Med Clin (Barc). 2012;139(7):277–283

Original

Valor pronostico de las caracterısticas clınicas, histopatologicase inmunohistoquımicas en el carcinoma medular de tiroides

Antonio Rıos a,*, Jose Manuel Rodrıguez a, Beatriz Febrero a, Jose Manuel Acosta b,Nuria Torregrosa a y Pascual Parrilla a

a Servicio de Cirugıa General y del Aparato Digestivo I, CIBEREHD, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, Espanab Servicio de Anatomıa Patologica, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 29 de abril de 2011

Aceptado el 12 de julio de 2011

On-line el 26 de octubre de 2011

Palabras clave:

Carcinoma medular de tiroides

Histopatologıa

Inmunohistoquımica

Carcinoma familiar

Carcinoma esporadico

supervivencia

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Analizar el valor pronostico en cuanto a supervivencia de las diferentes

caracterısticas clınicas, histopatologicas e inmunohistoquımicas del carcinoma medular tiroideo (CMT)

resecado.

Pacientes y metodo: Se han revisado un total de 55 casos de CMT intervenidos consecutivamente y

confirmados histologicamente. Los datos referentes a las caracterısticas clınicas se recogieron de la

historia clınica del paciente. Las caracterısticas histopatologicas e inmunohistoquımicas se obtuvieron

del informe anatomopatologico.

Resultados: La supervivencia media (DE) al ano fue del 96 (2) %; a los 5 anos 91 (4) %; a los 10 anos 88

(6) %; a los 15 anos 83 (7) %, y a los 20 anos 61 (14) %. En el analisis de las curvas de supervivencia se

obtienen como variables significativas: entre las epidemiologicas, el tipo de tumor (mejor pronostico el

familiar; p = 0,035), entre las histopatologicas, la presencia de hiperplasia de celulas C (p = 0,0391) y la

presencia de necrosis tumoral (p = 0,0005), entre las inmunohistoquımicas, la positividad para p53

(p = 0,0223) y para c-erb-b2 (p = 0,023), y por ultimo, entre los datos de estadificacion, el estadio clınico

TNM (p = 0,0155), el tamano (p = 0,046) y la presencia de metastasis a distancia (p = 0,002). Segun el

modelo de regresion de Cox, las unicas variables determinantes de mal pronostico son: la existencia de

necrosis (p = 0,0391; odds ratio OR 6,5137) y el tamano tumoral > 4 cm (p = 0,027; OR 14,19659).

Conclusiones: La tasa global de supervivencia del carcinoma medular de tiroides es del 82% y viene

determinada principalmente por el tamano tumoral y por la presencia de necrosis tumoral. Ningun

marcador inmunohistoquımico tiene importancia significativa en la supervivencia.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Prognostic value of clinical, histopathological and immunohistochemical featuresin medullary thyroid cancer

Keywords:

Medullary thyroid carcinoma

Histopathology

Immunohistochemical

Familial carcinoma

Sporadic carcinoma

Survival

A B S T R A C T

Background and objective: To analyze the importance of various clinical, histopathological and

immunohistochemical features in the prognosis of resected medullary thyroid carcinoma.

Patients and methods: A total of 55 cases of medullary thyroid carcinoma consecutively operated were

investigated. The data referring to clinical features were collected in the patient’s clinical history. The

histopathological and immunohistochemical features of the tumors were taken from their pathological

anatomy report.

Results: Survival at one year was 96 � 2%; at 5 years 91 � 4%; at 10 years 88 � 6%; at 15 years 83 � 7%; and

at 20 years 61 � 14%. Among epidemiological features, tumor type was significantly related with the disease

(best familial prognosis; P = .035); among histopathological features, the presence of C cell hyperplasia and the

presence of tumor necrosis had a significant relationship (P = .0005 and P = .039); among immunohistochem-

ical features, positivity for p53 and for c-erb-b2 (P = .023 and P = .022); and finally, among staging data, TNM

clinical staging (P = .015), size (P = .046) and the presence of distant metastases (P = .002). According to

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: ARZRIOS@teleline.es (A. Rıos).

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.medcli.2011.07.021

A. Rıos et al / Med Clin (Barc). 2012;139(7):277–283278

Cox’s regression model, the only variables indicating a poor prognosis were: the existence of necrosis (P = .039;

OR = 6.513) and tumor size > 4 cm (P = .027; OR = 14.196).

