Valori spirometrici di riferimento - ERS-educationGLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 4 I modelli di funzione polmonare Fino ad un periodo davvero recente, le equazioni

GLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 1

Valori spirometrici di riferimento

GLI-2012 multi etnici e per tutte le età

VantaggiConseguenze

Philip H. QuanjerSanja Stanojevic

Janet StocksTim J. Cole Traduzione: Pasquale Gorgone


Interpretazione dei dati spirometriciPhilip H. Quanjer

Sanja StanojevicJanet Stocks

Tim J. ColeIntroduzione

Durante i quattro anni che la Global Lung Function Initiative (GLI) impiegò per portare a compimento la propria mis-

sione, con il sostegno di ben sei importanti as-sociazioni respiratorie di fama mondiale, prese forma una rete di collaborazione che interessò tutto il mondo. Quest’ultima fu composta da clinici, ricercatori, tecnici, ingegneri informati-ci e produttori di apparecchiature. L’ obiettivo fu quello di elaborare delle equazioni spirome-triche di riferimento, per il più ampio nume-ro di razze possibili e per un intervallo di età che spaziasse dal periodo pre-scolare a quello avanzato. Grazie ad una cooperazione interna-zionale senza precedenti, furono messi a dispo-sizione, da una settantina di centri ed organiz-zazioni, i risultati di decine di migliaia di test spirometrici relativi ad individui sani e non fumatori, di entrambi i sessi. Questi dati, dopo essere stati raccolti ed analizzati tramite l’impiego di tecniche statistiche moderne, resero possibile la formulazione delle equazioni di predizione GLI-2012. Questo manoscritto riassume i principali risultati che sono stati presentati durante lo svolgimento di congressi interna-zionali e tramite la stampa.

I test della funzionalità respiratoria da un punto di vista storico

Dal momento in cui, nel lontano 1846 [1], Hutchinson ne introdusse l’impiego, ci volle molto tempo affinché lo spiro-metro venisse impiegato per finalità cliniche. Quando era utilizzato per questi ultimi scopi, le indagini erano limitate alla valutazione della capacità vitale “VC”, cioè alla capa-cità vitale espiratoria lenta (EVC), se ci si vuole esprime-re secondo la terminologia moderna. La figura 1 illustra la suddivisione della capacità polmonare totale in “EVC” e “volume residuo”, così come mostrato nella pubblicazio-ne di Hutchinson. Fino a quando, per opera dei ricercatori francesi Tiffeneau e Pinelli [2], le misure spirometriche as-sunsero le sembianze odierne, trascorse un secolo: il FEV1, la “IVC” e la “FVC”, rispettivamente il volume espirato for-zatamente nel tempo di un secondo, la capacità vitale in-spiratoria e la capacità vitale forzata, divennero indici dia-gnostici di fondamentale importanza in medicina clinica. Yernault riassunse la storia delle misure spirometriche in una pubblicazione chiara ed accessibile [3]. L’ esecuzione dei test deve avvenire in maniera attenta ed in accordo a precisi protocolli, poiché i risultati delle prove di funzionalità respiratoria sono influenzati signifi-cativamente, oltre che da fattori tecnici, dalla collaborazio-

ne del paziente. Nel 1960, l’European Community for Steel and Coal (ECSC) fu la prima associazione ad emanare rac-comandazioni [4]. Fu pubblicato anche un aggiornamen-to nel 1971 [5], il quale includeva i valori predetti per gli indici spirometrici, per il volume residuo, per la capacità polmonare totale e per la capacità funzionale residua. Al-cuni anni dopo, negli U.S.A., furono fatti i primi sforzi per una standardizzazione, inizialmente solo per la spirometria e a fini epidemiologici [6-7]. Conseguentemente al rapido sviluppo tecnologico, ad una maggiore comprensione dei meccanismi fisiopatologici operanti sul polmone ed ad una grande mole di prove di funzionalità respiratoria effettuate, si rese necessaria una revisione del lavoro dell’ECSC [8]. Da allora, furono pubblicati dei lavori sulla standardizzazione sia negli U.S.A. sia in Europa: quelli americani riguardava-no la spirometria; quelli europei, oltre ad occuparsi delle prove di funzionalità respiratoria in senso più ampio, inclu-devano anche insiemi di valori di riferimento [9-11].

Valori spirometrici di riferimento GLI-2012

I valori di riferimento raccomandati dall’ECSC erano de-sunti da individui di sesso maschile che lavoravano nelle miniere di carbone e nella produzione dell’acciaio. Essi non rappresentavano una popolazione di riferimento adatta: in pratica, i valori predetti apparvero essere troppo alti. Anche se non fu testato alcun soggetto di sesso femminile, l’ECSC elaborò comunque i valori di riferimento per le donne, i quali furono pari all’80% dei corrispondenti valori calcolati per i maschi. Nel 1983, l’ECSC ridusse la distribuzione dei fondi finalizzati all’individuazione di valori di riferimen-to tramite metodi raccomandati dagli ultimi criteri. Con

Figura 1 - Suddivisione della capacità polmonare totale secondo Hut-chinson (1846).

Traduzione: Pasquale Gorgone


l’intenzione di collegare le raccomandazioni tecniche ad appropriate equazioni di predizione, non essendo disponi-bile alcun materiale ottenuto con tecniche opportune e per la mancanza di alternative migliori, la commissione per la standardizzazione decise di adottare il procedimento im-piegato, già in precedenza, da Polgar [12] per calcolare le equazioni di riferimento per i bambini. Ciò portò allo svi-luppo di una serie di valori predetti in base all’età, all’altezza ed al sesso, usando equazioni già pubblicate, ed all’impiego di questi valori medesimi per formulare nuove equazioni di regressione. Forti obiezioni possono essere sollevate con-tro questo modo di procedere, ma esse furono ampiamente usate comunque, poiché le equazioni di regressione risul-tanti furono accettate in maniera praticamente acritica.

