Vers une protection accrue des participants aux essais

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Les Études Eurasanté - 2004

Document réalisé grâce au concours de

LES RECHERCHESBIOMÉDICALES SUR L’HOMME :

Vers une protection accrue des participants

aux essais cliniques

© photo : Médiathèque Centrale de la Commission Européenne

Introduction .............................................................................................................03

I. L’organisation de la Recherche Biomédicale ......................................................05

A. Les Recherches biomédicales : un périmètre extrêmement réglementé…..........05

1. Les intervenants de la recherche biomédicale...............................................052. La recherche fondamentale..........................................................................083. Les recherches appliquées et la R&D ............................................................10

B. Un réajustement des règles de fonctionnement et des missions des "comitésd’éthique" ............................................................................................................11

II. Les modifications majeures apportées par la réforme de la Recherchebiomédicale..............................................................................................................13

A. D’un régime déclaratif à un régime d’autorisation ............................................13

B. La suppression de la distinction entre les Recherches Biomédicales avec bénéficesindividuels directs et sans bénéfice individuel direct...............................................14

C. Une protection accrue des participants à la recherche.......................................15

D. Mise en place de bases de données françaises et de répertoires publics des recherchesbiomédicales en cours ...........................................................................................16

III. Une application de la loi nouvelle qui se fera en plusieurs phases...............17

A. Une réforme qui nécessite l’adoption de décrets d’application..........................17

B. Le régime antérieur de la loi Huriet-Sérusclat ....................................................18

C. Le régime transitoire mis en place par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire desProduits de Santé ..................................................................................................20

Conclusion................................................................................................................21

Bibliographie............................................................................................................23

Annexes ...................................................................................................................25

1

L E S R E C H E R C H E S B I O M É D I C A L E S S U R L ’ H O M M E : V E R S U N E P R O T E C T I O N A C C R U E D E S P A R T I C I P A N T S A U X E S S A I S C L I N I Q U E S

Sommaire

2


Si la France a été l’un des premiers pays à fixer un cadre légal à la pratique des recherchesbiomédicales (RBM), il faut cependant admettre que le dispositif actuel n’est plus adap-té. En effet, une révision de la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la pro-tection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales, dite " loi Huriet –Sérusclat ", est devenue nécessaire, non seulement par l’obligation de transposer dansnotre droit interne la directive 2001/20/CE relative aux essais cliniques de médicaments,mais aussi par le besoin de pallier à certaines lacunes dans le dispositif existant mises àjour par les professionnels de santé.

Il convient de préciser que la directive ne concerne que les essais cliniques de médica-ments. Or, pour éviter l’écueil qui consisterait à instaurer des régimes différents de pro-tection des personnes participant aux recherches biomédicales, le législateur a souhai-té remanier l’ensemble du dispositif mis en place par la loi Huriet – Sérusclat qui régittoutes les recherches biomédicales, y compris celles concernant les dispositifs médicaux.Ainsi, la révision des textes relatifs à la recherche biomédicale n’a pas fait l’objet d’uneloi spéciale, mais a été prévue dans la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la poli-tique de santé publique1.

Si nous nous référons à la nouvelle définition donnée aux recherches biomédicales, notonsqu’elles regroupent l’ensemble des " recherches organisées et pratiquées sur l’être humainen vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ". Le terme" recherches " a ainsi été substitué aux " essais et expérimentations " de l’ancien dis-positif afin d’étendre le champ d’application de la loi aux recherches à visée cognitive.

Après avoir décrit en substance le champ d’application et les principes généraux poséspar la loi, ce guide s’attachera à présenter les principales modifications apportées parce nouveau texte et à éclairer les entreprises et autres promoteurs d’essais sur la por-tée de ces principaux changements.

3


Introduction

1 J.O n° 185 du 11 août 2004 page 14277. Légifrance© :http://www.legifrance.gouv.fr/WAspad/UnTexteDeJorf?numjo=SANX0300055L

5


Avant de s’intéresser aux principes géné-raux posés par la loi, il apparaît nécessai-re de préciser préalablement le champ d’ap-plication des recherches biomédicales.

A. Les recherches biomédicales : unpérimètre extrêmement réglementé…

La loi Huriet modifiée s’applique à toutesles recherches menées sur l’être humain,quelle qu’en soit la finalité, et pose un cadrelégislatif très strict. Elle opère désormais unedistinction entre les recherches menées àpartir des soins courants et celles qui por-tent sur l'expérimentation de produits oude thérapeutiques nouvelles ; seule cettedernière catégorie de recherches est régiepar la loi. Il est en effet indispensable dene pas freiner la recherche sur les soins cou-rants dans la mesure où le caractère rou-tinier des actes permet de les dispenser desprocédures applicables aux recherchesbiomédicales.

En revanche, les recherches relatives à desproduits ou des thérapeutiques nouvellesdoivent respecter les dispositions relativesaux recherches biomédicales, et ne peuventpas être effectuées sur l'être humain2 :

- " si elle ne se fonde pas sur le dernierétat des connaissances scientifiques et surune expérimentation préclinique suffi-sante ; - si le risque prévisible encouru par lespersonnes qui se prêtent à la rechercheest hors de proportion avec le bénéficeescompté pour ces personnes ou l'inté-rêt de cette recherche ; - si elle ne vise pas à étendre la connais-sance scientifique de l'être humain et lesmoyens susceptibles d'améliorer sa

condition ; - si la recherche biomédicale n'a pas étéconçue de telle façon que soient réduitsau minimum la douleur, les désagré-ments, la peur et tout autre inconvénientprévisible lié à la maladie ou à larecherche, en tenant compte particuliè-rement du degré de maturité pour lesmineurs et de la capacité de compré-hension pour les majeurs hors d'état d'ex-primer leur consentement ".

Outre ces considérations visant à assurerla sécurité dans la réalisation des recherchesbiomédicales, le législateur entend cepen-dant inclure dans le champ d’applicationdes recherches biomédicales la recherchefondamentale, les recherches appliquées etla Recherche-Développement (R&D). Enpratique, la réglementation s’appliquedonc aux essais thérapeutiques de médi-cament, quelle que soit sa phase, aux expé-rimentations de prothèse, de matérielmédicochirurgical à usage unique, ouencore aux équipements, à l’évaluation cli-nique de dispositifs médicaux, et égalementà l'évaluation des méthodes diagnos-tiques ou thérapeutiques et des techniqueschirurgicales.

1. Les intervenants de la recherche bio-médicale

Outre les sujets qui se prêtent auxrecherches biomédicales, il existe plu-sieurs intervenants dans le cadre desrecherches :

● Le promoteur est la personne phy-sique ou morale qui prend l’initiative dela recherche, en assure la gestion3 etvérifie que son financement a été prévu.En cas de pluralité d’initiateurs, ces der-

I. L’organisation de la RechercheBiomédicale

2Article L1121-2 du code de la santé publique. 3 Cette définition permet de remédier à un inconvénient en ce qui concerne les recherches conduites par des établissementspublics à caractère scientifique ou technique ou des universités. Dans les faits, c’est fréquemment l’investigateur et non lepromoteur qui prend l’initiative de la recherche.

niers désignent le promoteur qui lesreprésentera ; ● L’investigateur est, sauf exception pré-vue à l’article L1121-3 du code de lasanté publique, obligatoirement unmédecin (ou un chirurgien-dentistepour les recherches odontologiques)dont la mission consiste à diriger et sur-veiller la réalisation de la recherche surun lieu. En cas de pluralités d’investi-gateurs, le promoteur désigne parmieux un investigateur coordonnateur ; ● L’expérimentateur se différencie del’investigateur dans la mesure où il esten charge de diriger et surveiller tousles essais autres que cliniques ; ● Le pharmacien de l’établissement oùest effectuée la recherche qui, préala-blement informé, détient et dispense lesproduits, substances ou médicaments ; ● Le directeur de l’établissement où esteffectuée la recherche qui doit égale-ment être préalablement informé. Il signeune convention avec le promoteur ; ● Le médecin inspecteur de la Santé etle pharmacien inspecteur de la Santé quiveillent au respect des dispositions dela loi, et recherchent et constatent lesinfractions ; ● Le Comité de Protection desPersonnes (CPP) qui doit donner un avisfavorable4 sur les conditions de validi-té de la recherche au regard de la pro-tection des personnes pour que larecherche puisse avoir lieu ; ● L’autorité compétente (le Ministrechargé de la Santé, en pratique laDirection Générale de la Santé, oul’Agence Française de Sécurité Sanitairedes Produits de Santé) qui délivrera, lecas échéant, l’autorisation pour la miseen œuvre de la recherche ; ● Le volontaire participant à larecherche.

