VINFLUNINA en carcinoma avanzado urotelial con fracaso a derivados del platino Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico de Valladolid

Fecha 30/10/2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Vinflunina Indicación clínica solicitada: Monoterapia en adultos con carcinoma avanzado/metastático de células transicionales del tracto urotelial con fracaso a derivados a platino. Autores / Revisores: Mercedes Fernández Prieto (L.E. Servicio de Farmacia). Tipo de Informe: A, Actualizado. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Declaran no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Esther Uña Cidón Servicio: Oncología Médica Fecha recepción de la solicitud: 8 de Abril de 2011 Justificación de la solicitud: Unico fármaco aprobado en esta indicación por las autoridades sanitarias Petición a título: Consensuada por los facultativos del Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO 1 Nombre genérico: Vinflunina Nombre comercial: Javlor® Laboratorio: Pierre Fabre Ibérica S.A Grupo terapéutico: LO1CA05. Alcaloides de la vinca y análogos. Vía de administración: Intravenosa. Tipo de dispensación: Uso hospitalario. Vía de registro: centralizado EMA 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA1

4.1 Mecanismo de acción. La vinflunina es un nuevo alcaloide bifluorado de la vinca que interacciona selectivamente con la tubulina, proteína constituyente de los microtúbulos. Se liga de forma selectiva con los dímeros proteicos e impide su polimerización, bloqueando la formación de los microtúbulos que forman el huso mitótico durante la división celular. Esto provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMA (21/09/2009) y AEMPS (02/12/2009)

- Tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino.

- No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de vinflunina en pacientes con estadio funcional ≥ 2. FDA: No tiene autorización en EEUU

Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Código Coste por vial (PVL )

Javlor ® 25 mg/ml vial 2 ml 663705 170€ Javlor ® 25 mg/ml vial 10 ml 663707 850€

4.3 Posología, forma de preparación y administración. POSOLOGÍA: La posología recomendada es de 320 mg/m2 en perfusión intravenosa de 20 minutos de duración cada 3 semanas. En pacientes con estadio funcional de la OMS/ECOG igual a 1 ó 0 e irradiación pélvica previa, el tratamiento debe iniciarse a la dosis de 280 mg/m2. En ausencia de toxicidad hematológica durante el primer ciclo se aumentará la dosis a 320 mg/m2 administrados cada 3 semanas en los ciclos posteriores. Ajuste de dosis por toxicidad:

Toxicidad Ajuste de dosis (NCI CTCV 2.0)* Dosis inicial de vinflunina de 320 mg/m2 Dosis inicial de vinflunina de 280 mg/m2 Primer

acontecimiento

2º acontecimiento

consecutivo

3r acontecimiento consecutivo

Primer acontecimiento

2º acontecimiento consecutivo

Neutropenia de Grado 4 (RAN<500/mm3) >7días Neutropenia febril (RAN<1.000 mm3 y fiebre≥38,5ºC) Mucositis o estreñimiento de Grado 2≥5 días o ≥ 3 de cualquier duración Cualquier otra toxicidad de Grado ≥3 (excepto vómitos y náuseas de Grado 3)

280 mg/ m2

250 mg/ m2

Interrupción definitiva del tratamiento

250 mg/ m2

Interrupción definitiva del tratamiento

* National Cancer Institute, criterios comunes de toxicidad (NCI – CTC) En pacientes con RAN < 1.000/mm3 o plaquetas < 100.000/mm3 el día de la administración, el tratamiento deberá retrasarse hasta la recuperación de las cifras (RAN ≥ 1.000/mm3 y plaquetas ≥ 100.000/mm3). Si no se produce la recuperación en el plazo de 2 semanas, deberá interrumpirse el tratamiento definitivamente. En caso de neutropenia de Grado 4 (RAN < 500/mm3) que persista durante más de 7 días o neutropenia febril, se recomienda ajustar la dosis (ver la tabla anterior). El día de la perfusión, en caso de toxicidad en órganos de Grado ≥ 2, el tratamiento debe retrasarse hasta alcanzar los Grados 0, 1 ó volver al valor basal inicial. Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de vinflunina no se ve modificada en pacientes hasta el nivel 3 de alteración hepática (tabla siguiente), a pesar de ello y debido principalmente a modificaciones de los parámetros biológicos hepáticos tras la administración de vinflunina (gama-glutamil transferasas(GGT), transaminasas, bilirrubina), se han establecido las siguientes recomendaciones de dosis:

No se ha estudiado el uso de vinflunina en pacientes con grado C de la escala Child-Pugh, ni en pacientes con tiempo de protombina < 50% VN o bilirrubina >5 x LSN o transaminasas > 6 x LSN o GGT > 15 x LSN.

Insuficiencia renal: Durante los ensayos clínicos, se incluyeron y trataron a la dosis recomendada pacientes con

valores de CrCL > 60 ml/min.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), la dosis recomendada es de 280 mg/m2 administrada una vez cada 3 semanas.

En pacientes con insuficiencia renal grave (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min), la dosis recomendada es de 250 mg/m2 cada 3 semanas.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años): Durantes los ensayos clínicos, 103 pacientes > 75 años y 374

pacientes >65 y < 75 años fueron tratados con la dosis recomendada de vinflunina. No se observaron diferencias significativas entre estos dos grupos de edad. No es necesaria ninguna recomendación específica de dosis en la población de edad avanzada.

Población pediátrica: No tiene ninguna indicación adecuada para su uso en niños.

Forma de preparación y administración Vinflunina debe preparase siguiendo las normas de manipulación de citostáticos. Dilución del concentrado El volumen correspondiente a la dosis calculada de vinflunina debe mezclarse con 100 ml de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). También puede utilizarse solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5%). La solución diluida debe protegerse de la luz hasta su administración. Forma de administración: Sólo debe administrarse por vía intravenosa. Su administración por vía intratecal puede producir la muerte. Debe administrarse mediante una perfusión intravenosa de 20 minutos y NO debe administrarse en forma bolus intravenoso rápido. 4.4 Farmacocinética. La farmacocinética de vinflunina es lineal en el intervalo de dosis administradas en pacientes con cáncer. La exposición sanguínea a vinflunina (AUC) se correlacionó de forma significativa con la gravedad de la leucopenia, neutropenia y cansancio. Distribución: Se une de forma moderada a proteínas plasmáticas humanas (67,2 ± 1,1%). El volumen terminal de distribución es elevado, aproximadamente 35 l/kg, lo que sugiere una extensa distribución en los tejidos. Metabolismo: Todos los metabolitos identificados son producidos por el isoenzima CYP3A4 del citocromo, excepto en el caso de 4-O-desacetilvinflunina (DVFL), el único metabolito activo y principal en sangre, que se produce tras la acción de múltiples esterasas. Eliminación: Se elimina siguiendo una disminución de la concentración multiexponencial, con una vida media terminal (t1/2) cercana a 40 h. DVFL se forma lentamente y se elimina más lentamente que vinflunina (t1/2 de aproximadamente 120 h). Vinflunina y sus metabolitos son excretados a través de las heces (2/3) y la orina (1/3). 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. 2-8 El carcinoma de células transicionales del tracto urotelial ((TCCU) incluye el cáncer de vejiga (90%), el cáncer de pelvis renal (9%) y de uréter (1%), siendo el cuarto cáncer más frecuente en hombres. En 2008 hubo en Europa 139.500 nuevos casos de cáncer de vejiga y 51.300 muertes relacionadas con este tumor. El uso de quimioterapia combinada con cisplatino ha supuesto un incremento en la supervivencia para el cáncer urotelial avanzado. Sin embargo, la enfermedad metastásica se asocia con una expectativa de vida limitada (mediana de supervivencia 3-6 meses). Para el cáncer urotelial