Conclusions: The survival rate was mainly determined by tumor size and the presence of tumor necrosis.

None of the immunohistochemical markers had a significant influence on survival.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La patologıa tumoral tiroidea es variada1-4, y con frecuenciapresenta importantes dudas diagnosticas5,6. El carcinoma tiroideomas frecuente es el carcinoma diferenciado, donde la cirugıa y eltratamiento con yodo le hacen tener un pronostico bastantefavorable3,7.

El carcinoma medular de tiroides (CMT) es un tumor malignooriginado a partir de las celulas parafoliculares (celulas C) tiroideasproductoras de calcitonina. Se presenta de forma esporadica yfamiliar, con predominio de la forma familiar en la mayorıa deseries. Es un tumor no frecuente, que representa entre el 3 y el 10%de las neoplasias tiroideas8. Esto hace que sea difıcil reunir unnumero de casos lo suficientemente alto para permitir realizar unestudio que resulte representativo. Por otro lado, para valorar lasupervivencia se hace necesario que el estudio abarque un perıodode tiempo largo, con lo que se anaden las dificultades de la posiblevariacion a la hora de recoger e interpretar los datos, tanto clınicoscomo morfologicos. Todo esto, unido a la falta de uniformidad decriterios entre los diferentes estudios, hace que aun existacontroversia sobre el valor pronostico de las diferentes caracte-rısticas del CMT.

En la actualidad, a excepcion del estadio8-11, no existeunanimidad en cuanto al valor pronostico de parametros clınicos(edad, sexo, forma esporadica o familiar) y, menos aun, morfolo-gicos o inmunohistoquımicos. Establecer cuales de estos parame-tros influyen en el pronostico harıa posible un acercamientoterapeutico individualizado, que permitirıa remisiones y supervi-vencias mas largas12.

El objetivo del estudio es analizar la importancia de diversascaracterısticas clınicas, histopatologicas e inmunohistoquımicasen el pronostico de supervivencia del CMT.

Pacientes y metodo

Criterios de seleccion de la poblacion a estudio

Se han incluido 55 pacientes con CMT intervenidos en elServicio de Cirugıa General y Aparato Digestivo del HospitalUniversitario Virgen de la Arrixaca entre 1971 y 2004, quecumplIan los siguientes criterios:

1. Confirmacion histologica de CMT.2. Tener realizada una tiroidectomıa total como cirugıa mınima.3. Seguimiento mınimo de un ano.4. Conservacion de las preparaciones histopatologicas y bloques de

parafina del CMT extirpado en la primera cirugıa del tumor.5. Conservacion de la historia clınica completa del paciente y

presencia en ella de los datos clinicoepidemiologicos mınimosincluidos en el protocolo del estudio.

Fuentes de recogida de datos

Los datos referentes a las caracterısticas clınicas y la evolucionfueron recogidos de su historia clınica, de forma retrospectiva.

Las caracterısticas macroscopicas, microscopicas y de inmu-nohistoquımica se obtuvieron revisando las preparaciones histo-patologicas del tumor, junto con los datos existentes en su informe

de Anatomıa Patologica. Ademas, en cada paciente, en los bloquesde parafina del tumor, se llevaron a cabo tinciones de inmunohis-toquımica para completar el estudio.

Descripcion de la serie

De los 55 pacientes incluidos en el estudio, el 54% son mujeres(n = 30) y el 66% (n = 36) tienen una edad inferior o igual a los 40anos (edad media 36 anos). Respecto al tipo de carcinoma, el 35%(n = 19) son esporadicos y el 65% (n = 36) restante pertenecientes afamilias con sındrome de MEN 2 (29 tienen la mutacionCys634Thyr y los 7 casos restantes la Cys634Arg).

Los valores medios (DE) de calcitonina basal previa a la cirugıafueron de 2.690,2 (931) pg/ml, de la calcitonina postestımulo de8.520,6 (1321) pg/ml, y de antıgeno carcinoembrionario (CEA) de16,3 (12) mg/l.

Todos los pacientes han sido intervenidos y se les realizotiroidectomıa total. Ademas, en un 29% (n = 16) de los casos seasocio un vaciamiento central, en un 15% (n = 7) un vaciamientocentral y un vaciamiento yugular bilateral, y en un 5% (n = 3) unvaciamiento yugular homolateral.