Un’ accettabile alternativa, che il gruppo ECSC per la stan-dardizzazione avrebbe potuto accogliere, in luogo di un nuovo studio di popolazione, era quella di formulare nuove equazioni di regressione confrontando i dati provenienti da misurazioni di buona qualità, in accordo alle raccomanda-zioni del tempo; tali dati non erano però disponibili. Un confronto di dati, finalizzato al calcolo dei valori predetti nei bambini, fu effettuato per la prima volta su 6 gruppi di dati provenienti da 5 Paesi europei [13]. Questo studio mo-strò che i valori di riferimento risultanti si rivelarono adatti ai dati di 5 dei 6 gruppi: avvenne che solo il sesto insieme di dati era stato influenzato negativamente da problemi tecnici. Pertanto, tale modo di procedere venne approva-to e raccomandato dall’American Thoracic Society (ATS) e dall’European Respiratory Society (ERS), per calcolare i va-lori di riferimento di vaste popolazioni, con ampi intervalli di età [14].

Figura 2 - L’ Analytical Team della Global Lung Function Initiative. Da sinistra a destra: il Prof. Tim Cole, il Prof. Janet Stocks, il Prof. Philip Quanjer, la Dr. ssa Sanja Stanojevic.

Nel 2005, l’usanza europea di combinare i tentativi di stan-dardizzazione con valori predetti di riferimento, condusse all’ultima pubblicazione di tali raccomandazioni. A tale scopo, si riunì una commissione ATS/ERS che pubblicò i valori predetti, validi per il Canada e gli USA. In tal modo, il resto del mondo rimase escluso. Nel 2006, Philip Quanjer iniziò a lavorare per porre rimedio al problema, per cercare di coprire il più gran numero possibile di popolazioni, per età e razza. Nel 2008, furono resi disponibili più di 30.000 dati provenienti da tutto il mondo e fu preparato un ma-noscritto, ma tale lavoro fu sospeso, poiché fu fondato un gruppo di lavoro che aveva gli stessi obiettivi. Nel 2010, tale gruppo acquisì gli aspetti di una “Task Force” dell’ERS ed il sostegno di 6 importanti società di studio internaziona-li [15]. Il 2008 fu anche l’anno delle novità pubblicate da Stanojevic et al. [16], caratterizzate dall’applicazione di una nuova e potente tecnica statistica sul confronto di dati spi-rometrici riferiti a soggetti bianchi di età compresa tra i 3 e gli 80 anni.

I valori spirometrici di riferimento: la situazione nel 2006

L’insieme dei valori predetti del FEV1, riferiti ai soggetti maschi di razza bianca, proposti da 30 autori differenti (fi-gura 3), dà origine ad una situazione davvero inquietante. Fra tali valori, quando riferiti ad individui con altezze (ed età) identiche, la differenza può essere addirittura superiore ad 1 litro; quelli dei bambini e degli adolescenti appaiono piuttosto disgiunti da quelli degli adulti. E’ doveroso osser-vare che le equazioni proposte per il calcolo di tali valori sono state ampiamente usate nel mondo intero a fini dia-gnostici! Si tratta di un fatto inquietante.


I modelli di funzione polmonare

Fino ad un periodo davvero recente, le equazioni riferite alla funzione polmonare erano basate su semplici tecniche additive di regressione lineare. I modelli di gran lunga più popolari avevano il seguente aspetto:

Y = a + b•altezza + c•età + errore (adulti)

Y è il valore predetto, per esempio il FEV1. L’ errore, de-nominato anche valore residuo, è la differenza tra il valore predetto ed il valore misurato. Di solito, per i bambini e gli adolescenti, gli indici sono trasformati su scala logaritmica e l’età è presa in considerazione solo raramente. Quando si impiegano i modelli lineari, si dà comunemente per sconta-to che i valori residui siano identici per ogni età ed altezza.

La figura 4 mostra il FEV1 come funzione dell’età, in un gran numero di donne sane di età compresa tra i 3 ed i 95

Figura 4 - Relazione tra l’età ed il FEV1 in 28.690 individui bianchi di sesso femminile. Circa la metà della dispersione è dovuta a differenze nell’al-tezza.

Figura 5 - Differenza tra FEV1 misurato e predetto nelle donne sane di raz-za bianca, quando si impiegano le equazioni di predizione ECSC/ERS [1].

anni. Essa illustra alcuni punti:1 La relazione non può essere caratterizzata da linee rette2 La dispersione (errore) non è costante3 La dispersione non è proporzionale al valore predetto.

Nella figura 4, è possibile calcolare i valori predetti per il FEV1 delle femmine, tramite l’impiego delle ampiamente utilizzate equazioni di predizione ECSC/ERS [10]. Quan-do un’equazione descrive i dati perfettamente, la differenza media tra il valore misurato e quello predetto, entrambi ri-feriti al FEV1, dovrebbe essere uguale a zero. Invece, la fi-gura 5 mostra che esiste una differenza sistematica: il FEV1 misurato tende a superare quello predetto, in media di 180 ml. Per tale ragione, i valori predetti proposti dall’ECSC/ERS risultano essere sistematicamente troppo bassi. Questa breve introduzione conduce alle seguenti conclusioni:1 La distinzione tra il gruppo dei bambini-adolescenti da

un lato e quello degli adulti dall’altro, non è naturale e genera valori predetti che “non connettono” le due po-polazioni.

2 I modelli descrivono i valori misurati in maniera insod-disfacente, in particolar modo per i bambini.

3 Le differenze tra i diversi valori predetti, individuati dai vari Autori, sono davvero notevoli.

Figura 6 - I limiti inferiori della norma (LLN) per il FEV1 e la FVC, espressi come percentuale dei valori predetti individuati dalla GLI-2012, per l’in-tervallo d’età compreso tra i 5 e i 95 anni.

Figura 3 - FEV1 predetto nei maschi bianchi. Calcolato tramite l’impie-go del software scaricabile dal seguente link: www.spirxpert.com/GOLD.html.