resistente a cisplatino no existe una terapia estándar, las opciones son múltiples: gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, ifosfamida, pemetrexed y vinflunina. Vinflunina es el único medicamento aprobado para segunda línea de tratamiento del carcinoma urotelial tras fracaso a tratamiento con platinos. Se han realizado y están en marcha ensayos fase II con otros medicamentos en monoterapia como bortezomib, docetaxel, oxaliplatino, paclitaxel, gemcitabina, ifosfamida y pemetrexed (vía parenteral) u orales como lapatinib, sorafenib y sunitinib, pero por el momento carecen de aprobación para esta indicación. Lo mismo sucede con los tratamientos combinados, que aunque alcanzan mejores porcentajes de respuesta no necesariamente mejoran los resultados de supervivencia.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 9-13 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se dispone del informe EPAR de la EMA en el que se describen el ensayo pivotal VFL 302 publicado por Bellmunt J et al en el Journal of Clinical Oncology en 2009 y dos estudios fase II de soporte (VFL 202 y CA 001)10,11. Tabla 1. Referencia: Culine et al. Br J Cancer 2006; 94(10): 1395-401. -Nº de pacientes: 51 -Estudio fase II, multicéntrico, abierto, no comparativo, para determinar la eficacia de vinflunina en segunda línea en pacientes con cáncer vesical avanzado tratados en 1ª línea con quimioterapia basada en platinos. -Tratamiento: vinflunina 320 mg/m2/21 días (se comenzó con 350 mg/m2, pero una evaluación de seguridad preliminar lo redujo posteriormente). -Criterios de inclusión: carcinoma avanzado de células transicionales de vejiga que no hubiera respondido o hubiera progresado tras un régimen de primera línea con platinos para enfermedad avanzada o metastásica o tras un tratamiento dado con intención adyuvante o neoadyuvante. Cualquier terapia con quimioterapia o radioterapia debía haber finalizado 30 días antes y con una recuperación total de los efectos adversos graves. Se requería la presencia de al menos una lesión medible bidimensionalmente no irradiada, valorada con TAC o RM en los 28 días antes de inicio del estudio. Edad ≥ 18años; KPS ≥ 80; expectativa de vida ≥ 12 semanas; adecuada función hematológica, hepática y renal, y electrocardiograma normal. -Se incluyeron 58 pacientes pero un paciente murió antes de recibir tratamiento y los otros 6 fueron inicialmente tratados a dosis de 350 mg/m2 por lo que el análisis se hizo sobre 51 pacientes. -Tipo de análisis: intención de tratar (sobre los 51 pacientes). Resultados

Intervalo libre de platino n (%) (IC95%) Variables evaluadas en el estudio

Vinflunina N=51

n (% ) (IC95%)

< 3 meses (n=19)

3-12 meses (n=24)

≥ 12 meses (n=8)

Resultado principal - Porcentaje de respuesta parcial - Enfermedad estable (EE) - Control de enfermedad (respuesta parcial + EE) - Enfermedad progresiva

- No evaluable

9 (18%) (8,4-30,9%)

25 (49%)

34 (67%)

(52,1-79,3%)

14 (28%)

3 (6%)

2 (11%) (1,3-33,1%)

9 (47%)

11 (58%)

(33,5-9,8%)

6 (32%)

2 (11%)

6 (25%) (9,8-46,76%)

11 (46%)

17 (71%)

(48,9-87,4%)

6 (25%)

1 (4%)

1 (13%) (0,3-52,7%)

5 (63%)

6 (75%)

(34,9-96,8%)

2 (25%) -

Resultados secundarios Mediana de duración de la respuesta

Mediana de la supervivencia libre de progresión Mediana de la supervivencia global Resultados por subgrupos respondedores - Tasa de respuesta en caso de tto previo con derivados de la vinca

9,1 meses (4,2-15 meses)

3 meses

(2,4-3,8 meses)

6,6 meses (4,8-7,6 meses)

3 de 22 (14%)