El seguimiento medio fue de 100 meses, con un intervalo queoscila entre 12 meses de seguimiento mınimo y 330 deseguimiento maximo.

Variables a estudio

Las variables estudiadas se agruparon en:

1. Variables epidemiologicas y analıticas: a) sexo; b) edad (� 40anos y > 40 anos); c) tipo de carcinoma (esporadico o familiar-sındrome de MEN 2), y d) valores sericos de calcitonina y CEA.

2. Caracterısticas microscopicas: a) patron arquitectural, segun ladisposicion predominante de las celulas tumorales: solido(celulas dispuestas «en sabana» sin formar estructuras reco-nocibles), trabecular (celulas dispuestas en estructuras cordo-nales de grosor variable) y acinar (celulas en gruposredondeados de pequeno tamano); b) patron citologico, segunla morfologıa celular predominante en el tumor: plasmocitoide(celulas de citoplasma abundante y nucleo de localizacionexcentrica), fusocelular (celulas elongadas de aspecto fusi-forme), celulas pequenas (celulas de nucleo hipercromatico ycitoplasma escaso), oncocıtico (celulas de citoplasma muyabundante, intensamente eosinofılico) y celulas claras (celulasde citoplasma muy abundante, opticamente claro); c) amiloide,segun la presencia (birrefringencia verde con tincion de RojoCongo al microscopio de luz polarizada) o ausencia de sustanciaamiloide en el tumor; d) colageno, segun la presencia o no dedepositos de material colageno en el tumor; e) calcificacion,segun la presencia o no de focos de calcificacion (cuerpos dePsammoma o tipo distrofco) en el tumor; e) hiperplasia decelulas C, segun la existencia (presencia de al menos 50 celulas Cpor campo de bajo aumento13) o no de proliferacion de celulas Cen el tumor; f) multicentricidad, segun la presencia o no de masde un nodulo tumoral reconocido macroscopicamente, y g) otrascaracterısticas microscopicas de tumores malignos: necrosis(areas de necrosis tumoral macroscopicas o microscopicas),mitosis (presencia de figuras mitoticas en un 15% de las celulas),hemorragia (areas hemorragicas macroscopicas o microscopicas

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en el tumor), invasion vascular (evidencia de celulas tumoralesen la luz o pared de vasos) y neovascularizacion (presencia devasos neoformados en el tumor).

3. Caracterısticas inmunohistoquımicas. Las preparaciones ini-ciales fueron revisadas y se realizaron nuevas secciones a partirde los bloques de parafina. Una vez tenidos los tumores con cadauno de los marcadores, aquellos se clasificaron segun su afinidadpor estos en 3 grupos (por el metodo semicuantitativo deBergholm et al.9): tumores de inmunorreactividad baja (menosdel 10% de las celulas tenidas), de inmunorreactividad media(entre 10 y 50% de celulas tenidas) y de inmunorreactividad alta(mas del 50% de celulas tenidas). Las caracterısticas inmuno-histoquımicas analizadas han sido: a) calcitonina, utilizandocomo anticuerpo primario el DAKO Rabbit Anti-Human Calcito-

nin; b) CEA, utilizando como anticuerpo primario el DAKO Rabbit

Anti-Human CEA; c) bcl-2, utlizando como anticuerpo primarioel DAKO ChemMate Mouse Anti-Human BCL-2 Oncoprotein; d) p-53, utilizando como anticuerpo primario el DAKO ChemMate

Mouse Anti-Human p53 Protein; e) Ki-67, utilizando comoanticuerpo primario el DAKO Rabbit Anti-Human Ki-67 Antigen,y f) c-erb-b2, utilizando como anticuerpo primario el DAKO

Rabbit Anti-Human c-erb-b2 Oncoprotein.4. Caracterısticas de estadificacion y de evolucion clınica: a) estadio,

