de
novos materiais sobre condiccedilotildees limites de suas especificaccedilotildees pode indicar a
habilidade do processo de continuar produzindo um produto final com suas
especificaccedilotildees (PICS 2004)
A legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) acrescenta que a escolha do procedimento
a validar deve priorizar as atividades relacionadas agrave capacidade do processo por
exemplo a capacidade de o processo operar sem dificuldades quando os paracircmetros se
aproximam de limites aceitaacuteveis O uso de faixas de aceitaccedilatildeo para a qualidade das
mateacuterias-primas em lotes experimentais pode tornar possiacutevel estimar a extensatildeo na qual
o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende agraves
especificaccedilotildees
26 Processos sujeitos agrave validaccedilatildeo
Segundo a legislaccedilatildeo brasileira (Brasil 2003) e diretrizes internacionais (FDA
1987 PICS 2004) deve-se realizar a validaccedilatildeo de todos os processos de fabricaccedilatildeo e
inclusive as atividades de suporte incluindo as operaccedilotildees de limpeza A seguir seratildeo
comentados dois processos de validaccedilatildeo sendo um deles uma atividade de suporte e o
outro um processo de fabricaccedilatildeo
14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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14
A validaccedilatildeo das operaccedilotildees de limpeza eacute de suma importacircncia na induacutestria
farmacecircutica pois resiacuteduos de produtos ou mesmo os proacuteprios agentes de limpeza
podem constituir uma fonte de contaminaccedilatildeo Mesmo quando se utiliza um
equipamento ldquodedicadordquo ou seja de uso exclusivo para processar um produto haacute que
se considerar a contaminaccedilatildeo do proacuteximo lote com produtos de degradaccedilatildeo Na
validaccedilatildeo de limpeza haacute vaacuterios aspectos a serem considerados tais como (i) se o
equipamento eacute dedicado ou natildeo (ii) o tipo de limpeza se manual semi-automatizada ou
mesmo automatizada (do inglecircs CIP ndash clean in place) (iii) as teacutecnicas de amostragem
(uso de swab rinsagem monitoramento direto na superfiacutecie entre outros) (iv) os
agentes de limpeza a serem empregados (v) o meacutetodo de anaacutelise que deve possuir
elevada sensibilidade e (vi) os relacionados ao produto como sua solubilidade e
toxicidade
Assim muitas vezes se recorre ao uso de teacutecnicas como a anaacutelise de carbono
orgacircnico total (TOC) (Guazzaroni et al 1998) que eacute capaz de medir traccedilos de
substacircncias que apresentem carbono em sua composiccedilatildeo ndash o que se aplica tanto agrave
anaacutelise de resiacuteduos dos produtos quanto dos proacuteprios tensoativos empregados na
limpeza De qualquer modo a validaccedilatildeo de operaccedilotildees de limpeza normalmente se
baseia na seleccedilatildeo do ldquopior casordquo (McCormick e Cullen 1993 PICS 2004) definindo-
se os limites de resiacuteduo quiacutemico e microbioloacutegico aceitaacuteveis no proacuteximo lote a ser
produzido atraveacutes de foacutermulas matemaacuteticas Estas questotildees satildeo aprofundadas nos
trabalhos de LeBlanc (1998) e Alencar e colaboradores (2006) aleacutem das diretrizes
apresentadas pelo Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical
Inspection Co-operation Scheme (PICS 2004) e Agecircncia Nacional de Vigilacircncia
Sanitaacuteria (ANVISA 2006)
Como segundo exemplo a validaccedilatildeo da produccedilatildeo de formas farmacecircuticas
soacutelidas eacute realizada de maneira geral atraveacutes do uso de controles estatiacutesticos meacutetodos
que satildeo empregados em um contexto de validaccedilatildeo retrospectiva ou concorrente
Segundo Alencar e colaboradores (2004b) trata-se de uma ferramenta simples na sua
aplicaccedilatildeo capaz de permitir faacutecil compreensatildeo raacutepidas accedilotildees de controle pelo pessoal
de operaccedilatildeo rica nos resultados que pode apresentar sobre o comportamento do
processo Com relaccedilatildeo a planos de amostragem em misturas e formas soacutelidas o FDA
apresenta um guia bastante uacutetil intitulado Guidance for Industry Powder Blends and
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Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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15
Finished Dosage Units mdash Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment
que apresenta as aplicaccedilotildees dos controles estatiacutesticos de acordo com cada necessidade
(FDA 2003)
27 Dificuldades frequumlentemente encontradas durante a validaccedilatildeo
Segundo Lord e colaboradores (2003) atualmente o maior problema na
induacutestria eacute Qual eacute a melhor estrutura organizacional para se realizar um processo de
validaccedilatildeo
Neste sentido Jeater e colaboradores (1993) descreveram que o trabalho de
validaccedilatildeo de processos na induacutestria farmacecircutica eacute geralmente organizado dentro de
alguma das seguintes estruturas uma consultoria uma forccedila-tarefa ou um grupo
dedicado exclusivamente agrave validaccedilatildeo Em cada uma delas haacute aspectos positivos e
negativos mas a forma com que os grupos de validaccedilatildeo satildeo desenvolvidos e
controlados dependeraacute das circunstacircncias locais medidas organizacionais estrutura e
personalidade das pessoas responsaacuteveis pelo estabelecimento de um processo de
validaccedilatildeo
Na validaccedilatildeo de processos eacute necessaacuterio considerar o fator humano que eacute muitas
vezes causa de natildeo conformidades ou falhas de produccedilatildeo Kieffer (1998) em seu artigo
ldquoValidation and the Human Elementrdquo descreveu que na validaccedilatildeo inicialmente o
elemento humano natildeo foi considerado como criacutetico dentro do processo enquanto que os
aspectos tecnoloacutegicos eram estudados profundamente entretanto esse elemento deve