Karnofski Performance Status (KPS): En el 22 % (11) mejoró, en el 53 % (27) se mantuvo, y en el 20 % (10) empeoró. La toxicidad hematológica más importante fue la neutropenia grado 3-4, observada en el 67 % (n=34) de los pacientes; 5 pacientes (10 %) presentaron neutropenia febril, dos de los cuales fueron exitus. Se produjo leucopenia grado 3-4 en 23 pacientes (45%). El estreñimiento fue frecuente (65%), en el 8% de los pacientes fue de grado 3-4. La incidencia de nauseas y vómitos (4% y 6% respectivamente) fue baja. No se observó neuropatía sensorial ni irritación venosa seria ni daño de la función renal grado 3-4. Experimentaron fatiga grado 3 el 10% de los pacientes. Los investigadores sugieren que puede ser posible un porcentaje de respuesta más elevado en pacientes que responden previamente a quimioterapia y en los que progresan o recaen a largo plazo después de un régimen basado en platinos.

Tabla 2. Referencia: Vaughn et al. Cancer. 2009 ;115(18): 4110-7. -Nº de pacientes: 151 (la mayoría hombres, siendo el 17% de los pacientes ≥75 años). 40% con IR (ClCr ente 20 y 60 ml/min) -Ensayo, principalmente americano, fase II, abierto, no controlado, de un único brazo, para valorar la actividad y seguridad de vinflunina en pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado que progresan en los 12 meses posteriores a una quimioterapia con platino. -Tratamiento: 320 mg/m2/21 días, que podria reducirse a 280 ó 250 mg/m2 por toxicidad 3-4 en los siguientes ciclos; en pacientes con Karnofsky PS=80-90, función renal dañada, irradiación pélvica previa, o edad ≥ 75 años la dosis inicial fue de 280 mg/m2, que se aumentó a 320 mg/m2 según tolerancia en el ciclo 2. -Criterios de inclusión: cáncer urotelial avanzado o metastásico, no candidato a terapia local o regional, con progresión o recurrencia documentada en los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento con quimioterapia basada en platino (al menos dos ciclos de cisplatino (≥ 60 mg/m2) o carboplatino (AUC ≥ 4)) para enfermedad metastásica o en adyuvancia o en neoadyuvancia. Edad ≥ 18 años; KPS ≥ 80 y adecuada función hematológica (RAN ≥1500 cél/mm3 y recuento de plaquetas ≥ 100.000 cél/mm3) y hepática (basada en la bilirrubina sérica total y las transaminasas); ClCr > 20 ml/min. -Criterios de exclusión: haber recibido > 1 régimen de quimioterapia; radiación en > 30% de la médula ósea; neuropatía periférica previa grado ≥ 2. -La mediana de la duración del tratamiento fue de 9,3 semanas y el seguimiento de 11,9 meses. -Tipo de análisis: intención de tratar (sobre los 151 pacientes que recibieron al menos una dosis), excepto en duración de respuesta y tiempo hasta respuesta que se hizo en la población evaluable (n=132). Duración de respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) se estimó con el método de Kaplan-Meier. Los resultados fueron valorados por los investigadores y por un comité independiente. Resultados

Variable evaluada en el estudio Vinflunina

N (%) Comite independiente

[IC del 95%]

Vinflunina N (%)

Investigadores [IC del 95%]

Resultado principal - Tasa de respuesta global - Respuesta completa - Respuesta parcial - Enfermedad estable - Enfermedad progresiva - No evaluable

22 (14,6) [9,4-21,2]

0

22 (14,6)

64 (42,4)

49 (32,5)

16 (10,6)

15 (9,9) [5,7-15,9]

2 (1,3 %)

13 (8,6)

68 (45)

49 (32,5)

19 (2,6)

Resultados secundarios de interés - Mediana de la duración de la respuesta - Mediana de tiempo hasta respuesta - Mediana de la SLP - Mediana de la supervivencia global

6 Meses [5,4-9,5]

1,4 meses [1,2-3]

2,8 meses [2,6-3,8]