segun la clasificacion de TNM de 2002, revisada en 200914: estadio I

tumor � 2 cm, limitado al tiroides, sin metastasis ganglionares ni adistancia (T1, N0, M0); estadio II tumor >2 cm pero <4 cmlimitado al tiroides, sin metastasis ganglionares ni a distancia(T2, N0, M0); estadIo III tumor > 4 cm, limitado al tiroides o tumorcon mınima extension extratiroidea sin metastasis ganglionares oa distancia (T3, N0, M0); o cualquiera de los 3 tipos descritosanteriormente (T1, T2 o T3) que presenten metastasis ganglionaresen el nivel VI, y estadio IV T1, T2 o T3 con metastasis ganglionaressuperiores, afectacion unilateral o bilateral de los huesoscervicales, N1b o metastasis a distancia (M1); o T4a (tumor decualquier tamano que crece fuera de la capsula tiroidea e invadeel tejido celular subcutaneo, la laringe, la traquea, el esofago o elnervio recurrente)-T4b (tumor que invade la fascia prevertebral, laarteria carotida o los vasos mediastınicos) con cualquier N o M; b)tamano T1 (� 2 cm), T2 (2-4 cm), y T3 (> 4 cm; c) metastasisganglionares; d) metastasis a distancia; e) recidiva ganglionar:presencia de metastasis ganglionares, y f) recidiva local, aparicionde masa tumoral en el area de intervencion previa.

Analisis estadıstico

Los datos fueron procesados con el paquete estadıstico SPSS 11.0para Windows. Para calcular la supervivencia global se registro eltiempo de supervivencia, en meses, de cada uno de los pacientes. Seanalizaron las tasas de supervivencia globales a 1, 5, 10, 15 y 20 o masanos, con sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%).

Se realizo un analisis bivariante de supervivencia para cada unade las variables analizadas, utilizando el metodo de estimacion deKaplan-Meier en los diferentes grupos, y las curvas de supervi-vencia se compararon con el test de Breslow. Por ultimo, se realizoun analisis multivariante del intervalo libre de enfermedadsiguiendo el modelo de regresion por riesgo proporcional deCox, aplicando las variables con diferencias estadısticamentesignificativas en el analisis bivariante, mediante un proceso deseleccion por pasos hacia atras.

Resultados

Supervivencia global

De los 55 pacientes incluidos en el estudio, el numero deaquellos seguidos en cada punto temporal analizado son: 53

pacientes al ano de la cirugıa, 47 a los 5 anos, 35 a los 10 anos, 24 alos 15 anos, y 19 a los 20 o mas anos.

En el global de la serie se ha detectado recidiva de laenfermedad en 14 pacientes (27%), los cuales fueron intervenidospara exeresis de la misma (en 11 casos se ha realizado mas de unaintervencion).

De los 55 pacientes analizados, 45 (82%) estaban vivos alfinalizar el estudio. De los 10 fallecidos, en 8 (15%) fue porprogresion del CMT y en 2 (4%) por otros motivos. La supervivenciamedia (DE) al ano fue de 96 (2) %, a los 5 anos 91 (4) %, a los 10 anosdel 88 (6) %, a los 15 anos del 83 (7) % y a los 20 anos del 61 (14) %.

Analisis bivariante de supervivencia

Variables epidemiologicas y analıticas preoperatorias

Entre las variables epidemiologicas analizadas se objetivo quelos carcinomas de tipo familiar mostraban tasas de supervivenciamas altas (p = 0,035) que los carcinomas esporadicos (tabla 1). Nose objetivaron diferencias significativas en la supervivencia por lascifras preoperatorias de calcitonina ni de CEA.

Variables microscopicas

Solo la presencia de hiperplasia de celulas C, ası como denecrosis tumoral, mostro asociacion significativa con la supervi-vencia. Ası, esta fue mas alta en los pacientes que asociabanhiperplasia de celulas C que en los que no (88 frente a 77%;p = 0,0391), y en los que no presentaban necrosis tumoral (89frente a 63%; p = 0,0005) (tabla 2).

Variables inmunohistoquımicas

Entre estas variables tienen importancia la p53 y la c-erb-b2.Ası, las tasas de supervivencia fueron peores en pacientes conpositividad para p53 (67 y 75 frente a 100%, respectivamente, parapositividad alta, intermedia y baja; p = 0,0223) y con positividadpara c-erb-b2 (0 y 80 frente a 100%, respectivamente; p = 0,023)(tabla 3).

Variables de estadificacion y de evolucion clınica

Se observo una mayor tasa de supervivencia en aquellos casosdiagnosticados y tratados en estadios mas iniciales (p = 0,0155),tumores de menor tamano (p = 0,046) y en ausencia de metastasisa distancia (p = 0,002) (tabla 4).

Ası, por estadio, la supervivencia media en el I fue del 94%, en el II

del 86% y en el grupo III del 79%. El grupo IV no fue valorable, puessolo presenta un paciente. Respecto al tamano, las tasas desupervivencia en tumores mayores de 40 mm fueron inferiores (62frente a 90 y 95%, respectivamente, para los tamanos � 40 mm,entre 10-40 mm y � 10 mm).