Spirometria: l’impiego della percentuale del valore predetto è inappropriato

In medicina respiratoria, quando bisogna interpretare i dati spirometrici, è costume diffuso esprimere i valori misurati come percentuali del loro predetto. Que-sta tradizione fu proposta inizialmente da Gramprey [17] e successivamente da Christie [18]: “una regola generalmente utile è quella di considerare significati-va una deviazione del 20% dal normale valore predetto”. Ciò porta a considerare l’80% del valore predetto come il limite inferiore della norma (Lower Limit of Normal o LLN). Questa regola è stata impiegata senza critiche. Essa può, però, essere ritenuta valida solo se la dispersione attorno al predetto è proporzionale al suo va-lore: ampia quando il valore predetto è grande; proporzio-nalmente ristretta quando esso è piccolo. Come mostrato in figura 6, poiché non si osservano proporzioni di questo tipo, l’impiego di percentuali fisse del valore predetto con-durrà inevitabilmente ad interpretazioni errate dei risultati del test. Quest’ultima osservazione può essere riscontrata in varie pubblicazioni [10,16,19-24]. Per questo motivo, So-bol scrisse [20]: “In nessun’altra branca della medicina si

Figura 7 - Percentuale di soggetti sani di sesso maschile e femminile, in cui il FEV1 o la FVC misurati sono inferiori all’80% del predetto.

assiste ad una tale considerazione semplicistica del limite di normalità”. Le decine di migliaia di misurazioni in possesso del gruppo GLI costituirono un’opportunità, per calcolare il limite inferiore della norma con maggiore accuratezza (vedi in seguito). L’espressione del limite inferiore di normalità come percentuale (%) del predetto, genera l’immagine mo-strata nella figura 6: considerando un ampio intervallo di età, il reale limite inferiore della norma si abbassa vistosa-mente, rispetto alla linea che rappresenta l’80% del valore predetto. Di conseguenza si può valutare in quale percentuale di soggetti sani, appartenenti ad una popolazione di non fu-matori (25.827 maschi e 31.568 femmine), il FEV1 e la FVC misurati sono inferiori all’80% del valore predetto (figura 7). Appare chiaro che, poiché un vasto numero di interpre-tazioni dei risultati dei test di funzionalità respiratoria ri-sulta inesatto, in particolare quando riferiti a soggetti ultra-cinquantenni, il riferimento a percentuali (%) del predetto deve essere abbandonato.

Global Lung Function Initiative per la spirometria: quali novità?

Non è possibile inquadrare la relazione non lineare tra gli indici spirometrici da un lato e l’età e l’altezza dall’altro, con l’impiego delle comuni tecniche di regressione lineare. Tal-volta questo problema è stato risolto creando prima due in-tervalli di età (il gruppo degli adulti e quello dei bambini-a-dolescenti) e poi formulando due insiemi di equazioni che si collegavano bene, vedi ad esempio Hankinson et al. [25]. Precedentemente, la funzione polmonare tipica dell’infan-zia veniva descritta da un modello più complesso [13], o da un gran numero di equazioni di regressione, ognuna riferi-ta ad un intervallo di 1 anno [26]. Per l’età adulta sono stati impiegati modelli più complessi, prestando molta attenzio-ne alla definizione del limite inferiore della norma [27-28]. Un metodo elegante, per adattare le curve non lineari, è quello di aggiungere una “spline” ad una relazione lineare: log (Y) = a + b•log (altezza) + c•log (età) + spline + errore

Questo approccio fu adottato da Pistelli et al. [29-30]. Co-munque, il sistema statistico GAMLSS [31], per la prima volta impiegato per queste finalità da Stanojevic et al. [16], offre metodi più avanzati per la creazione di modelli riferiti alla funzione polmonare. In pratica, la “spline” è costitui-ta come funzione dell’età. Ciò può essere inteso come un aggiustamento età-specifico del valore predetto: una corre-zione che varia con l’età, per un intervallo da 3 a 95 anni (figura 8). Si ricordi che operiamo su scala logaritmica. Ciò, ad esempio, nel caso di una donna dell’età di 20 anni, im-plica che il FEV1 predetto calcolato con l’uso di coefficienti lineari (a, b, e c dell’equazione di cui sopra), dovrebbe essere moltiplicato per exp (0,19) = 1,21: ne consegue un incre-mento del 21%. Nel caso di una donna di 85 anni, molti-plicando per exp (-0,40) = 0,67, si avrà una correzione sul FEV1, del 33%. La differenza tra il valore predetto, con e senza spline, è illustrato nella (figura 9). La linea tratteggiata rappresenta il valore predetto senza spline. Nei bambini e negli adolescen-ti la forma sembra accettabile, mentre negli adulti è davve-

Figura 8 - La “spline”, che aggiunge un aspetto età-specifico al valore predetto. Si noti che le equazioni di predizione si basano su scale loga-ritmiche.


ro scarsamente rappresentativa. Al contrario, la linea nera, che corrisponde al valore predetto quando si aggiunge una funzione spline, rappresenta i valori reali praticamente per l’intero intervallo di età.

Figura 11 - I dati provenienti da 15 centri, riferiti a gruppi etnici differenti, generalmente mostrano lo stesso pattern: un rapido declino del rapporto FEV1/FVC fino al momento della crescita esplosiva che si verifica nell’adolescenza; poi si osserva un piccolo incremento, seguito da un nuovo declino.

FEV1/FVC: una sorpresa

Lo studio approfondito del rapporto FEV1/FVC condusse ad un risultato inaspettato. Infatti, è emerso che il suo va-lore predetto si riduce rapidamente tra i 3 ed i 10 anni di età circa, per poi aumentare lievemente fino a circa 16 anni d’età; infine, si assite ad una sua graduale diminuzione, non lineare, negli adulti (figura 10). Poiché questo andamento non è stato mai descritto prima, il primo pensiero fu quello di avere di fronte un artefatto derivante dal confronto di così tanti dati. Dunque, in presenza di dati riferiti ad un intervallo di età attorno ai 10 anni e caratterizzati da un rap-porto FEV1/FVC insolitamente basso, bisogna trovare una giustificazione in tale scoperta. Comunque nessun centro si è riferito limitatamente a gruppi di bambini collocati in tale stretto intervallo di età. L’ evidenza che tali osservazioni non erano il risultato di artefatti, provenne dall’analisi di dati provenienti da 25 centri diversi e riferiti a ragazzi e ragazze di gruppi etnici differenti (figura 11, [32]). Poiché i fattori che influiscono sul FEV1 e sulla VC non sono identici, ne consegue che dopo la nascita, il valore della capacità vitale aumenti più rapidamente di quello del FEV1. Quest’ultimo andamento è temporaneamente invertito durante la crescita esplosiva dell’adolescenza [32].