A proprement parler, les entrepreneurs dela recherche biomédicale sont le promoteur,l’investigateur (avec désignation d’uninvestigateur coordonnateur en cas de plu-ralité d’investigateurs) et l’expérimentateur.Il est primordial de bien définir les rôles etobligations de chacun, surtout en ce quiconcerne le promoteur. En effet, il doit assu-rer l’indemnisation des conséquences dom-mageables de la recherche pour la per-sonne qui s’y prête et ses ayants droit. Sousle régime antérieur, la responsabilité du pro-moteur était engagée même sans faute.Dorénavant, la responsabilité du promoteursera présumée, " sauf preuve à sa charge quele dommage ne lui est pas imputable ", etdoit souscrire en ce sens une assurancegarantissant sa responsabilité civile5. Enl’absence de fautes imputables au pro-moteur, directement ou indirectement, laloi prévoit un mécanisme d’indemnisationdes victimes par le biais de l’Office Nationald’Indemnisation des accidents médicaux,des affections iatrogènes et des affectionsnosocomiales.

Sans vouloir opérer une distinction tropschématique, force est de constater que laplupart des promoteurs sont issus de l’in-dustrie pharmaceutique, et que la deman-de d’avis concerne en général des essaispour la R&D d’un médicament. Bien qu’ilsoit difficile d’obtenir des estimationsrécentes, en 1998 et 1999, plus de 60 %des demandes d’avis effectuées auprès des(ex) CCPPRB étaient à l’initiative de l’in-dustrie, et ce nonobstant la diminution dunombre de demandes en un an : -5,5 %(voir Figure 1: Répartition des avis des CCP-PRB selon la qualité du demandeur (1998-1999)).

6


4 Les Comités de Protection des Personnes vont remplacer les Comités Consultatifs de Protection des Personnes dans la RechercheBiomédicale qui n’émettaient qu’un simple avis consultatif sur les recherches. 5 Article L1121-10 du code de la santé publique.

7


Les obligations du promoteur

● Fournir aux investigateurs un dossiercomplet (dossier pré-clinique et protocolede recherche). Ce dossier doit comprendreune série d’informations relatives à l’essai,au consentement des participants, et unecopie de l’attestation d’assurance ; ● Payer le droit fixe à la DirectionRégionale des Affaires Sanitaires etSociales de la région où siège leComité de Protection des Personnes(CPP) qui émet l’avis sur le projet... Cedroit s’élève à ce jour à 1450 € (140 €pour certaines catégories de personnes) ;● Obtenir l’avis favorable du Comité deProtection des Personnes par lettrerecommandée avec accusé de réception ; ● Fournir un extrait de protocole aupharmacien hospitalier et au directeurde l’hôpital ; ● Vérifier l’agrément des lieux derecherche lorsqu’il s’agit de recherchesbiomédicales sans bénéfice individueldirect pour le sujet de l’essai6;

● Souscrire une assurance couvrant saresponsabilité civile7 dans l’hypothèse oùil serait nécessaire d’indemniser le(s) par-ticipant(s) aux essais ; ● Envoyer une déclaration d’intentionde recherche au ministre chargé de lasanté ou à l’Agence française de sécu-rité sanitaire des produits de santé8; ● Vérifier l’effectivité du recueil desconsentements " libres et éclairés " dessujets par l’investigateur ou un méde-cin qui le représente ; ● Prévoir une convention de recherche avecles médecins et les établissements, et la com-muniquer au Conseil départemental del’ordre des médecins afin d’échapper aux obli-gations résultant l’article L. 4113-6 du codede la santé publique ; ● Recueillir les rapports sur les essais9; ● Procéder à des vérifications sur lessujets de l’essai (couverture sociale,période d’exclusion respectée, troublespsychiatriques, majeur ou mineur pro-tégé, femme enceinte…).

6 Articles R. 1124-9 à 1124-17 du code de la santé publique. 7 Article L. 1121-10 et articles R1121-2 à R1121-7 du code de la santé publique.8 Articles R. 1123-28 à 1123-33 du code de la santé publique. 9 La Commission européenne a publié, en consultation avec l’EMEA, des indications détaillées concernant l’établissement, lavérification et la présentation des rapports sur les effets indésirables ainsi que les modalités de décodage concernant les effetsindésirables inattendus dans la conduite des essais cliniques de médicaments à usage humain. Commission, Direction GénéraleEntreprise, ENTR/F2/BJ D (2003), avril 2003.

1491

2413

834

1446

2280

0

500

1000

1500

2000

2500Personnephysique oumorale sansbut lucratif

Industriels

Total

922

Figure 1 : Répartition des avis des CCPPRB selon la qualité du demandeur (1998-1999)

(Source : Rapport d’information n° 267 (session 2000-2001) remis au Sénat)

8


Source : Leem©(1) Ensemble des contrats de sous-traitance.

(2) France + exports.

2. La recherche fondamentale

Nous entendons ici par " recherche fon-damentale " celle qui a pour seule finali-té la connaissance scientifique ou les tech-niques nouvelles, c’est-à-dire la recherchepurement cognitive à laquelle les sujets quis’y prêtent ne peuvent espérer aucun" bénéfice individuel direct ".

En raison de sa finalité, la recherche cogni-tive concerne le plus souvent le monde aca-démique public, l’industrie consacrant lamajorité de ses dépenses à la recherche etdéveloppement (voir Tableau 1 : Répartitiondes dépenses de Recherche etDéveloppement des entreprises du médi-cament en France en 2000).

Millions d’Euros

RépartitionEn % du CA (2)

Dépenses internes 2 402 71,7 % 8,7 %

Dont Recherche fondamentale 280 8,4 % 1 %

Recherche appliquée 851 25,4 % 3,1 %

Développement expérimental 1 271 38 % 4,6 %

Dépenses externes (1) 948 34,5 % 3,4 %

Total R&D 3 349 - 12,1 %

Dont financement public 11 0,3 % -

Tableau 1 : Répartition des dépenses de Recherche et Développement desentreprises du médicament en France en 2000

Nous pouvons légitimement nous interro-ger sur l’opportunité de soumettre lesrecherches à visée cognitive à la procédu-re des recherches biomédicales. En effet,une attention particulière doit être appor-tée à ce que la protection renforcée résul-tant de la loi Huriet modifiée n’ait pas pourconséquence de freiner des recherchesimportantes pour le développement desconnaissances. Ces recherches ne com-portent la plupart du temps que des risquesfaibles voire quasi nuls, et impliquent descontraintes très minimes pour les personnesqui se prêtent aux recherches. Les soumettreà une procédure trop contraignante pour-rait ainsi avoir un effet néfaste sur larecherche fondamentale, à la fois vis-à-vis

des organismes publics de recherche, maisaussi à l’égard des industries de santé. Celaest vrai pour la recherche fondamentale, etl’est encore plus pour la recherche et déve-loppement.