Analisis multivariante de supervivencia

Se incluyeron las variables significativas en el analisisbivariante de supervivencia: tipo de tumor, hiperplasia de celulasC, necrosis, reactividad para p53 y c-erb-b2, estadio, tamano ymetastasis a distancia.

Segun el modelo de regresion de Cox, las unicas variablesdeterminantes de mal pronostico, con significacion estadıstica enel analisis multivariante, con respecto a la supervivencia, fueron: laexistencia de necrosis tumoral (p = 0,0391; odds ratio OR 6,5) y eltamano tumoral > 40 mm (p = 0,027; OR 14,2).

Discusion

Los factores pronosticos clınicos para predecir el curso del CMTse han analizado en numerosos estudios10. Sin embargo, laimportancia de los marcadores histologicos no se ha estudiado

Tabla 1Analisis bivariante de supervivencia. Datos epidemiologicos y analıticos preoperatorios

Variable 1 ano 5 anos 10 anos 15 anos � 20 anos Global p

Datos epidemiologicos y clınicosSexo

Varon (n = 25; 46%) 96% (4) 90% (7) 81% (10) 81% (10) 81% (10) 22 (88%) NS

Mujer (n = 30; 54%) 97% (3) 92% (5) 92% (5) 84% (9) 52% (19) 25 (83%)

Edad

� 40 anos (n = 36; 66%) 100% 96% (4) 91% (6) 84% (9) 42% (21) 31 (86%) NS

> 40 anos (n = 19; 34%) 95% (5) 83% (9) 83% (9) 83% (9) 83% (9) 16 (84%)

Tipo

Esporadico (n = 19; 35%) 90% (7) 83% (9) 71% (14) 71% (14) 53% (18) 14 (74%) 0,036

Familiar (n = 36; 65%) 100% 96% (4) 96% (4) 88% (8) 66% (20) 33 (92%)

Variables analıticas preoperatoriasCalcitonina preoperatoria (n = 40)

Normal < 20 pg/ml (n = 1; 3%) 100% 100% 100% 100% 100% 1 (100%) NS

20-200 pg/ml (n = 30; 75%) 98% (3) 98% (3) 91% (4) 79% (9) 79% (9) 27 (90%)

> 200 pg/ml (n = 9; 22%) 91% (5) 91% (5) 86% (7) 67% (5) 63% (5) 7 (78%)

CEA (n = 23)

< 5 mg/l (n = 10; 43%) 100% 100% 98% (4) 90% (6) 88% (6) 8 (80%) NS

� 5 g/l (n = 13; 57%) 95% (5) 94% (6) 91% (4) 88% (9) 74% (7) 10 (78%)

NS: no significativo.

Tabla 2Analisis bivariante de supervivencia. Caracterısticas microscopicas

Variable 1 ano 5 anos 10 anos 15 anos � 20 anos Global p

Patron arquitectural predominante

Solido (n = 35; 64%) 95% (4) 86% (6) 81% (8) 75% (9) 64% (13) 28 (80%) NS

Trabecular (n = 9; 16%) 100% 100% 100% 100% 100% 8 (89%)

Acinar (n = 11; 20%) 100% 100% 100% 100% 100% 11 (100%)

Patron citologico predominante

Plasmocitoide (n = 45; 82%) 95% (3) 90% (5) 85% (6) 80% (8) 57% (16) 37 (82%) NS

Fusocelular (n = 2; 4%) 100% 100% 100% 100% 100% 2 (100%)

Celulas pequenas (n = 1; 2%) 100% 100% 100% 100% 100% 1 (100%)

Oncocıtico (n = 5; 9%) 100% 100% 100% 100% 100% 5 (100%)

Celulas claras (n = 2; 4%) 100% 100% 100% 100% 100% 2 (100%)

Amiloide

Sı (n = 40; 73%) 98% (2) 91% (5) 84% (8) 77% (10) 77% (10) 35 (87%) NS

No (n = 15; 27%) 93% (6) 93% (6) 93% (6) 93% (6) 31% (26) 12 (80%)

Colageno

Sı (n = 11; 20%) 100% 100% 100% 75% (22) 37% (29) 9 (81%) NS

No (n = 44; 80%) 95% (3) 89% (5) 84% (7) 84% (7) 67% (16) 38 (86%)