“Il limite inferiore di norma” per i risultati dei test spirometrici

In medicina clinica, l’intervallo di valori normali descrive generalmente il 95% della popolazione sana. Il limite infe-riore della norma (LLN) è il valore sotto il quale è collocato il 2,5% degli individui sani; le misure più grandi del limi-te superiore della norma (ULN) rappresentano il 2,5% dei valori sani rimanenti. Poiché, durante il test, il 95% della popolazione sana presenterà valori normali, un rimanen-te 2½% mostrerà valori considerati “troppo bassi” e l’altro 2½% mostrerà pertanto, valori “troppo alti”. In tal modo, il 5% della popolazione sana rappresenta i falsi positivi. Nei casi patologici, i risultati dei test spirometrici tendono a

Fig. 10 - FEV1/FVC predetto nei maschi di razza bianca.

Figura 9 - La rappresentazione del FEV1 predetto senza l’impiego di una “spline” (linea giallo-verde), genera una descrizione inaccurata; vicever-sa, ciò non lo è con il suo utilizzo (linea nera).


generare valori di FEV1 e VC piuttosto bassi. Ciò probabil-mente spiega il motivo per cui in medicina respiratoria, il li-mite inferiore della norma è identificato con il 5° percentile di una popolazione di individui sani non fumatori.

Esistono vari metodi per calcolare tecnicamente il limite in-feriore della norma. Il più elegante è basato sulla “distribu-zione normale” dei risultati del test. In tal caso (figura 12), il 68% dei valori normali è compreso tra +1 e -1 deviazioni standard (SD) della distribuzione, il 90% tra +1,64 e -1,64 SD, il 95% tra +1,96 e - 1,96 SD e il 99,7% tra +3 e -3 SD. Nei soggetti sani, i dati spirometrici variano con l’età, il sesso e la razza. Dopo aver compreso ciò, rimane da capire il concetto del valore residuo (valore misurato - valore pre-detto). Quando il valore residuo è rappresentato secondo una distribuzione normale, la media risultante è pari a 0. Ponendo il valore residuo al numeratore e la SD al denomi-natore [ (valore misurato - valore predetto) / SD] si ottiene un valore privo di dimensioni: lo “z-score”. Nel caso di una distribuzione normale la media degli z-score è 0, e la SD è 1 (figura 12).

La SD (o il coefficiente di variazione: CoV = 100•SD/valore predetto) varia con l’età [16,24]. Ne consegue che il coeffi-ciente di variazione deve essere modellato in maniera tale da ottenere una distribuzione normale, cioè indipenden-te dall’età. In tal modo, si può ricorrere all’impiego di una

Figura 15 - La distribuzione degli “z-score” per il FEV1 negli individui bi-anchi e sani, di sesso femminile.

“spline” per ottenere una trasformazione ottimale:

log(CoV) = a + b•log(età) + spline + errore

Il coefficiente di variazione per il FEV1 nelle donne bianche varia tra 12,5% e 25% (figura 13). In che modo ciò influen-za il limite inferiore della norma? Per un’età di 3, 20 ed 80 anni rispettivamente, il coefficiente di variazione è appros-simativamente pari al 16%, al 12% ed al 21%. Il limite infe-riore della norma in medicina respiratoria, è il 5° percenti-le, quando lo “z-score” è 1,64, cioè per un valore predetto meno 1,64 volte il coefficiente di variazione. Ne consegue che il limite inferiore della norma del FEV1, per gli indi-vidui bianchi di sesso femminile, rispettivamente di 3, 20 ed 80 anni d’età, è pari al 74%, all’80% ed al 66% del valore predetto. Ciò conferma che l’80% del valore predetto non risulta essere un limite inferiore della norma consigliabile. Per una migliore comprensione di ciò, è possibile descri-vere il valore predetto ed il limite inferiore della norma del FEV1 (vedi GLI-2012) nelle femmine bianche, come una funzione dell’età. Se si aggiunge la linea che rappresenta l’80% del valore predetto, si osserva che in particolare per gli adulti, diviene progressivamente più alta: ne consegue una percentuale progressivamente crescente di falsi positivi (figura 14).

Figura 14 - Il valore predetto del FEV1 e LLN in individui bianchi di sesso femminile, e l’80% del valore predetto, come funzione dell’età.

Fig. 13 - Il coefficiente di variazione (CoV) del FEV1 per gli individui sani di sesso femminile, varia con l’età.

Figura 12 - Relazione tra la deviazione standard e la percentuale di dati sotto la curva, nel caso di una distribuzione normale.


Come già spiegato sopra, l’impiego di tale procedura do-vrebbe condurre ad una distribuzione normale dei valori residui, in modo tale che gli “z-score” abbiano una media di 0 ed una SD pari ad 1. La figura 15 mostra che tale obiettivo è raggiunto con il sistema GAMLSS. Ciò comporta enormi benefici: lo “z-score” diviene completamente indipendente dall’età, dall’altezza e dal sesso. Per esempio, se per qualun-que indice lo “z-score” è pari a 1,64, ciò significa che nei maschi, nelle femmine, nei bambini e negli adulti, il valore misurato è pari al 5° percentile; per le prove di funzionalità respiratoria esso corrisponde in tal caso al limite inferiore della norma.

Spirometria e razza

E’ ben noto che la funzionalità polmonare è influen-

zata dalla razza. Ad esempio, in passato si parlava di “fattori di correzione etnici”, con la conseguenza che, ad esempio, per gli indi-vidui neri, i valori predetti di un indice pol-monare venivano calcolati come pari al 15% in meno di quello dei bianchi. Tali “fattori di correzione” venivano determinati per gli adulti, in maniera empirica. La disponibilità di un vasto numero di registrazioni di prove