9


Précision :

Dans le cadre de recherches biomédicalesavec dissémination volontaire d’élémentsou de produits du corps humain dont toutou partie des composants ont été généti-quement modifiés10, le promoteur doit res-pecter les dispositions de la loi Huriet, maisil doit en plus obtenir une autorisation spé-cifique de dissémination volontaire auprès :

● Du Directeur général de l’Agence fran-çaise de sécurité sanitaire des produitsde santé pour les médicaments ; ● Ou du ministre de la santé pour leséléments ou produits du corps humaingénétiquement modifiés ;

Dans tous les cas, il doit recueillir l’accorddu ministre chargé de l’Environnement.

La demande est assortie des frais d’ins-truction (1524,5 €) et d’un dossier tech-nique qui comprend différents élémentspermettant de justifier la dissémination :

● Tous les éléments permettant d’éva-luer l’impact des essais sur la santépublique et l’environnement ; ● Le dossier type qui sera transmis à laCommission européenne ; ● Une fiche d’information destinée aupublic qui explique le but de la dissé-mination, la description synthétique duou des organismes génétiquementmodifiés, l’évaluation des effets et desrisques pour la santé publique et l’en-vironnement, ainsi que les méthodes etles plans de suivi des opérations et d’in-terventions en cas d’urgence.

10 Articles R1125-1 à R1125-4 du code de la santé publique.

Procédure d’autorisation de dissémination volontaire d’éléments ou produitsdu corps humain génétiquement modifiés

Demandeur :dépôt dossier complet

(médicament)

Commission descommunautéseuropéennes

Ministre del’environnement

Commission d’étudede la dissémination desproduits issus du génie

moléculaire

Directeur généralAFSSAPS

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jour

s

Avis : 60 jours

3. Les recherches appliquées et la R&D

Ces types de recherches concernent essen-tiellement les essais sur les médicaments et,dans une moindre mesure, celles réaliséessur les dispositifs médicaux.

Pour les médicaments, il est traditionnelle-ment opéré une distinction entre les étapesdes études pré-cliniques et les étapes desétudes cliniques chez l’homme, toutesdeux nécessaires en vue de l’obtention del’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).

Etudes pré-cliniques● La pharmacologie expérimentale ● La toxicologie ● La pharmacocinétique

Etudes cliniques chez l’hommeAprès les études sur l’animal, les essais surl’homme vont débuter en respectant dif-férentes phases :

Phase 1 : tolérance et métabolisme Cette première phase consiste à adminis-trer pour la première fois à l’homme unedose unique de la nouvelle substance, puisdes doses croissantes afin de vérifier la tolé-rance ou l’innocuité du produit. L’arrêté du9 décembre 1996 (J.O du 29 décembre1996), modifié par les arrêtés du 3 et 14mars 2000, définit les normes et protocolesapplicables aux essais analytiques, auxessais toxicologiques et pharmacologiquesainsi qu'à la documentation clinique aux-quels sont soumis les médicaments.

Phase 2 : efficacité du produit sur de petitespopulationsLes études sont réalisées sur un petit grou-pe homogène de patients afin de déter-miner l'efficacité du produit et la posolo-gie optimale pour les essais de phase III. Desétudes d'interactions médicamenteuseset de pharmacocinétique peuvent avoir lieu

dès cette phase.

Phase 2 A : détermination des paramètrespharmacocinétiques A ce stade dit " précoce ", des études sontmenées avec pour objectif de déterminerles paramètres pharmacocinétiques de lasubstance, ainsi que ses doses et rythmesd’administration. C’est en général à ce stade que les entre-preneurs décident de continuer ou d’arrê-ter les recherches.

Phase 2 B : efficacité thérapeutique etposologieCette phase, dite " tardive ", va permettrede mettre en évidence une efficacité thé-rapeutique et de déterminer une posolo-gie adéquate.

Phase 3 : rapport bénéfice/risque Des essais comparatifs sont réalisés sur plu-sieurs centaines de patients, et la déter-mination de la tolérance et de l'efficacitédu produit permet d'évaluer le rapportbénéfice/risque.

Phase 4 : commercialisation et essaispost-commercialisation Les études réalisées à ce stade sont effec-tuées dans les conditions habituelles d'em-ploi définies par l’AMM du médicament.Ces essais permettent de rechercher denouvelles posologies ou des effets secon-daires. Il s’agit de la pharmacovigilance.

De plus, il convient de signaler qu’enEurope les essais de médicaments doiventse dérouler, pour toutes les phases, confor-mément aux Bonnes Pratiques deLaboratoire (BPL) et aux Bonnes PratiquesCliniques (BPC)11. Dans le cadre de " l’InternationalConference on Harmonisation " (ICH), leJapon, l'Europe et les Etats-Unis tententégalement d'harmoniser ces règles debonnes pratiques.

10


11Articles L. 1121-3 et R. 1414-4 du code de la santé publique.

B. Un réajustement des règles defonctionnement et des missions des" comités d’éthique "

La loi relative à la politique de santépublique supprime la dénomination des" Comités consultatifs de protection despersonnes dans la recherche biomédicale" au profit de celle de " Comités de pro-tection des personnes ". Au-delà dusimple changement de nom, ce comitéexercera un rôle de " conseil de sages "dont la mission principale consiste à assu-rer la protection des personnes qui se prê-tent aux recherches biomédicales.

Dans le but de mener à bien cette mission,le législateur a prévu une procédure rigou-reuse en ce qui concerne la création et lefonctionnement de ces comités. Ainsi, cescomités devront obtenir un agrément, auniveau régional, par le ministre chargé dela santé. En outre, si leurs membres sontnommés par le représentant de l’Etat dansla région, les comités comporteront désor-mais en leur sein des représentants d’as-

sociations de malades ou d’usagers du sys-tème de santé agréées. Afin de garantir leurindépendance vis-à-vis des entrepreneursde la recherche biomédicale, tous lesmembres du comité devront déclarer leursliens directs ou indirects avec le promoteurou le(s) investigateur(s)12. Conformément aux dispositions de laDirective, la loi prévoit que le comité émetun avis motivé qui n’est donc plus consul-tatif mais qui a un caractère délibératifpuisque la recherche ne peut commencerqu’après avis favorable de ce comité. Il nepeut être passé outre à un avis défavorabledu comité, y compris de la part de l’auto-rité compétente. Le délai dont disposera lecomité pour rendre son avis motivé sera fixépar voie réglementaire et ne pourra pasdépasser les soixante jours entre le dépôtd’une demande de recherches biomédicaleset la réponse du CPP et de l’autorité com-pétente. Il faut espérer que ce délai ne serapas trop long afin de rendre le territoirefrançais plus attractif aux yeux des pro-moteurs de recherches biomédicales.