Calcificaciones

Sı (n = 16; 29%) 100% 100% 100% 83% (15) 56% (25) 14 (88%) NS

No (n = 39; 71%) 95% (3) 88% (6) 83% (7) 83% (7) 69% (14) 33 (85%)

Hiperplasia de celulas C

Sı (n = 42; 76%) 100% 94% (4) 94% (4) 88% (7) 61% (17) 37 (88%) 0,039

No (n = 13; 24%) 84% (10) 85% (10) 68% (17) 68% (17) 68% (17) 10 (77%)

Multicentricidad

Sı (n = 40; 73%) 97% (3) 90% (5) 86% (7) 80% (9) 66% (14) 34 (85%) NS

No (n = 15; 27%) 93% (6) 93% (6) 93% (6) 93% (6) 62% (26) 13 (87%)

Necrosis

Sı (n = 8; 15%) 75% (15) 63% (17) 63% (17) 63% (17) 63% (17) 5 (63%) 0,0005

No (n = 47; 85%) 100% 97% (3) 92% (5) 87% (6) 56% (19) 42 (89%)

Mitosis

Sı (n = 2; 4%) 100% 100% 100% 100% 100% 2 (100%) NS

No (n = 53; 96%) 96% (3) 91% (4) 87% (6) 81% (8) 52% (18) 45 (85%)

Hemorragia

Sı (n = 27; 49%) 93% (5) 83% (8) 77% (9) 77% (9) 52% (22) 21 (78%) NS

No (n = 28; 51) 100% 100% 100% 88% (12) 66% (21) 26 (93%)

Invasion vascular

Sı (n = 22; 40%) 95% (3) 84% (8) 77% (11) 66% (14) 66% (14) 16 (73%) NS

No (n = 33; 60%) 97% (3) 97% (3) 97% (3) 97% (3) 97% (3) 31 (94%)

Neovascularizacion

Sı (n = 34; 62%) 97% (3) 90% (6) 85% (7) 85% (7) 63% (15) 28 (82%) NS

No (n = 21; 38%) 95% (5) 95% (5) 95% (5) 71% (21) 71% (21) 19 (91%)

NS: no significativo.

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en detalle. Ademas, van apareciendo estudios que muestran laexpresion de diferentes proteınas en este tumor que pueden sermarcadores biologicos de agresividad, como son la expresion de laproteına p815 o la expresion de cdc25B16. Ademas, esta situacion seacentua al analizar el carcinoma esporadico, donde generalmente

el diagnostico es mas tardıo, pues en los casos familiares,generalmente sındromes de MEN, el diagnostico es genetico yprecoz17,18.

En nuestra serie, la supervivencia global es del 82%, siendo a los5 y 10 anos del 91 y 88%, respectivamente. Estas tasas de

Tabla 4Analisis bivariante de supervivencia. Datos de estadificacion

Variable 1 ano 5 anos 10 anos 15 anos � 20 anos Global p

Estadio

I (n = 18; 33%) 100% 100% 100% 100% 50% (35) 17 (94%) 0,0155

II (n = 22; 40%) 100% 88% (8) 88% (8) 76% (13) 76% (13) 19 (86%)

III (n = 14; 26%) 93% (7) 93% (7) 81% (12) 81% (12) 54% (24) 11 (79%)

IV (n = 1; 2%) 0% 0% 0% 0% 0% 0 (0%)

Tamano

� 10 (n = 21; 38%) 100% 100% 100% 100% 50% (35) 20 (95%) 0,046

10-40 (n = 21; 38%) 100% 100% 100% 91% (9) 80% (13) 19 (90%)

� 40 (n = 13; 24%) 85% (10) 65% (14) 65% (14) 65% (14) 33% (24) 8 (62%)

Metastasis ganglionares

Sı (n = 15; 27%) 87% (9) 87% (9) 76% (13) 76% (13) 51% (22) 11 (73%) NS

No (n = 40; 73%) 100% 93% (5) 93% (5) 86% (8) 72% (15) 36 (90%)

Metastasis a distancia

Sı (n = 8; 15%) 88% (12) 63% (17) 50% (18) 38% (17) 38% (17) 3 (38%) 0,002

No (n = 47; 85%) 98% (2) 98% (2) 98% (2) 98% (2) 69% (18) 44 (94%)

Recidiva ganglionar

Sı (n = 14; 25%) 100% 91% (9) 91% (9) 80% (13) 30% (23) 10 (71%) NS

No (n = 41; 75%) 95% (4) 92% (5) 86% (7) 86% (7) 86% (7) 37 (90%)

Recidiva local

Sı (n = 2; 4%) 100% 100% 100% 100% 100% 2 (100%) NS

No (n = 53; 96%) 96% (3) 91% (4) 87% (6) 82% (7) 61% (14) 45 (85%)

NS: no significativo.