ser analisado como parte da validaccedilatildeo e a construccedilatildeo dos processos deve visar sua
proacutepria simplificaccedilatildeo resultando em menos falhas humanas ou natildeo O mesmo autor
acrescenta que nem sempre as causas de natildeo conformidade satildeo humanas muitas vezes
os sistemas natildeo satildeo corretamente desenhados e acabam sendo a causa das falhas
humanas nesses casos a abordagem eacute redesenhar o sistema de modo a simplificaacute-lo e
posteriormente treinar o pessoal envolvido para novamente validar o sistema Ao longo
do tempo tendo em vista a necessidade e importacircncia das pessoas dentro de um
processo de validaccedilatildeo passou-se a considerar esse fator e a proacutepria legislaccedilatildeo brasileira
(Brasil 2003) determina que ldquoo treinamento adequado e a motivaccedilatildeo do pessoal satildeo
16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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16
preacute-requisitos para uma validaccedilatildeo bem sucedida todo o pessoal deve ser motivado a
apoiar a empresa na manutenccedilatildeo dos padrotildees de qualidaderdquo
Outro aspecto a considerar no processo de validaccedilatildeo satildeo os documentos gerados
durante a validaccedilatildeo e qualificaccedilatildeo aos quais no passado natildeo foi dedicada suficiente
atenccedilatildeo Consequumlentemente as empresas natildeo tem sido capazes de prover evidecircncias
documentais que reflitam o tempo e esforccedilo despendido na execuccedilatildeo desta atividade O
desenvolvimento da documentaccedilatildeo de uma validaccedilatildeo eacute parte essencial do sucesso de
qualquer programa ou estudo de validaccedilatildeo O objetivo principal eacute assegurar que a
documentaccedilatildeo eacute capaz de provar que o processo ou sistema trabalha como o
programado eacute reprodutiacutevel e que suas especificaccedilotildees e atributos de qualidade
encontram-se estabelecidas A documentaccedilatildeo deve ser concisa natildeo-ambiacutegua detalhada
e completa (Castilla e Sena 2001)
Segundo Castilla e Sena (2001) uma boa documentaccedilatildeo de validaccedilatildeo deve ser
ldquouma descriccedilatildeo histoacuterica do que foi produzido envasado limpo embaladordquo Trazer o
como isto foi feito e quais controles foram realizados no local Deve ser um caminho
para minimizar erros e variaccedilotildees e prover evidecircncias de que ldquoalgo aconteceurdquo
descrevendo como onde e por quem isto foi feito colocando tambeacutem ldquotudo que vocecirc
quis saber mas teve medo de perguntarrdquo ou seja descrever a histoacuteria do produto seus
componentes equipamentos e processos antes do produto ser introduzido no mercadordquo
E obviamente deve estar em conformidade com os requerimentos das BPF e assegurar
reprodutibilidade
Por fim um problema encontrado ao se validar um processo eacute a falta de clareza
sobre os conceitos relacionados agrave validaccedilatildeo o que adveacutem do fato de a terminologia
relacionada agrave validaccedilatildeo ter mudado seu sentido com o tempo (Nash 1993 Aleem et al
2002)
17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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17
3 Proposiccedilatildeo de um protocolo para validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua existente na Central de abastecimento de aacuteguas
da Faculdade de FarmaacuteciaUFRGS
Apoacutes a apresentaccedilatildeo dos conceitos principais aplicaccedilotildees e vantagens da
validaccedilatildeo esta parte do trabalho tem por objetivo demonstrar como se realiza a
validaccedilatildeo a partir da proposiccedilatildeo de um protocolo de validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua abordando os principais aspectos a serem observados e as anaacutelises
que se fazem necessaacuterias para se validar o sistema
Os sistemas de purificaccedilatildeo de aacutegua satildeo considerados sistemas criacuteticos de
qualidade e podem influir diretamente na qualidade dos produtos por isso devem ser
validados (Johnson 1993 WHO 2005 WHO 2006) A validaccedilatildeo de um sistema de
purificaccedilatildeo de aacutegua deve seguir os passos que normalmente satildeo utilizados para a
maioria das validaccedilotildees Qualificaccedilatildeo de Design (DQ) Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ) e Validaccedilatildeo de Processo (PV)
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) para a
validaccedilatildeo deste processo em especial satildeo necessaacuterias trecircs fases que envolvem uma
coleta de dados prolongada a fim de se garantir que o sistema independentemente da
variaccedilatildeo sazonal sobre a aacutegua de alimentaccedilatildeo e sobre o sistema de tratamento mantecircm-
se produzindo consistentemente aacutegua dentro de suas especificaccedilotildees farmacopecircicas
Resumidamente a primeira fase prevecirc a realizaccedilatildeo atraveacutes de testes diaacuterios na aacutegua
coletada de pontos preacute-determinados durante duas a quatro semanas (validaccedilatildeo
prospectiva) Apoacutes a aprovaccedilatildeo na primeira fase de testes a aacutegua produzida pelo
sistema poderaacute ser utilizada e entatildeo eacute conduzida a segunda fase de testes onde seratildeo
avaliados os mesmo pontos de coleta da primeira fase durante um periacuteodo de trecircs
semanas (validaccedilatildeo concorrente) Soacute entatildeo passa-se agrave terceira fase de validaccedilatildeo onde o
sistema eacute monitorado em periacuteodos a serem definidos em menor nuacutemero de pontos de
coleta durante um ano tendo-se assim a avaliaccedilatildeo da influecircncia da variaccedilatildeo sazonal da
aacutegua sobre o sistema e sua validaccedilatildeo completada
Uma abordagem anterior descrita por Johnson (1993) relata a conduccedilatildeo de duas
fases Na etapa inicial o sistema eacute operado sob uma ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo ou seja