11


12 Article L. 1123-3 du code de la santé publique.

Tableau 2 : Répartition des protocoles (1997-1998-1999)

4064

535

458 171

Médicaments

Dispositifsmédicaux

Recherchescognitives etergonomieRecherches enpsychologie

Source : Rapport d’information n° 267 (session 2000-2001) remis au Sénat

Le comité rend son avis sur les conditionsde validité de la recherche, notamment auregard de15 :

- la protection des personnes, notammentla protection des participants ;

- l'adéquation, l'exhaustivité et l'intelli-gibilité des informations écrites à four-nir ainsi que la procédure à suivre pourobtenir le consentement éclairé, et la jus-tification de la recherche sur des per-sonnes incapables de donner leur consen-tement éclairé ;

- la nécessité éventuelle d'un délai deréflexion ;

- la nécessité éventuelle de prévoir, dansle protocole, une interdiction de partici-per simultanément à une autre rechercheou une période d'exclusion ;

- la pertinence de la recherche, le carac-tère satisfaisant de l'évaluation desbénéfices et des risques attendus et lebien-fondé des conclusions ;

- l'adéquation entre les objectifs pour-suivis et les moyens mis en oeuvre ;

- la qualification du ou des investiga-teurs ;

- les montants et les modalités d'in-demnisation des participants ;

- les modalités de recrutement des par-ticipants.

Notons qu’un nouvel avis favorable duComité de Protection des Personnes et unenouvelle autorisation de l’autorité compé-tente16 seront requis en cas de modificationsimportantes de la recherche après son com-mencement.

12


13 Délais observés entre le dépôt de la demande d’autorisation et le démarrage effectif des recherches. 14 La directive communautaire prévoit un délai maximum de 60 jours. La loi relative à la politique de santé publique pré-voit que des décrets en Conseil d’Etat fixeront les délais d’obtention de l’avis favorable et de l’autorisation. 15 Article L. 1123-7 du code de la santé publique. 16 Voir II.A.

Pays-Bas entre 10 et 15 jours

Belgique 15 jours

Angleterre entre 14 et 21 jours

Allemagne 30 jours pour la 1ère étude, et 14 pour les suivantes

Espagne entre 55 et 60 jours

France 60 jours au maximum14

Italie 60 jours au maximum

Norvège 60 jours au maximum

Suède 60 jours au maximum

Danemark 60 jours au maximum

Délais de démarrage des essais cliniques13

Source : Le Quotidien du Médecin© du 02/03/2004

La réforme apporte quatre modificationsmajeures au régime juridique de la recherche bio-médicale. Ces modifications concernent les essaiscliniques de médicaments à usage humain, maiségalement, et contrairement à la directive euro-péenne, les dispositifs médicaux.

A. D’un régime déclaratif à un régime d’au-torisation

La directive européenne a introduit un change-ment majeur : les recherches biomédicales vontpasser d’un régime déclaratif à un régime d’au-torisation par une autorité compétente (Agencefrançaise de sécurité sanitaire des produits desanté ou Direction Générale de la Santé) et unavis délibératif obligatoirement favorable d’unComité de Protection des Personnes, pour pour-suivre les recherches. Ce dernier va donc rem-placer le Comité Consultatif de Protection desPersonnes dans la Recherche Biomédicalepuisque ses missions relèveront plus, commenous l’avons vu, de la protection des personnesque d’une fonction consultative.

Dans un souci de santé publique, l’autorité com-pétente peut quant à elle, à tout moment,demander au promoteur des informations com-plémentaires ou lui demander d’effectuer desmodifications sur les modalités de réalisation dela recherche, ou elle peut encore suspendre ouinterdire purement et simplement la recherche17.

Toutefois, la loi sur la politique de la santé publiquene prévoit pas directement les délais dans les-quels l’avis et l’autorisation doivent être rendus.La directive impose seulement aux Etatsmembres de ne pas fixer un délai supérieur à60 jours, alors qu’actuellement il est de 90 joursentre le dépôt d’une demande d’essai cliniqueet la réponse de l’Agence française de sécuritésanitaire des produits de santé et du Comité deprotection. Or, si le délai retenu par la France s’avè-re être trop long par rapport à ses partenaires

européens, notre territoire risque de perdre sonattractivité face à des industries dont l’une despréoccupations est la rentabilité. Précisons que le nouveau dispositif donne la pos-sibilité au promoteur d’effectuer simultanémentla demande d’autorisation et la demande d’avis18.

Il convient également de noter que si aupara-vant, il était nécessaire d’obtenir une autorisa-tion pour les recherches sans bénéfice individueldirect, le principe est aujourd’hui inversé. En effet,la loi nouvelle va limiter l’autorisation préalabledes lieux de recherche aux situations qui justi-fient un contrôle a priori sur les moyens humains,organisationnels, matériels et techniques mis enœuvre pour la recherche. Ainsi, pour lesrecherches conduites dans des lieux de soins, oudans des services hospitaliers et dans tout autrelieu d’exercice des professionnels de santé, quiportent sur des pathologies habituellement trai-tées dans ces services et qui ne comportent quedes gestes usuels dans ces mêmes services, l’au-torisation n’est plus exigée. En effet, l’autorisa-tion de lieu constituait une lourdeur administrativeinutile car ces services sont habilités à traiter cespathologies ou à réaliser ces actes dans le cadrede leur pratique habituelle. La loi du 4 mars 2002relative aux droits des malades avait d’ailleursintroduit une dérogation en ce sens à l’autori-sation des lieux de recherche. Désormais c’estl’absence d’autorisation qui est la règle, alors quel’exigence d’autorisation ne subsiste que dansles deux cas particuliers cités. Enfin, certaines recherches nécessiterontl’autorisation expresse de l’Agence françaisede sécurité sanitaire des produits de santé.Il s’agit des recherches portant sur desdomaines très complexes, telles que lesrecherches sur :

- les organes, les tissus, les cellules d'originehumaine, les spécialités pharmaceutiques outout autre médicament fabriqués industriel-lement de thérapie cellulaire, de thérapie

13


II. Les modifications majeures apportées parla réforme de la Recherche biomédicale

17 Article L. 1123-11 du code de la santé publique. 18 Article L. 1121-4 du code de la santé publique.

génique ou de thérapie cellulaire xéno-génique, les préparations de thérapie cel-lulaire mentionnées à l'article L. 1243-1,les préparations de thérapie géniquementionnées au 12° de l'article L. 5121-1, les préparations de thérapie cellulai-re xénogénique mentionnées au 13° del'article L. 5121-1, ou les produits san-guins labiles ; - l'utilisation à des fins thérapeutiquesd'organes ou de tissus d'origine anima-le qui ne sont ni des dispositifs médicaux,ni destinés à des médicaments ; - des médicaments dont le principe actifcontient des composants d'origine bio-logique humaine ou animale ou dans lafabrication desquels entrent de telscomposants, sur certains médicamentsissus de procédés biotechnologiques, desdispositifs médicaux incorporant desproduits d'origine humaine ou animale,ou dans la fabrication desquels inter-viennent de tels produits, des produitscosmétiques contenant des ingrédientsd'origine animale ou sur des produitscontenant des organismes génétique-ment modifiés.

B. La suppression de la distinction entreles Recherches Biomédicales avec béné-fices individuels directs et sans béné-fice individuel direct

La loi Huriet opérait un distinguo entre lesrecherches biomédicales avec bénéfices indivi-duels directs et les recherches biomédicales sansbénéfice individuel direct. L’ancien article L1121-1, alinéa 2, du code la santé publique en don-nait la définition suivante : " Les recherches bio-médicales dont on attend un bénéfice direct pourla personne qui s'y prête sont dénomméesrecherches biomédicales avec bénéfice individueldirect. Toutes les autres recherches, qu'elles por-tent sur des personnes malades ou non, sontdénommées sans bénéfice individuel direct ". Il s’agissait en l’espèce de savoir si les sujets quise prêtaient à l’expérimentation peuvent s’at-tendre, ou non, à un bénéfice thérapeutiquedans le cadre du projet de recherche.