8,2 meses [6,8-9,6]

La mielosupresión fue el efecto adverso más frecuente; un 58% de los pacientes experimentaron neutropenia grado 3-4; la neutropenia febril ocurrió en 10 (7%) pacientes; leucopenia en el 49% y anemia en el 16%. Entre los efectos adversos no hematológicos grado 3-4 destacan estreñimiento (17%), astenia/fatiga (13%), ileo (5%) y dolor abdominal (5%). Un 15% de los pacientes tuvieron que dejar el tratamiento por toxicidad. En este estudio se incluyó un porcentaje elevado de pacientes refractarios (78%) que mostraron progresión o recurrencia en los 6 meses siguientes al inicio del tratamiento de primera línea basado en platinos. Se concluye que vinflunina posee una actividad moderada en pacientes con carcinoma urotelial como 2ª línea y que la toxicidad es manejable y no acumulativa. Tabla 3. Bellmunt J et al. J Clin Oncol.2009; 27: 4454-61.

-Nº de pacientes: 370. Asignados aleatoriamente 2:1 a vinflunina+ mejor tratamiento de soporte (MTS) o MTS sólo. -Ensayo fase III, multicéntrico, abierto y controlado. Realizado en Europa, Canadá y otros países. -Tratamiento grupo activo (n=253): vinflunina (320 mg/m2 c/21 días si PS=0 y no irradiación pélvica previa o 280 mg/m2 c/21 días si PS=0 con irradiación pélvica previa o PS=1; posteriormente se escalaba a 320 mg/m2) + MTS. Se redujo dosis a 250 mg/ m2, si después de una reducción a

280 mg/ m2 por toxicidad ésta continuaba. Si a esta dosis recurría el evento se interrumpía el tratamiento. Los pacientes que iniciaban con 280 mg/ m2 y nunca escalaron dosis a 320 mg/ m2 sólo se les permitió una reducción a 250 mg/ m2. -Tratamiento grupo control (n=117): MTS. -Objetivo: Conseguir una ventaja favorable a vinflunina+MTS de 2 meses en la mediana de supervivencia -Criterios de inclusión: carcinoma urotelial de células transicionales metastásico o localmente avanzado, con progresión documentada a una primera línea con platinos; edad ≥ 18 años; ECOG PS=0-1;expectativa de vida>12semanas. Se permitió radiación previa si afectaba a menos del 30% de la médula ósea y se completó 30 días antes de la asignación aleatoria con completa recuperación de la toxicidad relacionada; adecuada función renal (ClCr≥ 40 ml/min), hepática o hematológica. -Criterios de exclusión: irradiación ≥ 30 % de médula ósea o en los 30 días previos a la inclusión. -Tipo de análisis: por intención de tratar, por protocolo/por pacientes elegibles. Curvas de de Kaplan-Meier para tiempo hasta el evento. Análisis por intención de tratar : pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento o no, por protocolo: pacientes elegibles y tratados en el brazo asignado por aleatorización, por pacientes elegibles :aquellos sin desviaciones importantes de los criterios de inclusión y exclusión al inicio del tratamiento (se excluyó a 13 pacientes con violaciones del protocolo en la fase inicial clínicamente significativas, y que no eran candidatos para el tratamiento). Ésta se consideró la población más relevante para el análisis de eficacia, ya que era la que reflejaba más adecuadamente la población propuesta para el tratamiento. Resultados Variable evaluada en el estudio Vinflunina +MTS

(Mediana de seguimiento de 21,5 meses)

MTS (Mediana de seguimiento

de 22,3 meses)

HR (IC del 95%) p

Resultado principal SG población por ITT: Nº Eventos (%) Mediana de SG (IC del 95%) SG población elegible(PE)·: Nº Eventos (%) Mediana de SG (IC del 95%)

N=253

204 (81%) 6,9 meses (5,7-8)

N=249

202

6,9 (5,7-8)

N=117

103 (88%) 4,6 meses (4,1-7)

N=108

98

4,3 (3,8 a 5,4)