manteacutem-se o sistema abaixo de suas condiccedilotildees normais de operaccedilatildeo pelo periacuteodo de
18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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18
quatro a seis meses de monitoramento a fim de verificar a robustez do sistema Na
etapa subsequumlente realizam-se testes com o sistema operando em sua normalidade
durante o periacuteodo de no miacutenimo um ano assim constata-se que o sistema produz aacutegua
dentro das especificaccedilotildees independentemente da sazonalidade microbioloacutegica Como
nesta abordagem o sistema opera sob ldquocondiccedilatildeo de estresserdquo na etapa inicial natildeo eacute
indicada a conduccedilatildeo de uma validaccedilatildeo concorrente tendo em vista o risco associado de
natildeo conformidade da aacutegua produzida pelo sistema
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado seraacute o instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) Devido agrave necessidade de se realizar uma validaccedilatildeo concorrente pois o
sistema jaacute se encontra instalado e em operaccedilatildeo optou-se por seguir as diretrizes da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005 WHO 2006) que se aplicam mais ao
caso aleacutem de ser mais atual A seguir eacute apresentado o protocolo de validaccedilatildeo do
Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
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ASSUNTO Protocolo de Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
I Objetivo
O objetivo da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacuteguas eacute demonstrar que a
aacutegua fornecida pelo sistema atende agraves especificaccedilotildees (quiacutemicas e microbioloacutegicas) para
utilizaccedilatildeo nos laboratoacuterios da Faculdade de Farmaacutecia da UFRGS para a realizaccedilatildeo de
experimentos As especificaccedilotildees seratildeo as descritas na Farmacopeacuteia Brasileira uma vez
que esta constitui o compecircndio oficial brasileiro aleacutem de determinar um maior nuacutemero
de anaacutelises quiacutemicas em relaccedilatildeo aos compecircndios internacionais
II Descriccedilatildeo do Sistema de aacutegua
O sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas a ser validado estaacute instalado na Central de
Aacuteguas da Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS) A aacutegua de alimentaccedilatildeo eacute proveniente do sistema de tratamento de aacutegua
clorada da rede municipal (aacutegua de superfiacutecie) A aacutegua entatildeo passa para dois
reservatoacuterios de 5000 litros e segue por gravidade ateacute a Central de Aacuteguas
II1 Sistema de preacute-tratamento
A aacutegua proveniente dos reservatoacuterios de aacutegua passa para a secccedilatildeo de preacute-
tratamento que eacute composta dos meios filtrantes descritos abaixo em carcaccedilas de
polipropileno
a) Filtro retrolavaacutevel com redutor de pressatildeo
b) Filtro de porosidade 5microm com carvatildeo ativado com manocircmetro
c) Filtro de polipropileno de porosidade 1microm com manocircmetro
A filtraccedilatildeo atraveacutes destes filtros tem por objetivo alimentar o sistema de osmose
reversa com aacutegua potaacutevel que necessita do seguinte preacute-tratamento
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
ALEEM H ZHAO Y LORD S MCCARTHY T SHARRATT P N Pharmaceutical process validation an overview Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part E Process Mechanical Engineering v 217 p141 ndash 150 2002
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Tabela 1 Paracircmetros da aacutegua provinda do sistema de preacute-tratamento
Paracircmetro Especificaccedilatildeo ou limite de aceitaccedilatildeo
Preacute-filtragem 5microm e carvatildeo ativado
Iacutendice de silte Maacuteximo 3
Teor Salino Maacuteximo 2000 mgL
Teor de Cl lt001 mgl
Teor de Mg lt005 mgl
Teor de Feacute lt005 mgl
Gama do valor de pH 4 ndash 11
Remoccedilatildeo de 99 de bacteacuterias e partiacuteculas -
II2 Sistema de Tratamento por Osmose Reversa
A secccedilatildeo de tratamento eacute composta por um sistema de purificaccedilatildeo de aacuteguas
atraveacutes de osmose reversa (OR) modelo TKA LAB-UPW do fabricante TKA (ArtNdeg
083007-SO)
II3 Sistema de Armazenamento
A aacutegua tratada pelo sistema de Osmose Reversa (OR) eacute armazenada em um
tanque de 75 L incluindo torneira de extraccedilatildeo por onde a aacutegua purificada eacute coletada O
armazenamento e coleta da aacutegua purificada ocorrem agrave temperatura ambiente A aacutegua
purificada permanece no tanque de armazenamento por no maacuteximo vinte minutos a cada
vinte minutos a bomba de recirculaccedilatildeo eacute acionada e recircula a aacutegua no tanque
conduzindo-a pela lacircmpada de oxidaccedilatildeo UV e pelo jogo de cartuchos deionizadores
A Figura 1 apresenta os componentes do sistema de Osmose Reversa (OR) e do
sistema de armazenamento e suas especificaccedilotildees
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 2 water purification engineering Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater02pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
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WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
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Figura 1 Desenho esquemaacutetico do sistema de osmose reversa e do sistema de
armazenamento 1- Vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Art Ndeg 150003) 2-
Bomba auxiliar com transformador (Art Ndeg 190046) 3- Moacutedulo de osmose reversa
composto por Carcaccedila 1812 (Art Ndeg 220047) e Membrana de osmose reversa 1812
(Art Ndeg 220046) 4- Vaacutelvula reguladora de pressatildeo (Art Ndeg 150060) 5- Vaacutelvula
solenoacuteide de enxaguamento por jato de aacutegua (Art Ndeg 150003) 6- Ceacutelula medidora de
condutividade (apoacutes agrave OR) (Art Ndeg 160126) 7- Foto-oxidaccedilatildeo de UV (Art Ndeg