Cette dualité de régimes résultait de la situationdifférente dans laquelle se trouvaient, d'une part,des patients inclus dans un essai à l'occasion deleur traitement et, d'autre part, des volontairessains ou des patients se prêtant à des protocolesd'essais de médicaments. " Dans le premier cas,l'objectif est de traiter le patient tout en évaluantun traitement. Dans le second cas, le malade nepeut escompter aucun avantage personnel19".

14


19 Débats parlementaires de l’Assemblée Nationale, Journal Officiel de la République Française du 10 octobre 2003,Compte-rendu intégral, séance du jeudi 9 octobre 2003.

38%

62%

Essais sans BID Essais avec BID

Tableau 3 : Répartition des essais cliniques avec ou sans Bénéfices Individuels Directs (1997-1998-1999)

Source : Rapport d’information n° 267 (session 2000-2001) remis au Sénat

De cette distinction découlaient des consé-quences majeures quant à l’appréciation durisque encouru lors de l’expérimentation, du régi-me de responsabilité du promoteur, ou encorede la procédure d’autorisation des lieux d’ex-périmentation.

Longtemps décrié par les plus hautes institutionsde la recherche biomédicale (le ComitéConsultatif National d’Ethique20, l’Académie demédecine21, etc.), le critère de distinction du" Bénéfice individuel direct " a donc été sup-primé au profit d’une évaluation des recherchesselon la balance " bénéfice/risque ". En effet,la notion du Bénéfice Individuel Direct était floueet ne permettait pas de définir avec précisionquelles étaient les recherches qui présentaientou non des bénéfices thérapeutiques pour lesujet. D’ailleurs, le rapport d’information sur lefonctionnement des Comités de consultation deprotection des personnes dans la recherche bio-médicale, remis au Sénat par le Sénateur ClaudeHuriet au nom de la Commission des AffairesSociales, indique que " le fonctionnement des48 comités en activité depuis 2001 n’apparaîtpas comme parfaitement homogène. La notiond’essais avec ou sans bénéfice direct a fait l’ob-jet d’interprétations différentes dans la mesureoù des difficultés demeuraient quant à la qua-lification des protocoles. Ces difficultés sontaccentuées dans le cadre de protocoles inter-nationaux impliquant la France ; l’industrie phar-maceutique française est ainsi obligée d’appli-quer cette distinction, ce qui a pour conséquencede multiplier ses démarches.

L’évaluation de la balance " bénéfice/risque "va prendre en compte deux facteurs : les risqueset inconvénients prévisibles, ainsi que le béné-fice attendu pour la personne se prêtant à larecherche ou l’intérêt pour la santé publique. Eneffet, une définition trop stricte de la notion de" bénéfice " pourrait interdire de fait larecherche fondamentale et les essais de phase

I sur des malades dont les risques encourusseraient trop importants. En outre, la suppression de la distinction avecou sans Bénéfice Individuel Direct va entraînerla modification du régime juridique de l’autori-sation préalable applicable aux lieux derecherches, du fichier national des personnes quise prêtent à des recherches biomédicales sansBénéfice Individuel Direct, du régime de res-ponsabilité du promoteur, et des règles de pro-tection des personnes protégées.

C. Une protection accrue des participantsà la recherche

Dans tous les cas, le patient doit donner sonconsentement libre et éclairé par écrit avant touteparticipation à une recherche biomédicale. Cettecondition sine qua non participe au souci de pro-tection des participants.

A cette fin, le projet de recherche doit être " soli-de ", justifié et les moyens adaptés aux objec-tifs. De plus, il doit être soumis à l’avis favorabledu CPP qui vérifie les conditions de validité dela recherche au regard de la protection des per-sonnes, puis à l’Agence française de sécurité sani-taire des produits de santé ou à la DirectionGénérale de la Santé pour autorisation.

La suppression de la distinction entre lesrecherches avec ou sans bénéfice individuel directconduit à simplifier et harmoniser au niveau euro-péen les conditions de participation à desrecherches des personnes vulnérables, tout enmaintenant des dispositions fortement protec-trices pour ces personnes :

- les femmes enceintes, les parturientes et lesmères qui allaitent, protégées en raison de leurvulnérabilité physique ; - les personnes privées de liberté, les personneshospitalisées sans leur consentement qui nesont pas sous tutelle et les personnes admises

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20 CCNE, Avis n° 79, 18 septembre 2003, Transposition en droit français de la directive européenne relative aux essais cliniquesde médicaments : un nouveau cadre éthique pour la recherche sur l’homme. 21Académie nationale de médecine, avis " Les recherches biomédicales chez l’homme sont-elles suffisamment encadrées ? ",9 septembre 2003.

dans un établissement sanitaire ou social àd’autres fins que celles de la recherche, pro-tégées en raison des influences diverses qui sontsusceptibles de peser sur leur consentement ; - les mineurs ; - les majeurs faisant l’objet d’une mesure deprotection légale et les personnes hors d’étatd’exprimer leur consentement qui ne sont nisous tutelle ni en situation d’urgence, car toutesces personnes se trouvent hors d’état d’ex-primer leur consentement.

Les conditions dans lesquelles peuvent être réa-lisées des recherches biomédicales sont décritesrespectivement aux articles L. 1121-5 à L. 1121-8 du code de la santé publique. Et si une per-sonne entre dans plusieurs catégories, le pro-moteur devra respecter les conditions qui lui accor-dent la protection la plus favorable.

En dehors des situations d’urgence, des interrogationssubsistaient pour les recherches biomédicales qui fontparticiper les personnes incapables de consentir dufait de leur état de santé, sans pour autant bénéfi-cier d’un régime de protection légale.

En effet, dans sa rédaction antérieure, la loi Hurietempêchait la réalisation de recherches biomédi-cales portant sur des personnes hors d’état d’ex-primer leur consentement du fait de leur état desanté et non protégées légalement. Il s’agit parexemple des recherches sur les personnesatteintes de formes graves de maladies neuro-dégénératives, lorsqu’elles ne sont pas sous tutel-le. Afin de corriger ces limitations préjudiciablesau développement des connaissances et des thé-rapeutiques dans ces domaines, le nouveau dis-positif prévoit des aménagements pour lerecueil du consentement par la personne deconfiance, la famille ou un proche. Dans certainscas cependant, l’avis du juge des tutelles devraencore être requis.

Le nouveau dispositif devra garantir une pro-tection proportionnée des personnes incapablesde consentir au niveau de risque encouru. Eneffet, les recherches sur ces personnes ne doi-vent pas être délaissées si elles sont le seul moyend’obtenir des résultats intéressant ces mêmes caté-gories de personnes.

D. Mise en place de bases de données fran-çaises et de répertoires publics desrecherches biomédicales en cours

Conformément à l’article 11-1 de la directive etl’article L1121-15 du code de la santé publique,l’autorité compétente devra créer et gérer unebase de données nationale des recherches bio-médicales. De plus, l’autorité compétente devratransmettre, mais que pour les recherches por-tant sur les médicaments, certaines informationsà un organisme gestionnaire de la base de don-nées européenne.

La base nationale contiendra toutes les infor-mations essentielles du dossier de demande d’au-torisation à l’autorité compétente et concerne-ra quant à elle toutes les recherches, y comprisles recherches hors médicaments. Les associationsde malades et d’usagers du système de santépourront, sous certaines conditions, demanderà obtenir des informations portant sur des élé-ments pertinents du protocole.