spirometriche, riferite ad individui di razza diversa e di età compresa tra i 3 ed i 95 anni, permise alla Global Lung Fun-ction Initiative di effettuare appositi approfondimenti sulle differenze di razza. La figura 16 mostra un’osservazione im-portante: per pari valori di età e d’altezza, con l’eccezione degli individui appartenenti alla popolazione sud est asiati-ca (Cina meridionale, Tailandia, Corea), il rapporto FEV1/FVC rimane invariato per qualunque razza. Ne consegue che le differenze fra le varie razze, per il FEV1 e per la FVC, sono proporzionali ed indipendenti dall’età. Biologicamente ciò ha un senso. Per il resto, ogni razza discende dall’Homo sapiens cioè, rappresenta sottogruppi di mammiferi che si sono adattati alle varie circostanze di vita ed alle molteplici differenze socio-economiche. In un processo della durata di milioni di anni, tali mammiferi sono stati dotati di polmoni di grandezza progressiva. Alla stessa maniera, questi ultimi si sono adattati ad animali grandi o piccoli, in funzione del-le loro esigenze metaboliche o di altro tipo, per circostanze ampiamente variabili [33]. Pertanto, le differenze tra gli in-dici polmonari, nelle varie razze, non sono altro che il risul-tato di “gradazioni” diverse. Basandoci sull’osservazione di tali differenze proporzionali, è possibile aggiungere la razza al nostro modello, nella maniera seguente:

log(Y) = a + b•log(altezza) + c•log(età) + d•Ethn + spline + errore

La razza (Ethn) in tal modo è intesa come un cofattore. Le differenze medie della funzione polmonare di vari gruppi etnici, rispetto ai bianchi, sono mostrate nella tabella 1. Un gruppo “Misto/altro” si riferisce ad individui di origine mi-sta; le cifre nella tabella rappresentano una stima per questo gruppo, in attesa di studi ulteriori. Quanto esposto sopra rappresenta un importante tra-guardo, poiché tutti i gruppi etnici possono essere in tal modo inclusi nell’equazione di regressione. Tuttavia, ciò non risolve ogni problema, poiché vi sono differenze nella dispersione attorno al valore predetto. Quindi, è richiesto un aggiustamento del modello per il già discusso coefficien-te di variazione, nella maniera che segue:

log(CoV) = a + b•log(età) + d•Ethn + spline + errore

Il rapporto FEV1/FVC è un indice di importanza cruciale nella diagnosi della patologia ostruttiva polmona-re. Mentre, fra le varie razze, il valore predetto di tale rapporto differisce poco, la stessa cosa non avviene per il limite inferiore della norma. Il gruppo GOLD ha ritenuto molto Figura 17 - Il rapporto FEV1/FVC ed limite inferiore di riferimento, nelle

donne sane di razza differente.

Figura 16 - Il rapporto FEV1/FVC nelle femmine sane di razze diverse.

Tabella 1 - Differenza percentuale nella funzionalità polmonare secondo il sesso e la razza, rispetto ai bianchi.

Maschi Femmine

FEV1 FVC FEV1/FVC FEV1 FVC FEV1/FVC

Afro-Americani -13.8 -14.4 0.6 -14.7 -15.5 0.8

Asiatici del Nord Est -0.7 -2.1 1.1 -2.7 -3.6 0.9

Asiatici del Sud Est -13.0 -15.7 2.9 -9.7 -12.3 2.8

Misto/altro -6.8 -7.9 1.1 -6.8 -7.9 1.1


complesso calcolare il limite inferiore di normalità per il rapporto FEV1/FVC e di conseguenza ha deciso di indivi-duarlo tramite l’impiego di un valore costante, che è pari a 0,70. Contro tale approccio, non basato su osservazioni scientifiche né sull’esistenza di evidenze che giustificano la formulazione di una corretta diagnosi di patologia ostruttiva effettuata con tale scelta, sono state pubblicate molte critiche. Si legga, ad esempio, il contenuto di una “Lettera Aperta” firmata da un gran nu-mero di ricercatori e clinici autorevoli [34]. La figura 17 illustra che il criterio adottato dalla GOLD può condurre alla convinzione ingannevole di una minor prevalenza della BPCO negli individui provenienti dal sud est asiatico. Ciò è possibile poiché per quest’ul-tima popolazione, rispetto a quanto avviene per i bianchi e per i neri, il limite inferiore di riferimento (il 5° percentile) del FEV1/FVC, fino ad un’età più avanzata, rimane al di so-pra del valore limite individuato con l’impie-go dello 0,70.

Il “limite inferiore della norma” per la spirometria, ancora una volta

Potrebbero nascere dei dubbi poiché le distribuzioni degli indici di funzionalità polmonare dei soggetti sani e di quelli malati possono sovrapporsi. Perciò, è rischioso affermare che il risultato di un test esclude la patologia quando in-feriore al limite inferiore di riferimento (il 5° percentile). Questa evenienza è ancor più possibile quando avviene sen-za un giudizio clinico. E’ stato suggerito che un rapporto FEV1/FVC < 0,70 ma > limite inferiore della norma, perciò nell’intervallo di normalità definita “zona di penombra”, sia un indice di patologia polmonare. Non esiste alcuna evi-denza che possa sostenere tale ipotesi. In ogni caso, si può pensare alla presenza di un quadro patologico, se i soggetti collocati nella “zona di penombra” sviluppano segni e sin-tomi di patologia respiratoria nel corso degli anni. Comun-que, non è stata individuata alcuna evidenza di supporto tramite studi longitudinali:

Lo stadio 1 GOLD (FEV1/FVC < 0.70 & FEV1 > 80% del predetto) negli individui asintomatici non è associato a• Morte prematura [35-39]• Declino accelerato del FEV1, insorgenza di sintomi re-

spiratori, maggior ricorso all’assistenza sanitaria, dimi-nuzione della “qualità della vita”[40].

Un FEV1/FVC < limite inferiore della norma è associato a• Morte prematura [36,41]• Sviluppo di sintomi respiratori [42].

Conclusione: Il criterio GOLD è clinicamente infondato e l’uso di FEV1/FVC < 0,7 come criterio per fare diagnosi di ostruzione delle vie aeree dovrebbe essere abbandonato, alla luce del rischio di una diagnosi sottostimata nei sog-getti giovani e di una diagnosi sovrastimata negli anziani [34]. Al contrario, bisogna ricorrere al limite inferiore della norma (LLN), come reale valore di riferimento.

Razza e z-score in spirometria

E’ possibile illustrare l’utilità dello “z-score” nei test di funzionalità polmonare ancora da un altro punto di vista. Guardando da sinistra a destra nella figura 15, gli “z-sco-

Figura 18 - La frequenza cumulativa degli “z-score”, per il FEV1, nelle donne sane non fumatrici, di razza bianca e nera.