250011) 8- Conjunto de deionizaccedilatildeo composto por Carcaccedila de filtro (Art Ndeg 065310)
e Jogo de cartuchos permutador de iacuteons e resina de adsorccedilatildeo (Art Ndeg 093011) 9-
Ceacutelula de mediccedilatildeo de condutividade da aacutegua purificada (Art Ndeg 160126) 10- Tanque
de 75 litros incluindo jogo de montagem na parede (Art Ndeg 065075) 11- Bomba de
recirculaccedilatildeo (Art Ndeg 190028) 12- Vaacutelvula de controle (Art Ndeg 150009) 13- Controle
por microprocessador (Art Ndeg 160181) 14- Entrada de aacutegua provinda do sistema de
preacute-tratamento 15- Saiacuteda da aacutegua purificada Torneira de extraccedilatildeo 16- Saiacuteda frac34rdquo do
concentrado
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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II4 Princiacutepio de Funcionamento do Sistema de Osmose Reversa
A aacutegua de alimentaccedilatildeo provinda do sistema de preacute-tratamento entra no sistema
com pressatildeo maacutexima de 6 Bar A vaacutelvula solenoacuteide da aacutegua de alimentaccedilatildeo (Figura 1-1)
permanece fechada quando o sistema estaacute no modo de espera ou parado para impedir
que a aacutegua de alimentaccedilatildeo passe pela membrana e transborde no tanque de
armazenamento A membrana semi-permeaacutevel (Figura 1-3) reteacutem 96 dos sais
dissolvidos e 99 das bacteacuterias e dos soacutelidos suspensos na aacutegua de alimentaccedilatildeo A aacutegua
purificada passa agora atraveacutes das fases de tratamento duplo (Figura 1- 7 e 8) e eacute
recolhida no tanque de armazenamento (Figura 1-10) Os sais e outros elementos
rejeitados satildeo eliminados do sistema atraveacutes do fluxo do ldquoconcentradordquo A ceacutelula
medidora da condutividade (Figura 1-6) mede a condutividade da aacutegua purificada (apoacutes
os jogos de cartuchos (Figura 1-7 e 8) o que eacute visualizado no menu de controle do
microprocessador (Figura 1-13) A bomba de recirculaccedilatildeo (Figura 1-11) eacute acionada a
cada a cada vinte minutos e recircula a aacutegua no tanque conduzindo-a pela lacircmpada de
oxidaccedilatildeo UV (Figura 1- 7) e pelo jogo de cartuchos deionizadores (Figura 1-8)
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
ALEEM H ZHAO Y LORD S MCCARTHY T SHARRATT P N Pharmaceutical process validation an overview Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part E Process Mechanical Engineering v 217 p141 ndash 150 2002
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42
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DA ROSA PS Diagnoacutestico e avaliaccedilatildeo da qualidade microbioloacutegica da aacutegua na Faculdade de Farmaacutecia Trabalho de Conclusatildeo de Curso de Graduaccedilatildeo Disciplina de Estaacutegio Curricular em Farmaacutecia Faculdade de Farmaacutecia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
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Um desenho de montagem do sistema de tratamento completo segue na Figura 2
Figura 2 Desenho esquemaacutetico do Sistema de Purificaccedilatildeo de aacuteguas e suas
especificaccedilotildees 1- Aacutegua de alimentaccedilatildeo conexatildeo frac34rdquo (pressatildeo miacutenima 2 bar) 2- Filtro retrolavaacutevel (Art Ndeg 115999) 21- Redutor de pressatildeo (Art Ndeg 115998) 3- Preacute-filtro de 5microm + carvatildeo ativado (Art Ndeg 065201) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 4-
Filtro de polipropileno de porosidade 1 microm (Art Ndeg 065101) com um manocircmetro (Art Ndeg 065311) 5- Equipamento de Osmose reversa TKA-HPW 220V ndash 100W (Art Ndeg 083007-SO) 6- Tanque de armazenamento de capacidade 75 L (Art Ndeg 115996) 7- Kit de instalaccedilatildeo (Art Ndeg 115994) 8- Caixa de aacutegua de 5000 L 9- Rede puacuteblica de
abastecimento
Caixa drsquoaacutegua (8)
Rede Puacuteblica (9)
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 2 water purification engineering Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater02pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
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III Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ)
A fase da Qualificaccedilatildeo da Instalaccedilatildeo (IQ) estaacute associada agrave verificaccedilatildeo da
instalaccedilatildeo dos equipamentos de acordo com as especificaccedilotildees do fabricante aleacutem da
calibraccedilatildeo dos instrumentos e o estabelecimento de um programa de manutenccedilatildeo
preventiva (Johnson 1993) A Tabela 2 apresenta as especificaccedilotildees do sistema de
purificaccedilatildeo de aacuteguas e as accedilotildees que se fazem necessaacuterias para efetuar a qualificaccedilatildeo
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
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Tabela 2 Especificaccedilotildees fornecidas pelo fabricante e atividade a ser realizada para qualificar a instalaccedilatildeo
Especificaccedilatildeo Paracircmetro especificado em manual
Atividade a ser realizada para qualificar a
instalaccedilatildeo Tensatildeo Eleacutetrica 127220V 60Hz Registro de Calibraccedilatildeo do
estabilizador Potecircncia Eleacutetrica 01 Kw Verificaccedilatildeo e registro Temperatura ambiente +2degc a +35degC Registro do
monitoramento da temperatura
Pressatildeo do permeado 0 bar Verificaccedilatildeo e registro Pressatildeo operacional 6 bar maacutex Registro da verificaccedilatildeo da
pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
Temperatura de alimentaccedilatildeo +1degC a +30degC Registro da verificaccedilatildeo de temperatura
Pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
2 a 6 bar Registro da verificaccedilatildeo da pressatildeo da aacutegua de
alimentaccedilatildeo Calibraccedilatildeo dos controles ao longo do processo
Condutiviacutemetro e manocircmetro
Registro das calibraccedilotildees realizadas