Tabla 3Analisis bivariante de supervivencia. Caracterısticas inmunohistoquımicas. Inmunorreactividad

Variable 1 ano 5 anos 10 anos 15 anos � 20 anos Global p

Calcitonina (n = 49)

< 10% (n = 4; 8%) 100% 100% 100% 100% 100% 4 (100%) NS

10-50% (n = 3; 6%) 67% (27) 67% (27) 67% (27) 67% (27) 67% (27) 2 (67%)

> 50% (n = 42; 86%) 98% (2) 91% (5) 86% (7) 79% (9) 63% (16) 36 (86%)

CEA (n = 47)

< 10% (n = 4; 9%) 100% 100% 100% 100% 100% 4 (100%) NS

10-50% (n = 1; 2%) 100% 100% 100% 100% 100% 1 (100%)

> 50% (n = 42; 89%) 95% (3) 89% (5) 84% (7) 77% (9) 62% (16) 35 (83%)

Bcl-2 (n = 41)

< 10% (n = 4; 10%) 75% (22) 75% (22) 75% (22) 75% (22) 75% (22) 3 (75%) NS

10-50% (n = 0; 0%) - - - - - -

> 50% (n = 37; 90%) 97% (3) 90% (5) 86% (7) 80% (9) 64% (16) 31 (83%)

p53 (n = 45)

< 10% (n = 19; 42%) 100% 100% 100% 100% 100% 19 (100%) 0,0223

10-50% (n = 20; 44%) 95% (5) 89% (7) 81% (10) 73% (12) 55% (18) 15 (75%)

> 50% (n = 6; 13%) 83% (15) 67% (19) 67% (19) 67% (19) 67% (19) 4 (67%)

Ki-67 (n = 43)

< 10% (n = 39; 91%) 97% (3) 91% (5) 91% (5) 84% (8) 67% (16) 34 (87%) NS

10-50% (n = 4; 9%) 75% (22) - 75% (22) 50% (25) 50% (25) 50% (25) 2 (50%)

> 50% (n = 0; 0%) - - - - -

c-erb-b2 (n = 26

< 10% (n = 4; 15%) 100% 100% 100% 100% 100% 4 (100%) 0,023

10-50% (n = 20; 77%) 100% 100% 83% (15) 83% (15) 42% (30) 16 (80%)

> 50% (n = 2; 8%) 0% 0% 0% 0% 0% 0 (0%)

NS: no significativo.

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supervivencia son altas en comparacion con la mayorıa de seriespublicadas. En parte este buen pronostico se debe al altoporcentaje de carcinomas intervenidos en estadios inciales,principalmente entre los casos familiares con sındrome de MEN.Ası, mientras en la mayor parte de las series publicadas mas del40% de los pacientes presentan metastasis ganglionares (estadio III

o IV), en nuestra serie es solo del 28%8,10,11,19. Esto justifica que loscasos familiares, al detectarse de forma mas precoz, a edades masjovenes y en estadios mas iniciales, presenten un mejorpronostico20. Sin embargo, al mismo nivel de evolucion, es decir,de estadio, el pronostico es igual para las formas familiares yesporadicas21.

Varios factores tienen valor pronostico en la supervivencia delos pacientes con CMT. Sin embargo, al analizar los diferentesestudios que incluyen la supervivencia se observa que el valor

pronostico de varios de estos factores varıa mucho de unosestudios a otros10,19. Ası, respecto a las variables epidemiologicas,aunque algunos estudios muestran relacion pronostica con la edade incluso el sexo10,11, en nuestra serie solo el tipo tumoral (familiaro esporadico) presenta importancia pronostica, si bien no persisteen el analisis multivariante.