De plus, dans un souci de transparence, le légis-lateur a instauré l’établissement d’un fichier natio-nal des personnes qui se prêtent aux recherchesbiomédicales afin d’améliorer l’information despersonnes désireuses de participer à cesrecherches et du public en général. Comme lesouligne l’avis précité de l’Académie nationale demédecine, il est nécessaire que ces derniers soientinformés de l’importance de la recherche bio-médicale, mais aussi des résultats globaux desessais le cas échéant.

Un tel fichier, qui est demandé par les associa-tions de malades, existe dans d’autres pays,comme les Etats-Unis. Il peut faciliter la consti-tution des cohortes, notamment pour lesrecherches portant sur des maladies orphelines,et permettre d’éviter les recherches redondantes. Toutefois, le promoteur peut s’y opposer, pourdes motifs légitimes, telles que des informationscapitales relatives à sa recherche.

16


Dans l’attente de l’adoption des décretsd’application, l’Agence française de sécu-rité sanitaire des produits de santé a misen place des mesures transitoires qui lais-sent une liberté d’action aux promoteursd’essais cliniques22 en fonction de la datede début des recherches.

Pour les essais initiés avant le 1er mai 2004,les promoteurs ont intérêt à continuer àsuivre les dispositions actuelles de la loiHuriet. En revanche, concernant les essais cliniquesqui ont débuté ou qui vont débuter aprèscette date charnière, les promoteurs ont lechoix entre :

● Continuer à appliquer la loi Hurietsans tenir compte des modificationsapportées par la directive. Cette optionsera certainement retenue pour lesessais cliniques réalisés sur le seul ter-ritoire français, car plus simple d’appli-cation dans un premier temps ; ● Appliquer le régime mis en place parl’Agence française de sécurité sanitai-re des produits de santé depuisnovembre 200323. Cette phase pilote nes'applique actuellement qu'au com-mencement des essais de phase 1 demédicaments, mais elle doit être éten-due à toutes les autres phases d’essaisdes médicaments, de produits de thé-rapies cellulaire et génique, et de pro-duits contenant des organismes géné-tiquement modifiés ; ● Ou encore, appliquer le régime prévupar la loi Huriet et le régime prévu parla directive pour la vigilance des essais.

A. Une réforme qui nécessite l’adoptionde décrets d’application

Si les dispositions claires de la loi modifiantla loi Huriet-Sérusclat ne poseront pas deproblèmes d’interprétation, il n’en est pasde même en ce qui concerne certainsaspects où le législateur lui-même prévoitl’adoption ultérieure de décrets d’applica-tion pris en Conseil d’Etat.

Il en va ainsi de24:

1. " La composition et les conditionsd'agrément, de financement, de fonc-tionnement et de nomination desmembres des comités de protection despersonnes, ainsi que la nature des infor-mations qui doivent leur être communi-quées par le promoteur et sur lesquellesils sont appelés à émettre leur avis ; 2. La durée des agréments des comi-tés de protection des personnes men-tionnés à l'article L. 1123-1 du code dela santé publique ; 3. La nature des informations qui doi-vent être communiquées par le promo-teur à l'autorité compétente, dans lademande d’autorisation mentionnée àl'article L. 1121-4 du code de la santépublique ; 4. Les modalités de consultation descomités de protection des personnes ence qui concerne les recherches à carac-tère militaire ; 5. Les modalités de présentation et lecontenu de la demande de modificationde la recherche prévue par l'article L.1123-9 du code de la santé publique ;

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III. Une application de la loi nouvelle qui se fera en plusieurs phases

22 AFSSAPS, DEMEB/SPIRE/CBB, 23 juillet 2003. 23 Voir Figure 2: Calendrier de la phase pilote <http://agmed.sante.gouv.fr>24 Article L. 1123-14 du code de la santé publique.

6. Le délai dans lequel le promoteurfait part de ses observations à l'autoritécompétente dans le cas prévu au deuxiè-me alinéa de l'article L. 1123-11 du codede la santé publique ; 7. La nature et le caractère de gravitédes événements et des effets indésirablesqui sont notifiés selon les dispositions del'article L. 1123-10 du code de la santépublique ainsi que les modalités de cettenotification ; 8. Les modalités selon lesquelles le pro-moteur informe l'autorité compétente etle comité de protection des personnes del'arrêt de la recherche ; 9. Les modalités d'évaluation prévuessur la base du référentiel d'évaluation descomités de protection des personnes éla-boré par l'Agence nationale d'accrédi-tation et d'évaluation en santé et publiépar arrêté du ministre chargé de la santé ; 10. Les conditions dans lesquelles l'au-torité compétente procède à l'informa-tion des autorités compétentes desautres États membres, de la Commissioneuropéenne et de l'Agence européennedu médicament, ainsi que le contenu desinformations transmises ; 11. Les délais dans lesquels le comité rendl'avis mentionné à l'article L. 1123-7 et l'au-torité compétente délivre l'autorisationmentionnée à l'article L. 1123-8 ;12. Les modalités particulières applicablesaux recherches biomédicales dont le pro-moteur est un organisme public derecherche, une université, un établisse-ment public de santé ou un établissementde santé privé participant au servicepublic hospitalier ou un établissementpublic portant sur :

- des médicaments bénéficiant de l'au-torisation de mise sur le marché prévueà l'article L. 5121-8 ou de l'autorisationtemporaire d'utilisation prévue au a de

l'article L. 5121-12 ;- des produits mentionnés à l'article L.165-1 du code de la sécurité socialeayant reçu le certificat mentionné à l'ar-ticle L. 5211-3 ;- des dispositifs médicaux ne disposantpas de ce certificat et autorisés à titredérogatoire par le directeur général del'Agence française de sécurité sanitai-re des produits de santé. "

B. Le régime antérieur de la loi Huriet-Sérusclat

Dans le cadre des dispositions antérieuresde la loi, le promoteur doit, avant de débu-ter toute recherche biomédicale, déclarerson intention par lettre recommandée avecavis de réception au ministre chargé de lasanté, sauf s’il s'agit d'une recherche bio-médicale portant sur des " produits à fina-lité sanitaire destinés à l'homme et des pro-duits à finalité cosmétique25", auquel cas,le promoteur doit déclarer son intention audirecteur général de l'Agence française desécurité sanitaire des produits de santé.

Cette lettre d’intention sera remplacée parune demande d’autorisation, comme celaa été exposé plus haut26.

Il convient de préciser que dans la situa-tion d'une recherche sans bénéfice indivi-duel direct dont le promoteur est le minis-tère de la défense, la lettre d'intention estadressée par l'intermédiaire du haut fonc-tionnaire de la défense auprès du ministrechargé de la santé.

Dans la lettre d'intention, qui sera rem-placée par la demande d’autorisation, lepromoteur fait connaître les éléments sui-vants27 à l’autorité administrative :

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25 Article L. 5311-1 du code de la santé publique. 26 Voir II.A27 Article R 1123-28 du code de la santé publique.

19


28 Article R1123-29 du code de la santé publique. 29Article R1123-30 du code de la santé publique.

Eléments communiqués à l’autoritéadministrative et communs à toutes

les recherches✓ Son identité ; ✓ Le titre et l'objectif de la recherche, en conti-nuant de préciser s'il s'agit d'une rechercheavec ou sans bénéfice individuel direct ; ✓ L'identité du ou des investigateurs pres-sentis, leurs titres, expériences et fonctions ; ✓ L'identité du fabricant du médicament, pro-duit, objet ou matériel si ce fabricant est dis-tinct du déclarant ; ✓ Les références des autorisations ou homo-logations éventuellement obtenues en Franceou à l'étranger pour le médicament, produit,objet ou matériel expérimenté, ainsi que leséventuelles décisions de refus, de suspensionsou de retraits de telles autorisations ouhomologations ; ✓ S'il y a lieu, l'identité de l'importateur ;✓ Le ou les lieux où la recherche se déroule-ra et, le cas échéant, les références de la oudes autorisations accordées pour chaque lieude recherches sans bénéfice individuel direct ;✓ L'avis du comité consultatif de protectiondes personnes consulté sur le projet en appli-cation de l'article L. 1123-6 du code de la santépublique ;✓ La raison sociale de l'entreprise d'assuran-ce et le numéro du contrat souscrit par le pro-moteur ; ✓ La date à laquelle il est envisagé de com-mencer la recherche et la durée prévue decette dernière.