Figura 19 - La variabilità circadiana e stagionale della funzionalità polmonare. I dati provenien-ti da una popolazione normale, relativamente a misure fatte per intervalli d’età compresi tra i 3 ed i 12 anni [44].

Figura 20 - La relazione tra il percentile e lo z-score, ed il suo impiego in un pittogramma per una più facile interpretazione dei risultati del test.


re” correlano perfino con una proporzione crescente della popolazione. Se sull’asse delle Y si sostituisce il conteggio assoluto con la percentuale cumulativa della popolazione, si ottiene la figura 18. La scala va da 0 (0 individui) a 1 (tutti gli individui interessati, ovvero il 100% della popolazione). La distribuzione della frequenza cumulativa nella popo-

lazione (figura 18) femminile sana di razza bianca, non è diversa da quella riguardante gli individui neri con le stesse caratteristiche. Ciò mostra ancora una volta la grande utili-tà degli “z-scores”, poiché possono essere interpretati indi-pendentemente dalla razza.

L’interpretazione dei risultati dei test spirometrici

Le prove di funzionalità respiratoria producono un risultato contingente. Esso non solo riflette la presenza o meno di una patologia respiratoria, ma è influenzato anche dal momento del giorno, da variazioni giornaliere e stagionali, ecc. (figura 19 [44]). Nel momento di interpretare i risultati delle prove di funzionalità respira-toria, è necessario tenere conto che essi sono influenzati dalla variabi-lità individuale del soggetto. In tal modo, quando è presente un valore al di fuori della norma ma prossimo al limite inferiore della norma, viene generata una maggior incertezza sul suo reale significato patologico. Il modo in cui generalmente sono presentati i risultati delle pro-ve di funzionalità respiratoria non facilita la loro interpretazione e con-fonde colui che deve valutarli. Va-lori osservati del FEV1, della FVC, del FEV1/FVC accomunati ad indici Figura 22 - Confronto dei valori predetti del FEV1 e della FVC nei bambini e nelle bambine sane, della

GLI -2012, Zapletal, Stanojevic, Polgar, Quanjer, Hankinson, Knudson, Rosenthal e Wang.

Figura 21 - Il gran numero di dati non facilita l’interpretazione delle prove di funzionalità respiratoria. L’uso dei pittogrammi, riassumendo i risultati (in basso a sinistra), rende possibile una rapida interpretazione di questi ultimi.


Figura 24 - Confronto fra il valore predetto del FEV1 e della FVC negli adulti sani, in accordo con GLI-2012 di Quanjer [24], ECSC/ERS [9] e NHANES [25].

addizionali, come quelli pre e post broncodilatatore, valori predetti, limiti inferiori della norma, percentuali del pre-detto: nel loro insieme formano una miriade impenetrabile di dati che confondono la maggior parte di coloro che de-vono interpretarli, che siano medici, tecnici o pazienti. Al contrario, i pittogrammi nei quali sono mostrati gli “z-sco-re” relativi agli intervalli di valori normali, permettono di interpretare i risultati in un batter d’occhio (figure 20 e 21).

Il confronto tra valori predetti nella spirometria

Nei Paesi Bassi, i pediatri si affidano quasi esclusivamente ai valori predetti proposti da Zapletal [45]. Questi ultimi fan-no riferimento ad un numero abbastanza limitato di bam-bini (111 maschi e femmine) e le equazioni di regressione tengono conto solo dell’altezza, non dell’età (6-17 anni). In altri Paesi sono usati frequentemente i valori raccomanda-

Figura 23 - Confronto del valore predetto del rapporto FEV1/FVC, negli adulti, secondo la GLI-2012 di Quanjer, Hankinson e l’ECSC/ERS.


Figura 26 - La percentuale di pazienti con ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC < LLN) basato sui valori predetti delle GLI-2012 di Quanjer, di Hankinson (NHANES), delle linee guida GOLD ed ECSC/ERS.

ti da Polgar [12], Knudson [46], Quanjer [13], Rosenthal [47], Wang [48] e Hankinson [25]. I valori predetti proposti da Stanojevic [16] corrispondono bene ad una popolazione di bambini sani, a differenza di quelli proposti da Zapletal, Polgar, Wang, Rosenthal, Knudson (figura 22). Negli adulti (figura 23), i rapporti FEV1/FVC proposti dall’ECSC/ERS [10], e quelli della NHANES [25], differisco-no rispetto ai valori GLI-2012 [24]. Ciò è possible perché le equazioni GLI-2012 prendono in considerazione il fat-to che tale rapporto sia inversamente proporzionale all’al-tezza, mentre gli altri due tipi di equazioni tengono conto solo dell’età. I valori predetti, per il FEV1 e la FVC, della NHANES concordano bene con quelli GLI-2012; quelli dell’ECSC/ERS, risultano essere troppo bassi (Figura 24). Di conseguenza, i valori predetti proposti dall’ECSC/ERS ampiamente usati in Europa, sono fortemente sconsigliati.

L’ostruzione delle vie aeree

L’applicazione dei valori predetti per il FEV1/FVC, proposti da vari Autori, su dati provenienti da pazienti pediatrici del “Children’s Hospital” di Pittsburgh (per cortesia del Dott. Weiner) rivela differenze nel tasso di prevalenza dell’ostru-zione delle vie aeree nei bambini, in misura minore nel caso delle bambine (vedi la tabella 2).

I dati provenienti da un ampio numero di rilevazio-ni diagnostiche, provenienti da due ospedali australiani e da uno polacco (figura 25), rivela il trend mostrato nella figura 26. Esiste una soddisfacente corrispodenza tra il tas-so di prevalenza dell’ostruzione delle vie aeree e l’impiego dei valori predetti GLI-2012 [24] e NHANES [25]; il tasso di prevalenza è costantemente maggiore per le donne, nel caso delle NHANES [24]. Le equazioni di predizione ECSC/ERS [10] conducono ad un tasso di prevalenza piuttosto inferiore, nei maschi fino a 60 anni di età e nelle giovani donne (figura 26). In generale, poiché le differenze sono re-lativamente piccole, l’impiego delle equazioni GLI-2012 di Quanjer non modificherà il tasso di prevalenza della pato-logia ostruttiva.