Treinamento dos Operadores -- Realizaccedilatildeo e registro de treinamento
Programa de Manutenccedilatildeo Preventiva
Enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo dos tanques de
estocagem tubulaccedilotildees e carcaccedilas (anualmente)
Elaboraccedilatildeo do POP de enxaacuteguumle e desinfecccedilatildeo
Capacidade de carga das
paredes ou chatildeo
-- Registros da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Tubulaccedilatildeo de Drenagem de
112rdquo livre para o esgoto -- Registro da verificaccedilatildeo da
Instalaccedilatildeo
Espaccedilo de trabalho suficiente -- 64 m2
Conexatildeo aacutegua de alimentaccedilatildeo
de frac34rdquo(com registro)
-- Registro da verificaccedilatildeo da instalaccedilatildeo
Ponto de Coleta do sistema de
preacute-tratamento -- Instalaccedilatildeo de registro na
entrada da aacutegua provinda do preacute-tratamento
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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IV Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (OQ)
Esta etapa estaacute relacionada agrave garantia de que cada componente esteja
funcionando de acordo com o especificado As accedilotildees a serem realizadas na fase de
qualificaccedilatildeo da operaccedilatildeo seguem na tabela 3
Tabela 3 Accedilotildees a serem realizadas na fase de Qualificaccedilatildeo da Operaccedilatildeo (Johnson 1993)
Accedilatildeo Atividade a ser realizada 1 Preencher o sistema com aacutegua e reparar
quaisquer fugas e substituir vaacutelvulas ou vedaccedilotildees defeituosas
Verificaccedilatildeo de vazamentos e registro da realizaccedilatildeo de manutenccedilatildeo por pessoal autorizado
2 Verificar o bom funcionamento das vaacutelvulas e controles ao longo do processo
Calibraccedilatildeo dos Manocircmetros e Condutiviacutemetro do tanque de armazenamento
3 Registrar a realizaccedilatildeo da sanitizaccedilatildeo da caixa de aacutegua e da distribuiccedilatildeo do sistema
Realizaccedilatildeo da Sanitizaccedilatildeo e seu Registro
4 Elaboraccedilatildeo de POPs que descrevem os procedimentos de ligar desligar e sanitizar os equipamentos e o sistema
Seguem em anexo B
5 Verificaccedilatildeo da variaccedilatildeo da vazatildeo de aacutegua em comparaccedilatildeo as especificaccedilotildees do fornecedor
Protocolo de Serviccedilo (PS001) Anexo C
6 Avaliar a produccedilatildeo nominal do sistema 7 Lh a 15degC 7 Avaliar a eficiecircncia do sistema de preacute-
tratamento Atraveacutes da Fase 1 de validaccedilatildeo se avaliaraacute a eficiecircncia do sistema de preacute-tratamento
V Process validation (PV)
Apoacutes a realizaccedilatildeo das trecircs primeiras qualificaccedilotildees seraacute necessaacuterio realizar testes
que comprovem que o sistema realiza a purificaccedilatildeo da aacutegua da maneira a que se propotildee
Para realizar essa tarefa como descrito anteriormente segue-se a abordagem da
Organizaccedilatildeo Mundial da Sauacutede (WHO 2005) que determina trecircs fases para a validaccedilatildeo
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 2 water purification engineering Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater02pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
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FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash RS
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V1 Plano de amostragem
V11 Pontos de amostragem
A tabela 4 descreve os pontos de coleta sua localizaccedilatildeo e a especificaccedilatildeo do tipo
de aacutegua
Tabela 4 Pontos de validaccedilatildeo localizaccedilatildeo e suas especificaccedilotildees de avaliaccedilatildeo Nuacutemero Local Tipo de aacutegua
1 Entrada do sistema de purificaccedilatildeo de aacutegua (torneira da pia)
Aacutegua potaacutevel
2 Aacutegua de alimentaccedilatildeo da osmose reversa Aacutegua potaacutevel natildeo clorada
3 Ponto de coleta da aacutegua purificada Aacutegua purificada
V12 Testes Requeridos e Criteacuterio de Aceitaccedilatildeo
Os testes requeridos e seus criteacuterios de aceitaccedilatildeo estatildeo descritos nas tabelas 4 e
5 Os testes para Aacutegua Purificada seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia
Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005) e para aacutegua potaacutevel de acordo com os limites
estabelecidos na Portaria 51804 do Ministeacuterio da Sauacutede
V121 Aacutegua Potaacutevel
Tabela 5 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua potaacutevel Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 500UFCMl Patoacutegenos Ausecircncia de Coliformes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Cor lt 15 UH Cloro 02 a 05 ppm pH 60 a 95 Turbidez lt 5UT Unidade Hazen (mg Pt-CoL) Unidade de turbidez
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
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V122 Aacutegua Purificada
Tabela 6 Criteacuterios de Aceitaccedilatildeo para aacutegua purificada Testes Microbioloacutegicos Especificaccedilatildeo Contagem Heterotroacutefica Total le 100UFCmL Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S
aureus e E Coli termotolerantes Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo Acidez ou Alcalinidade Cumpre o Teste Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido insiacutepido e
inodoro Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesados No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo No maacuteximo 0001 Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
V13 Cronograma de Amostragem
Para a Fase 1 da validaccedilatildeo seratildeo realizados testes quiacutemicos e bioloacutegicos para
todos os pontos de amostragem durante trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias
Apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria dessa fase se realizaraacute a Fase 2 de validaccedilatildeo fase em que
a aacutegua produzida pode ser utilizada Nesta fase deve-se realizar novamente e