+ Si la recherche porte sur un médi-cament, un insecticide ou un acarici-de, une préparation de générateurs,trousses ou précurseurs, c’est-à-direcontenant des radionucléides, ou un

produit ou objet contraceptif28 :✓ La phase d'expérimentation clinique ;✓ Le type d'essai ;✓ S'il y a lieu, l'indication thérapeutique fai-sant l'objet de l'essai ;✓ La posologie du médicament ou produitétudié et, s'il y a lieu, du médicament ou pro-

duit de référence ; ✓ La durée du traitement ;✓ Les principaux critères d'inclusion et lenombre prévu des personnes devant se prê-ter à la recherche ;✓ Pour le médicament ou produit étudié : sadénomination spéciale ou scientifique ou sonnom de code, sa forme pharmaceutique, sacomposition qualitative et quantitative, en uti-lisant les dénominations communes interna-tionales lorsqu'elles existent ou, à défaut, lesdénominations de la pharmacopée euro-péenne ou française, la présence éventuelled'un principe actif nouveau, l'indication, sielles sont connues, des classes chimique, phar-macologique et clinique auxquelles appartientle principe actif, et enfin, le lieu de fabrica-tion du médicament ou produit ; ✓ Pour un médicament ou produit de réfé-rence : sa dénomination spéciale ou scienti-fique, sa forme pharmaceutique, sa compo-sition qualitative et quantitative en principesactifs, et son lieu de fabrication ; ✓ Pour un placebo : sa forme pharmaceutiqueet son lieu de fabrication.

+ Si la recherche porte sur un matérielou un objet autre que contraceptif29 : ✓ Les résultats des essais réalisés in vitroet chez l'animal ainsi que la synthèse desessais préalables qui auraient pu êtreeffectués chez l'homme ; ✓ Un résumé du protocole de larecherche ; ✓ Les documents attestant la conformi-té du matériel ou de l'objet aux exigencesessentielles de sécurité et de santé et,selon le cas, aux normes françaises, auxnormes des communautés européennes,aux normes internationales ou, à défaut,à toute norme étrangère ; ✓ Toutes autres informations utiles rela-tives au matériel ou à l'objet, à son fonc-tionnement et à son utilisation.

Pour toute autre recherche30 : ✓ Le protocole de la recherche ; ✓ Et toutes informations sur le produit oula méthode expérimentés.

" Toute modification de la recherche affec-tant de manière substantielle des infor-mations prévues ci-dessus fait l'objetd'une communication complémentaireadressée au ministre chargé de la santé ouau directeur général de l'Agence françai-se de sécurité sanitaire des produits desanté31" par lettre recommandée avecaccusé de réception.

C. Le régime transitoire mis en placepar l’Agence Française de SécuritéSanitaire des Produits de Santé

Après le 1er mai 2004, et dans l’attente del’adoption des décrets d’application de laloi relative à la politique de santé publique,les promoteurs désireux d’initier desrecherches biomédicales sur des médica-ments peuvent opter pour le régime expé-rimenté par l’Agence française de sécuri-té sanitaire des produits de santé.

20


30 Article R1123-31 du code de la santé publique. 31 Article R1123-33 du code de la santé publique. 32 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/essclin/indesscl.htm

Figure 2: Calendrier de la phase pilote

Le lecteur se reportera utilement au siteInternet de l’Agence française de sécuritésanitaire des produits de santé

<http://agmed.sante.gouv.fr> pour télé-charger tous les documents cités dans leprésent tableau32.

(Source AFSSAPS©)

Plus de quinze ans après son adoption, la loi Huriet-Sérusclat a été très positive pour larecherche française, en ce sens qu’elle a posé pour la première fois un cadre adapté àl’organisation de la recherche biomédicale. Elle a en effet eu le mérite de préciser lesrègles de protection des personnes se prêtant aux recherches biomédicales et d’enassurer la transparence nécessaire par rapport aux entrepreneurs et au public.

Pourtant, comme nous l’avons vu, ce dispositif législatif a montré ses limites :difficultés dans l’évaluation de la frontière entre les recherches avec bénéfice et cellesans bénéfice individuel direct, glissement subséquent de la mission assignée aux ComitésConsultatifs de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (parfois consul-tés par les promoteurs à titre de conseil), coûts et financements de la recherche, délaisd’investigation trop longs, etc.

La directive communautaire a pris en compte ces différentes considérations et aapporté des solutions mieux adaptées aux évolutions actuelles de la recherche biomé-dicale en Europe. En France, la transposition vient juste d’être réalisée, au-delà du délaiimparti. Cependant ce retard s’est expliqué par la volonté du législateur de remanierl’ensemble des règles applicables à la recherche. Ainsi, un autre texte a récemment étéadopté : la loi relative à la bioéthique33 : création d’une agence de biomédecine, recherchesur l’embryon et les cellules souches embryonnaires et fœtales humaines, etc.

Comme le souligne néanmoins l’Académie Nationale de Médecine, il est inquiétant deconstater " l’insuffisance de la participation française dans cette recherche [qui est] liéeen grande partie au petit nombre de patients inclus dans les essais thérapeutiquesindispensables à la progression des connaissances et à l’amélioration du diagnostic etdes soins ", et ce en raison de la lourdeur et des coûts engendrés par les études. Deplus, la plupart des essais sont réalisés par l’industrie pharmaceutique et concernent desinnovations thérapeutiques. Or il est primordial que des stratégies thérapeutiques oudiagnostiques soient menées par des promoteurs institutionnels (Centres Hospitalo-Universitaires, Centres de Lutte Contre le Cancer, Inserm). Cette complémentarité entrele secteur privé et le secteur public doit converger vers le même but, à savoir que" la recherche biomédicale, chez l’homme, continue de correspondre à un impératif deSanté Publique. Elle est indispensable au progrès médical et à la santé de la population.Elle doit respecter les règles de l’éthique médicale et de la rigueur scientifique34. "

21


Conclusion

33 Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique, J.O n° 182 du 7 août 2004 page 14040 ; Loi n° 2004-806 du9 août 2004 relative à la politique de santé publique, J.O n° 185 du 11 août 2004 page 14277. 34 Académie nationale de médecine, avis " Les recherches biomédicales chez l’homme sont-elles suffisammentencadrées ? ", 9 septembre 2003.