En cuanto a las caracterısticas microscopicas del CMT, lamayorıa no se correlacionan con la supervivencia del paciente,como se observa en nuestro estudio. Algunos autores hanobservado que el patron escamoso y las celulas oxıfilas ofusiformes tienen valor pronostico22, si bien la mayorıa de estudiosno lo corroboran8. En nuestro estudio solo 2 variables microsco-picas tienen importancia pronostica. La primera es la hiperplasia decelulas C. Esta se observa en la mayorıa de casos familiares (94%), sibien un 42% de los casos esporadicos tambien la presentan con

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hiperplasia de celulas C (42%). Este ultimo hecho avala la teorıa deque la hiperplasia de celulas C es tambien precursora del CMTesporadico23. Autores como Hayashida et al. apuntan la posibilidadde que la falta de hiperplasia de celulas C en los casos familiares seadebida a un muestreo insuficiente de las areas no tumorales en laspiezas de tiroidectomıa24. La segunda variable es un factorhistologico comunmente asociado a agresividad tumoral, comoson las areas necroticas8,13,19. Ası, su presencia se asocia a menorestasas de supervivencia. Ademas, en el estudio multivariantepersiste como un factor de riesgo independiente, aumentando elriesgo de mortalidad en mas de 6 veces respecto a los que nolo presentan (OR 6,5). Respecto al resto de variables histopato-logicas, su significacion pronostica es mas dudosa, si bien algunosautores han mostrado que la presencia de amiloide9, de mitosis,de invasion vascular y la neovascularizacion25 tienen valorpronostico.

En cuanto a las caracterısticas inmunohistoquımicas, en nuestraserie solo las positividades para p53 y para c-erb-b2 tienenimplicacion pronostica, si bien ninguna de ellas persiste en elestudio multivariante. La positividad alta para calcitonina,considerada un factor pronostico independiente en algunas series9,no tiene importancia pronostica en nuestra serie. Se ha apuntado laposibilidad de que tumores con este marcador bien diferenciadosevolucionen a formas mas indiferenciadas26. Tambien respecto a laexpresion de bcl-2 existen datos contradictorios27, con estudiosdonde se indica que carece de valor y otros donde se senala querepresenta un papel crucial en la tumorogenesis. Tambien existendatos contradictorios para el Ki-6728.

En nuestra serie se objetiva una mayor supervivencia en CMTcon inmunorreactividad baja para p53. Sin embargo, comotambien indican Goldenberg et al.29, no persiste como un factorpronostico independiente en el estudio multivariante. En nuestraserie tambien la proteına c-erb-b2 se muestra como un factor demal pronostico, presentando una mayor supervivencia los tumorescon expresion baja de c-erb-b2. Este hecho se ha mostrado en otrostumores30, sin embargo en el tiroides ha sido poco estudiado31.

Respecto a las variables de estadificacion y evolucion clınica, ennuestra serie tienen implicacion pronostica el estadio, el tamanotumoral y la presencia de metastasis a distancia, persistiendo en elanalisis multivariante el tamano tumoral. Es de destacar que nohemos objetivado que las metastasis ganglionares tengan unimpacto significativo en la supervivencia. Sin embargo, variosautores32 indican que dichas metastasis ganglionares se asocian aun descenso significativo en la supervivencia. Las tasas desupervivencia por estadio oscilan de forma importante entre lasdiferentes series, sobre todo en los estadios intermedios. Ası,mientras que autores como Kebebew et al.11 muestran unasupervivencia global del 87% en el estadio III, otros como Dottoriniet al.26 objetivan solo una supervivencia del 40% y Girelli et al.21 deun 37%. En nuestra serie la supervivencia de los pacientes contumores en estadio III es del 79%. El tamano, que forma parte delcalculo de la estadificacion, es el factor pronostico mas importante.Ası, los tumores > 4 cm de diametro tienen un riesgo de mortalidadde mas de 14 veces con respecto al resto de tumores.

Por ultimo, es preciso indicar que esta gran variabilidad entrelas diferentes series que venimos indicando esta en gran partecondicionada por ser series cortas de pacientes. El CMT tiene unaincidencia relativamente baja para obtener series grandes en unsolo centro. Por ello, se deben plantear estudios multicentricos conalto numero de pacientes que nos permitan obtener conclusionesdefinitivas.

En conclusion, la tasa global de supervivencia del CMT es del82% y viene determinada principalmente por el tamanodel tumor ypor la presencia de necrosis tumoral, que son signos de agresividadtumoral. Ningun marcador inmunohistoquımico tiene importanciasignificativa en la supervivencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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