diariamente todos os testes quiacutemicos e bioloacutegicos para todos os pontos de amostragem
durante quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias Para a Fase 3 de validaccedilatildeo
seratildeo realizados os mesmos testes quiacutemicos e microbioloacutegicos para todos os pontos de
amostragem semanalmente durante um ano O cronograma dos pontos de amostragem
segue na tabela 7
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
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Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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FACULDADE DE FARMAacuteCIA
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
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Tabela 7 Cronograma de validaccedilatildeo
Fase de
Validaccedilatildeo
Ponto de
Amostragem
Periacuteodo de
Anaacutelise
Frequumlecircncia de
Anaacutelise
Tipo de Testes
a Realizar
1 1 2 Semanas Trecircs periacuteodos de
5 dias
Aacutegua Potaacutevel
1 2 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
1 3 2 Semanas Trecircs periacuteodos de 5 dias
Aacutegua
Purificada
2 1 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua Potaacutevel
2 2 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
2 3 3 Semanas Quatro periacuteodos
de 5 dias
Aacutegua
Purificada
3 1 1 Ano Semanal Aacutegua Potaacutevel
3 2 1 Ano Semanal Aacutegua potaacutevel
natildeo clorada
3 3 1 Ano Semanal Aacutegua
Purificada
V2 Fase 1
Periacuteodo de testes de trecircs semanas em trecircs periacuteodos de cinco dias para
monitoramento do sistema intensivamente durante este periacuteodo o sistema deve operar
continuamente sem falhas ou desvios de qualidade
Para essa fase seratildeo realizados os seguintes testes
bull Realizar testes quiacutemicos e microbioloacutegicos de acordo o plano de amostragem
bull Desenvolver faixas de operaccedilatildeo adequadas
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
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lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
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Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
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ALENCAR J R B Pinto P M D V Neto P P V Oliveira A T C Medeiros F P M Ramos S V V Rolim P J N Strategy in pharmaceutical process validation of purified water Revista Brasileira de Farmaacutecia v 85 n3 p85-88 2004a ALENCAR JRB Souza M B J Rolim P J N Lopes C E Uso de controle estatiacutestico de processo (CEP) para validaccedilatildeo de processo de glibenclamida comprimidos Revista Brasileira de Farmaacutecia v85 n3 p115-119 2004b
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ANVISA ndash Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria Gerecircncia Geral de Inspeccedilatildeo e Controle de Medicamentos e Produtos Guias relacionados agrave garantia de qualidade Brasiacutelia 2006 Disponiacutevel em lthttpwwwanvisagovbrinspecaoguias_qualidadepdfgt Acesso em 12 nov 2007
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42
BRASIL Ministeacuterio de Estado da Sauacutede Portaria nordm 518 de 25032004 DOU de 26032004 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=22322ampwordgt Acesso em 30 set 2007
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bull Desenvolver e finalizar procedimentos de operaccedilotildees limpeza desinfecccedilatildeo e
manutenccedilatildeo
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
bull Usar e aperfeiccediloar os POPs de operaccedilatildeo (ver anexo) manutenccedilatildeo desinfecccedilatildeo e
soluccedilatildeo de problemas
bull Verificar alertas provisoacuterios e accedilotildees de niacuteveis
bull Desenvolver e refinar procedimentos de testes de natildeo conformidade
V3 Fase 2
Outro periacuteodo de testes de quatro semanas em quatro periacuteodos de cinco dias a
ser realizado de maneira mais intensiva atraveacutes de um acompanhamento dos POPs
aperfeiccediloados apoacutes a conclusatildeo da Fase 1 O sistema de amostragem eacute idecircntico ao da
fase inicial e aacutegua pode ser utilizada para a fabricaccedilatildeo durante essa fase O sistema
deve
bull Demonstrar a produccedilatildeo e entrega da aacutegua na qualidade e quantidade exigida
quando o sistema eacute operado de acordo com os POPs
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle
V4 Fase 3
Esta fase seraacute executada por no miacutenimo um ano apoacutes a conclusatildeo satisfatoacuteria da
fase dois a aacutegua pode ser usada para a fabricaccedilatildeo durante esta fase produccedilatildeo que tem os
devidos fins e caracteriacutesticas
bull Demonstrar que o sistema estaacute sob controle durante um longo periacuteodo de tempo
garantindo que as variaccedilotildees sazonais foram avaliadas
bull Locais de amostra frequumlecircncia de amostras e testes devem ser reduzido ao padratildeo
de rotina normal (semanalmente)
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 14
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
1
2
3
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
1 Objetivo Orientar a operaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
2 Aplicaccedilatildeo Ao pessoal responsaacutevel pela operaccedilatildeo e monitoramento do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
3 Materiais Necessaacuterios Protocolo de Serviccedilo (PS 001) Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001) Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada (PP 001)
4 Cuidados Especiais Verificar se o aparelho estaacute limpo e adequado a sua utilizaccedilatildeo Verificar a temperatura e umidade do ambiente Verificar a temperatura da aacutegua de alimentaccedilatildeo Verificar a pressatildeo da aacutegua de alimentaccedilatildeo
5 Procedimento 51 Ligar o Disjuntor (A) que alimenta a Central de Aacuteguas
A
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Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