Come spiegato precedentemente, lo stadio 1 non costituisce indice di patologia polmonare. Per tale motivo, l’analisi è limitata agli stadi GOLD che vanno dal 2 al 4. Il tasso di prevalenza in questi ultimi stadi mostra un comportamento simile a quello del già descritto stadio 1: diagnosi di ostru-zione sottostimata (~20%) fino all’età di 55-60 anni; sovra-stimata (~20%) negli individui con età superiore. Queste percentuali concordano con quelle riportate ancor prima, in uno studio clinico [49]. Ciò indica che un bias correlato all’età influisce anche sullo stadio GOLD 2. Ciò è dovuto in parte al fatto che il FEV1 dovrebbe essere < 80% del valo-re predetto. Noi concludemmo ancor precedentemente che non solo FEV1/FVC < 0,70, ma anche FEV1 < 80% è asso-ciato ad un forte bias correlato all’età (fig. 6, 7, 17).

Figura 25 - Distribuzione per età dei pazienti (Australia, Polonia).

Tabella 2 – Tasso di prevalenza dell’ostruzione delle vie aeree secondo le formule GLI-2012 ed altre equazioni di predizione.

FEV1/FVC < LLN

Autore Bambinin = 2492

Bambinen = 2072

Hankinson 17.8% 14.3%

Knudson 21.0% 10.5%

Quanjer GLI-2012 15.0% 14.0%

Wang 21.6% 16.8%

Zapletal 23.1% 10.9%


Tabella 3 - Arrotondando l’età, in questo caso di 0,75 anni, si generano errori nel calcolo dei valori predetti per il FEV1 e per la FVC.

Maschi FemmineEtà (anni) errore%

del FEV1

errore% del FVC

errore% del FEV1

errore% del FVC

3 vs 3.75 -2.8 -3.4 -2.9 -3.6

10 vs 10.75 -1.3 -1.4 -2.6 -2.7

15 vs 15.75 -3.4 -2.9 -3.4 -2.9

50 vs 50.75 +0.4 +0.4 +0.6 +0.7

85 vs 85.75 +0.7 +0.5 +0.9 +1.0

La spirometria ed il “quadro restrittivo”

Nel 1991, una commissione incaricata dall’ATS suggerì la possibilità di diagnosticare l’insufficienza ventilatoria re-strittiva (una condizione caratterizzata da una riduzione della capacità polmonare totale), in presenza di un’alterata riduzione della VC con un rapporto FEV1/FVC normale o incrementato: il cosiddetto “quadro restrittivo” [22]. Poiché da allora, un quadro restrittivo è stato descritto con regola-rità in letteratura, esso è stato considerato un pattern clini-camente importante. Il tasso di prevalenza in popolazioni di pazienti ospedalizzati, australiana e polacca, variava con l’età tra il 5 ed il 20% (figura 27) mentre, poiché il numero delle osservazioni effettuate per gli ultraottantenni fu dav-vero limitato, i dati riguardanti tale ultima fascia di età do-vrebbero essere ignorati. Facendo riferimento ai tre gruppi di equazioni di predizione prima menzionati, le differen-ze fra i tassi di prevalenza sono considerevoli. Se si ricorre alle equazioni GLI-2012, si nota un incremento del tasso di prevalenza del pattern restrittivo rispetto a quanto avviene per le equazioni ECSC/ERS. Ciò è preoccupante, poiché con l’invito a misurare la capacità polmonare totale, si incre-menta la spesa medica. E’ noto che il pattern spirometrico di una patologia polmonare restrittiva, in una popolazione clinica, è legato ad una bassa sensibilità: al massino del 50% [50-52]. Poiché nella popolazione generale la restrizione polmonare è rara, è meglio che i medici di medicina gene-rale ignorino il pattern restrittivo. Dunque, salvo che non vi siano evidenze cliniche compatibili con una restrizione pol-monare (resezione del polmone, severa cifoscoliosi, ecc.), o una documentazione clinica rilevante, in genere è meglio ignorare questo tipo di quadro spirometrico. L’idea gene-rale da tenere in mente dovrebbe essere: “Cura il paziente, non i numeri”.

La misurazione accurata dell’altezza e dell’età, durante l’esecuzione delle prove di funzionalità respiratoria

AltezzaL’altezza dovrebbe essere misurata, poiché quella riferita dal paziente non rappresenta un valore affidabile. Tra l’altezza

misurata e quella autoriferita, possono esserci differenze fino a 6,9 cm, che sono generalmente ancora maggiori negli anziani [53-58]. Il FEV1 e la FVC sono una funzione di al-tezzak, in cui k è ~ 2,2. In un bambino alto 110 cm, o in un adulto alto 180 cm, un errore di 1 cm causa un altrettanto errore sull’indice predetto della funzione polmonare, ri-spettivamente del 2% e dell’1,2%. Non solo dovrebbe essere misurata l’altezza in piedi, ma ogni anno dovrebbe essere calibrato anche lo stadiometro. Infine, la misura dell’altez-za dovrebbe essere accurata fino alla prima cifra decimale [24,59].

EtàL’influenza degli errori sull’età non può essere stimata così facilmente, a causa del contributo variabile della “spline” nel caso dell’età. Se quest’ultima venisse sottostimata sistemati-camente di 0,75 anni (arrotondandola dunque per difetto), l’errore percentuale sarebbe come mostrato nella tabella 3. Gli errori variano con l’età, quelli maggiori si riscontrano fra i bambini. Per tale motivo, quando si desidera calcolare i valori predetti, l’età dovrebbe essere inserita con un’accura-tezza che arriva fino alla prima cifra decimale [24,59].

La convalida delle equazioni predittive spirometriche GLI-2012 ed il software

I valori predetti GLI-2012 di Quanjer, sono stati convalidati in 3 studi [60-62].

Figura 27 - Percentuale dei pazienti con un quadro spirometrico di tipo restrittivo: con VC molto piccola ma con rapporto FEV1/FVC normale o elevato.


Software

Sono disponibili due tipi di software (gratuiti) progettati per calcolare i valori predetti, in accordo alle equazioni di riferimento GLI-2012 di Quanjer1 Software finalizzato al calcolo di valori predetti individua-

li Tale software è disponibile come programma da installa-

re sul desktop, lavora con sistemi operativi Windows, ed è in formato Excel.