22


Académie nationale de médecine, avis " Les recherches biomédicales chezl’homme sont-elles suffisamment encadrées ? ", 9 septembre 2003 ;

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Guide pratique, loi du 20décembre 1988 modifiée sur la protection des personnes qui se prêtentaux recherches biomédicales, Doin/ AP-HP, 1995 ;

Comité Consultatif National d’Ethique, Avis n° 79, 18 septembre 2003,Transposition en droit français de la directive européenne relative auxessais cliniques de médicaments : un nouveau cadre éthique pour larecherche sur l’homme ;

Evolution du concept de recherche sur l’homme en regard du consen-tement dans la recherche biomédicale : du code de Nuremberg à la loiHuriet et au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans laRecherche Biomédicale, Grégoire MOUTEL, Florence DENEY, ChristianHERVE, Faculté Necker Enfants malades ;

Le financement de la recherche biomédicale, Marie-Danielle CAMPION,Université de Lille II, Droit et Santé ;

Le fonctionnement des Comités Consultatifs de Protection des Personnesdans la recherche biomédicale, rapport Sénat n° 267, 2000-2001 ;

Rapport d’information n° 267 (session 2000-2001) remis au Sénat faitau nom de la commission des Affaires sociales sur le fonctionnementdes comités consultatifs de protection des personnes dans la recherchebiomédicale, par M. Claude HURIET, Sénateur ;

Rapport sur les essais thérapeutiques menés hors cadre légal dans ledomaine du SIDA, Inspection générale des Affaires Sociales / InspectionGénérale de l’Administration de l’Education Nationale, mai 1995 ;

Synthèse 2002 sur l’évolution de la loi Huriet et de l’encadrement de larecherche biomédicale, T. CANARELLI, G. MOUTEL, C. HERVE ;

23


Bibliographie

24


25


AnnexesAnnexe 1 : Adresses utiles

Annexe 2 : Encadrement des essais cliniques de médicaments pendant la période tran-sitoire entre le 1er mai 2004 et l'application des nouvelles dispositions, tel que prévu parl’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

Annexe 3 : Liens hypertextes du site Légifrance©

Annexe 1 : Adresses utiles

Ministère de la santé - Direction générale de la santé (DGS)8 avenue de Ségur - 75350 Paris 07 Téléphone : 01 40 56 60 00 - http://www.sante.gouv.fr

Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps)Saint Denis - 143, bvd. Anatole France - 93285 Saint-Denis CedexTéléphone :01.55.87.30.00

Comité consultatif national d'éthique pour les sciences de la vie et de la santé - CCNE 71, rue Saint-Dominique - 75007 PARIS Téléphone : 33 01 44 42 48 52/53 - Fax : 33 01 44 42 48 48 E-mail : [email protected] - http://www.ccne-ethique.fr

Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de LILLECHU - Hôpital Huriez - Département de Pharmacologie2 avenue Oscar Lambret - 59037 LILLE cedexTéléphone : 03 20 44 54 49 - Fax : 03 20 44 68 63

Liste des Comités Consultatifs de Protection des Personnes dans la RechercheBiomédicale sur le site Internet de l’Inserm : http://www.inserm.fr/ethique/Ethique.nsf/0/b92980a8acee6b16c125676a00521ac9?OpenDocument

Centre régional de pharmacovigilance CHRU de Lille- Place de Verdun - 59045 LILLE CEDEX - M. le Dr J. Caron Téléphone : 03 20 96 18 18 - Fax : 03 20 44 56 87 - E-mail : [email protected]

Les Entreprises du Médicament - LEEM88 Rue de la Faisanderie- 75016 Paris - Téléphone : 01 45 03 88 88Direction de la Communication et des Relations Extérieures : [email protected]

26


27


Annexe 2 : Encadrement des essais cliniques de médicaments pendant la périodetransitoire entre le 1er mai 2004 et l'application des nouvelles dispositions, tel que

prévu par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

I - Entre le 1er mai 2004 et la publication au Journal officiel de la loi relative à la politique de santé publique

Pour les essais cliniques ayant débuté avant le 1er mai 2004Il est recommandé au promoteur de continuer l'essai selon les dispositions de la loi du20 décembre 1988 modifiée relative à la protection des personnes dans la recherchebiomédicale dite loi HURIET, sous l'empire desquelles il a débuté.

Pour les essais cliniques débutant à partir du 1er mai 2004Trois options sont laissées au choix du promoteur :

a. Le promoteur peut appliquer le régime prévu par la loi HURIET pour le commencement, le suiviet la fin de l'essai.

b. Le promoteur peut choisir d'appliquer les dispositions de la directive telles qu'organisées par laphase pilote mise en place par l'Agence. Cette phase pilote qui ne s'applique actuellement qu'aucommencement des essais de phase 1 de médicaments va être étendue et concerner :

D'une part, tous types d'essais de médicaments (phases 1, 2, 3 ou 4), y compris les essais por-tant sur des produits de thérapies cellulaire et génique ainsi que les produits contenant desOGM ; D'autre part, non seulement le commencement de l'essai mais aussi le déroulement (modifi-cations substantielles, déclarations d'effets indésirables graves et inattendus, rapports annuelsde sécurité et déclaration des faits nouveaux) et la fin d'essai, conformément aux indicationsdétaillées appelées par la directive précitée. Si le promoteur choisit cette option, la totalité de l'essai devrait suivre le régime de la phasepilote (début, suivi et fin d'essai). Dans ce cas, en ce qui concerne le commencement de l'essai, après une évaluation du dossier,l'Agence adressera un courrier au promoteur lui précisant ses conclusions. L'essai pourra débu-ter dès réception à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé de l'avis favo-rable du CCPPRB.

c. Le promoteur peut appliquer le régime prévu par la loi HURIET et pour la vigilance des essais, lerégime prévu par la directive 2001/20/CE : dans ce cas, le promoteur suivra la totalité des pres-criptions de la directive et des indications détaillées en termes de vigilance (déclaration de faitsnouveaux, déclaration des effets indésirables graves et rapport de sécurité annuel). Si le promoteurchoisit cette option, il convient qu'il le signale à l'Agence française de sécurité sanitaire des pro-duits de santé lors de la déclaration initiale de l'essai et qu'il l'applique pour toute la durée de l'es-sai. Il devra également remettre le document de référence pour l'évaluation du caractère inatten-du de l'effet indésirable grave (brochure investigateur ou RCP).

Dans tous les cas, il est fortement recommandé aux promoteurs de déclarer à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits

de santé la fin de l'essai.

28


35 http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/essclin/indesscl.htm

Annexe 3 : Liens hypertextes du site Légifrance©

II - Entre la publication de la loi et la publication des décrets d'application

La loi n'entrera en vigueur qu'à partir du moment où les décrets nécessaires à son appli-cation seront publiés (ordonnance n°2004-164 du 20 février 2004 relative aux moda-lités et effets de la publication des lois et de certains actes administratifs). Donc la loiHURIET continue à s'appliquer tant que les décrets d'application de la nouvelle loi nesont pas publiés, au moins pour les dispositions nécessitant des décrets d'application.

Pour les essais cliniques ayant débuté avant le 1er mai 2004Il est recommandé au promoteur de continuer l'essai selon les dispositions de la loi HURIET.Pour les essais cliniques débutant à partir du 1er mai 2004Les mêmes options que décrites au point I sont laissées au choix du promoteur.

III - Après la publication des décrets d'application

Pour les essais cliniques qui auront débuté après l'entrée en vigueur desdécrets et des arrêtés

La nouvelle réglementation s'appliquera dès la publication des décrets et des arrêtés nécessaires.

Pour les essais cliniques ayant débuté avant la publication des décrets d'applicationIl est envisagé de prévoir une période transitoire dans le décret pour les essais cliniquesen cours : à partir de l'expiration de cette période, tous les essais cliniques devront êtreen conformité avec la nouvelle réglementation.

(Source AFSSAPS©35)

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● Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique.http://www.legifrance.gouv.fr/WAspad/UnTexteDeJorf?numjo=SANX0300055L

● Arrêté du 23 avril 2004, Journal Officiel du 20 mai 2004, fixant les normeset protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacolo-giques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médica-ments ou produits mentionnés à l'article L. 5121-8 du code de la santé publique.

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Vers une protection accrue des participants

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