B
C
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
ALEEM H ZHAO Y LORD S MCCARTHY T SHARRATT P N Pharmaceutical process validation an overview Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part E Process Mechanical Engineering v 217 p141 ndash 150 2002
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 1 introduction and treatment Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater01pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 2 water purification engineering Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater02pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
WHO ndash World Health Organization Who good manufacturing practices water for pharmaceutical use Genebra 2005 (Technical Report Series n 929 Anexo 3)
WHO ndash World Health Organization Who Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations Genebra 2006 p 125 ndash 126 (Technical Report Series n 937 Anexo 4 Apecircndice II) Disponiacutevel em lthttpwhqlibdocwhointtrsWHO_TRS_937_engpdfpage=359gt Acesso em 01 dez 2007
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 24
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
52 Ligar o Estabilizador (B) de energia que alimenta o aparelho de Osmose Reversa
53 Abrir o registro (C) da aacutegua de alimentaccedilatildeo
54 Verificar os paracircmetros do item Cuidados Especiais e anotaacute-los no Protocolo de Serviccedilo
(PS 001)
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
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POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
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Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
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Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
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4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
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42
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 34
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
55 Acionar a tecla ONOFF (1)
56 Visualizar no display (2) ldquoCleaningrdquo - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de enxaacutegue que
entra automaticamente em operaccedilatildeo 57 Visualizar no display (2) ldquoProductionrdquo (produccedilatildeo) - referente agrave operaccedilatildeo do sistema de
Osmose Reversa 58 Apoacutes 2 minutos de produccedilatildeo acionar a tecla MENU (3) duas vezes para verificar a
condutividade da aacutegua de produccedilatildeo Caso visualize a mensagem ldquoError-CPrdquo paacutere a produccedilatildeo e despreze a aacutegua do tanque abrindo o registro do ponto de coleta de aacutegua purificada (D)
59 Quando o tanque de armazenamento estiver cheio ocorreraacute outro enxaacuteguumle automaacutetico e
no display (2) apareceraacute a mensagem ldquoCleaningrdquo 510 Completando-se este ciclo o aparelho entra em modo de operaccedilatildeo ldquoStand byrdquo sendo
visualizado no display (2) a mesma mensagem ldquoStand byrdquo
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
POP ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008 Paacutegina 44
Procedimento Operacional Padratildeo 001
Instruccedilotildees de Uso do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
6 Observaccedilotildees Limpeza Mensal Manutenccedilatildeo Realizada pelo fabricante sempre que constatado que fora dos paracircmetros
D
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
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4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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511 Retire a Aacutegua Purificada do tanque de armazenamento abrindo o registro do Ponto de Coleta (D)
512 Ao final da produccedilatildeo acionar a tecla ONOFF (1) desligar o Estabilizador de energia (B)
e fechar o registro da aacutegua de alimentaccedilatildeo (C) e o disjuntor da Central de Aacuteguas (A) 513 Anotar o valor final produzido no Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
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Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
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Tipo de Sistema
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Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
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Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
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Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
ALEEM H ZHAO Y LORD S MCCARTHY T SHARRATT P N Pharmaceutical process validation an overview Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers Part E Process Mechanical Engineering v 217 p141 ndash 150 2002
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 210 de 04082003 DOU de 14082003 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=22321ampword=gt Acesso em 30 set 2007
BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
42
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash RS
Telefone (51) 3308 5090 ndash E-mail facfarfarmaciaufrgsbr
Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg001 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Serviccedilo (PS 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo dos Paracircmetros do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Data Temp Ambiente
(degC)
Umidade ()
Temp Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (degC)
Pressatildeo Aacutegua de
Alimentaccedilatildeo (bar)
Condutividade da aacutegua Produzida (microScm)
Responsaacutevel
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
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BRASIL Ministeacuterio da Sauacutede Agecircncia Nacional de Vigilacircncia Sanitaacuteria (ANVISA) Resoluccedilatildeo RDC nordm 67 de 08102007 DOU de 09102007 Disponiacutevel em lthttpe-legisanvisagovbrleisrefpublicshowActphpid=28806ampword= gt Acesso em 30 nov 2007