2 Software adatto a trasformare vaste raccolte di dati, in maniera tale che i valori predetti, il limite inferiore della norma e gli “z-score” siano aggiunti ai dati. Ana-logamente al precedente, questo software è anch’esso gratuito, disponibile per sistemi operativi Windows, in formato Excel ed installabile sul desktop.

Il software può essere scaricato da

software

In aggiunta, se le fabbriche degli spirometri non hanno an-cora inserito le equazioni GLI-2012 nei loro software, sono comunque in procinto di farlo. Le informazioni sono otte-nibili su

fabbriche

Flussi

Spesso vengono poste delle domande sul motivo della man-cata inclusione dei flussi istantanei, come FEF50, nei siste-mi GLI-2012. Non è stato mai dimostrato che questi flussi apportino informazioni aggiuntive, oltre a quelle derivanti dal FEV1 e dalla VC. Tali flussi sono frequentemente con-siderati come indici sensibili di “malattia delle piccole vie aeree”, una sindrome che non interesserebbe le vie aeree intrapolmonari più grandi e che sarebbe individuabile per mezzo della spirometria. Questo costume fu già contestato nel 1991 [22]. Poiché il coefficiente di variazione dei flus-si istantanei è abbastanza ampio, si spiega, in parte, la loro scarsa rilevanza quando deve essere presa una decisione clinica. Inoltre, i flussi pre e postbroncodilatatore non pos-sono essere confrontati, se si verifica, sia spontaneamente che per qualche processo patologico, qualche cambiamen-

to a carico della FVC. Per tali motivi, l’impiego dei flussi istantanei per fini dignostici non è raccomandato, né nei documenti ufficiali di standardizzazione né negli algoritmi proposti per giungere ad una diagnosi [10,14,21,63]. I flussi istantanei sono ancora impiegati frequentemente in pediatria. Per questa ragione, e in via del tutto ecceziona-le, il gruppo GLI ha aggiunto i valori predetti per il FEF75% e per il FEF25-75%.

Fattore di trasferimento

Il gruppo GLI ha dato inizio ad un lavoro per l’individua-zione dei valori predetti del “fattore di trasferimento”. L’ATS assegnò lo status di “task force” al gruppo medesimo. Il fattore di trasferimento del polmone è definito spes-so come “capacità di diffusione polmonare”. In ogni caso, il polmone non diffonde. Inoltre, questa misura non rap-presenta una capacità, poiché, per esempio, il passaggio dell’ossigeno (o della CO2) attraverso il polmone, è mag-giore durante l’esercizio fisico, rispetto alla condizione di riposo. Per tali ragioni, la definizione migliore è “fattore di trasferimento”.

Volumi polmonari

Al momento, non esistono progetti finalizzati alla formu-lazione di equazioni di regressione per i volumi polmonari statici (RV, TLC, FRC). Ciò è dovuto sia al fatto che esisto-no tecniche differenti per la misurazione di questi ultimi sia alla scarsa disponibilità di dati riferiti ad individui sani. Inoltre, in molti sono convinti che la misura dei volumi pol-monari statici sia di scarso valore in pratica clinica.

I risultati della Global Lung Function Initiative

1 Lo studio condotto dalla “Global Lung Function Initiati-ve” è fondato su un campione davvero vasto e rappresen-tativo.

2 Le raccomandazioni sono state approvate da 6 impor-tanti società respiratorie internazionali:

• European Respiratory Society, • American Thoracic Society,

http://www.ers-education.org/guidelines/global-lung-function-initiative/tools.aspx

http://www.ers-education.org/guidelines/global-lung-function-initiative/manufacturers.aspx


• Australian and New Zealand Society of Respiratory Sci-ence,

• Asian Pacific Society for Respirology, • Thoracic Society of Australia and New Zealand, • American College of Chest Physicians.3 Le equazioni spirometriche di regressione GLI-2012,

sono valide per un ampio numero di razze e per un in-tervallo d’età compreso tra i 3 ed i 95 anni.

4 La dipendenza del limite inferiore della norma dall’età è stata considerata in maniera appropriata.

5 GLI “z-scores” offrono l’opportunità di interpretare i ri-sultati del test indipendentemente dall’età, dall’altezza, dal sesso e dalla razza.

6 L’impiego delle equazioni spirometiche GLI-2012 di Quanjer, comporta minori variazioni del tasso di pre-valenza dell’ostruzione delle vie aeree, nelle popolazioni cliniche [63].

7 L’impiego delle percentuali dei valori predetti causa un inaccettabile bias correlato all’età e deve essere sostituito dall’impiego degli “z-score”.

8 La teoria GOLD non rispetta il valore clinicamente rile-vante del limite inferiore della norma e conduce a consi-derevoli sottostime (e sovrastime), nella diagnosi dell’o-struzione delle vie respiratorie.

9 Con l’impiego delle equazioni GLI-2012 di Quanjer, au-menta il tasso di prevalenza nel caso del “pattern restrit-tivo”, rispetto all’uso delle equazioni ECSC/ERS [64-66]. Pertanto, la linea guida clinica è: “Cura il paziente, non i dati”.

Ringraziamenti

Figure 6, 7 e 20: Modificata e riprodotta con il permesso dell’European Respiratory Society. Eur Respir J dicem-bre 2012;40:1324-1343; anteprima del 27 giugno 2012, doi:10.1183/09031936.00080312.

Figura 11: Modificata e riprodotta con il permesso dell’European Respiratory Society. Eur Respir J dicem-bre 2010;36:1391-1399; anteprima del 29 marzo 2010, doi:10.1183/09031936.00164109.

Figura 22: illustrazioni modificate e riprodotte con il per-messo dell’European Respiratory Society. Eur Respir J luglio 2012;40:190-197anteprima del 19 dicembre 2011, doi:10.1183/09031936.00161011.

Figure 25 e 29: Figure modificate e riprodotte con il permes-so dell’European Respiratory Society. Eur Respir J 2013; in corso di stampa; doi: 10.1183/09031936.00195512.

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Valori spirometrici di riferimento - ERS-educationGLI-2012 valori di riferimento per la spirometria 4 I modelli di funzione polmonare Fino ad un periodo davvero recente, le equazioni