42
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LOFTUS B T The Regulatory basis for process In NASH R A BERRY IR Pharmaceutical process validation 2 ed New York Marcel Dekker 1993 p 2 - 32
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WHO ndash World Health Organization Supplementary training modules on good manufacturing practice water for pharmaceutical use Part 3 inspection of water systems Genebra 2001 Disponiacutevel em ltftpftpwhointmedicinesGMPgmptrainsuplmtWater03pptgt Acesso em 30 set 2007
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Protocolo ndeg002 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Manutenccedilatildeo (PM 001)
Protocolo de Verificaccedilatildeo da Manutenccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Tipo de Sistema
Nuacutemero de Identificaccedilatildeo
Ano de Fabricaccedilatildeo
Data Dureza da aacutegua de
alimentaccedilatildeo (degdH)
Pressatildeo de operaccedilatildeo
(bar)
Taxa de Permeado
(Lh)
Uacuteltima Troca de Preacute-filtro
Uacuteltima troca de Fosfato
Uacuteltima limpeza
desinfecccedilatildeo
Ass
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Aacutegua Purificada
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Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
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Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
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No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Coleta
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Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
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Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash
RS Telefone (51) 3308 5090 ndash E-mail facfarfarmaciaufrgsbr
Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg003 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Protocolo de Produccedilatildeo (PP 001)
Protocolo de Produccedilatildeo de Aacutegua Purificada
Data Produccedilatildeo Diaacuteria Responsaacutevel
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Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg004 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua
Aacutegua Purificada
DATA
PONTO DE COLETA
Testes Microbioloacutegicos
Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
le 100UFCmL
Patoacutegenos Ausecircncia de coliformes P aeruginosa S aureus
Testes Quiacutemicos Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____ Acidez ou Alcalinidade
Cumpre o Teste
Amocircnio No maacuteximo 02 ppm Aparecircncia Liacutequido incolor liacutempido
insiacutepido e inodoro
Caacutelcio e Magneacutesio Cumpre o Teste Cloretos Cumpre o Teste Condutividade No maacuteximo 21 microScm Metais Pesado No maacuteximo 01 ppm Nitratos No maacuteximo 02 ppm pH 5 -7 Resiacuteduo por evaporaccedilatildeo
No maacuteximo 0001
Substacircncias Oxidaacuteveis Cumpre o Teste Sulfatos Cumpre o Teste Os testes seratildeo realizados de acordo com a Farmacopeacuteia Brasileira 4ordf ediccedilatildeo (F Bras IV 2005)
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Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
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PONTO DE COLETA
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Especificaccedilatildeo ____ ____ ____ ____ ____
Contagem Heterotroacutefica Total
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No maacuteximo 0001
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Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
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Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE FARMAacuteCIA
Av Ipiranga 2752 ndash Bairro Santana ndash CEP 90610-000 ndash Porto Alegre ndash
RS Telefone (51) 3308 5090 ndash E-mail facfarfarmaciaufrgsbr
Elaborado por Revisado por Responsaacutevel Data Data Data
Protocolo ndeg 005 Versatildeo 06112007 Validade 06112008
Resultados da Validaccedilatildeo do Sistema de Purificaccedilatildeo de Aacutegua Aacutegua Potaacutevel
Data
Ponto de
Coleta
Especificaccedilotildees Anaacutelise Quiacutemica Anaacutelise Microbioloacutegica
Cloro pH Cor
Turbidez Contagem Heterotroacutefica
Total
Patoacutegenos
02 ndash 05 ppm
60 ndash 95 15 UH 5 UT
lt 500 UFCmL Ausecircncia de coliformes
Unidade Hazen (mg Pt-CoL)
Unidade de turbidez
40
4 Consideraccedilotildees finais e perspectivas
Ao longo do tempo a importacircncia da validaccedilatildeo de processos para a Garantia da
Qualidade foi sendo melhor compreendida pelo segmento farmacecircutico e com isso foi
contemplada pelos oacutergatildeos reguladores e aplicada pelos profissionais deste segmento
Se a validaccedilatildeo estaacute bem definida e eacute amplamente compreendida como pocircde ser
observado pelo nuacutemero de trabalhos e legislaccedilotildees revisados neste trabalho um dos
desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
realizaacute-la na praacutetica A proposiccedilatildeo de um protocolo para a validaccedilatildeo de um processo de
purificaccedilatildeo de aacutegua teve como um de seus objetivos exemplificar esta tarefa e assim
auxiliar na elaboraccedilatildeo de outros protocolos Assim como perspectiva deste trabalho
espera-se fornecer subsiacutedio agrave validaccedilatildeo de outros processos farmacecircuticos de
purificaccedilatildeo de aacutegua ou mesmo outros
Isto porque embora cada processo possua aspectos especiacuteficos os quais devem
ser cuidadosamente avaliados durante a validaccedilatildeo o entendimento e aplicaccedilatildeo
adequados da terminologia relacionada agrave validaccedilatildeo auxiliam na conduccedilatildeo de uma
validaccedilatildeo adequada e bem documentada
41
5 Referecircncias
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desafios que se apresentam atualmente consiste em ampliar o entendimento de como
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