0,88 (0,69-1,12)

0,78 (0,61-0,99)

p=0,287

p=0,0403

Resultados secundarios de interés en pacientes evaluables RC RP Enfermedad estable Progreso de la enfermedad Supervivencia libre de progresión % de control de la enfermedad % de respuesta global

N=185

0 16 (8,6%)

86 (46,5%) 83(44,9%)

3 meses (2,1-4) 41,1 (35-47,4) 8,6 (5,0-13,7)

N=85

0 0

23 (27,1%) 62 (72,9%)

1,5 meses(1,4-2,3) 24,8 (17,3-33,6)

0

0,68 (0,54-0,86)

p= 0,0012 p=0,0024 p=0,063

Resultados por subgrupos Supervivencia global PE

Con tto previo con cisplatino Nº Eventos Mediana de SG (IC del 95%)

Sin tto previo con cisplatino

Nº Eventos Mediana de SG (IC del 95%)

Supervivencia libre de progresión PE

Con tto previo con cisplatino Nº Eventos Mediana de SG (IC del 95%)

Sin tto previo con cisplatino

Nº Eventos Mediana de SG (IC del 95%)

N=167 135

6,9 (5,7-8,2)

N=82 67

6 (4,2-8,7)

N=167 147

2,9 (1,7-4)

N=82 78

3,3 (2,1-4,3)

N=84 75

4,6 (4,1-7,0)

N=24 23

3,4 (2,5-4,5)

N=84 78

1,5 (1,4-1,6)

N=24 24

1,8 (1,4-2,5)

0,80 (0,60-1,06)

0,64 (0,40-1,03)

0,64 (0,48-0,85)

0,55 (0,34-0,89)

p=0,1263

p=0,0821

p=0,0040

p=0,0129

Bellmunt J et al13 realizaron un estudio para determinar los factores pronósticos, previo al tratamiento, para la SG en pacientes con carcinoma metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un régimen de primera línea basado en platinos. Incluyó a los pacientes del ensayo fase III¡Error! Marcador no definido.. Los factores pronósticos fueron recogidos prospectivamente, se identificaron como factores pronósticos adversos: PS>0, Hb<10g/dl y la presencia de metástasis hepáticas. Desarrollaron un modelo pronóstico según los grupos de riesgo, éstos se constituyeron basándose en los factores pronóstico adversos. El grupo de riesgo 0, representa a los pacientes sin factores pronóstico adversos, y los grupos de riesgo 1, 2 y 3 representan la presencia de 1, 2 y 3 factores pronósticos, respectivamente. La mediana del tiempo de supervivencia varía desde 1,7 a 14,2 meses basado en el número de factores pronóstico adversos presentes antes del tratamiento.

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados Respecto a la validez interna en el ensayo fase III de Bellmunt el comparador debería ser otro fármaco utilizado en segunda línea, pero por el momento sólo vinflunina está aprobada en esta indicación. Proponen en el seguimiento un análisis por ITT, sin embargo narran que este análisis incluía algunos pacientes que fueron asignados por error (13 pacientes que violaban el protocolo), por lo que realizaron un análisis por ITT de los pacientes elegibles. A destacar que en el análisis por ITT no se alcanzaba la significación estadística en la variable principal de supervivencia global, aunque se alcanzaba el objetivo propuesto, ventaja de dos meses a favor de la intervención en la mediana de la supervivencia. En el análisis por ITT con población elegible si se alcanza la significación estadística. En cuanto a la validez externa, el estudio pivotal descartó a aquellos pacientes con un PS ≥ 2 por lo que estos pacientes no serían candidatos, como también figura en ficha técnica. Los criterios de inclusión son estrictos para este tipo de pacientes y deja fuera a muchos pacientes potenciales.

El grupo Advisory Group on Oncology (SAO-G) de la EMA consideró el efecto del medicamento sobre la SG modesto y expresó su preocupación por la calidad de los estudios en aspectos como el elevado número de pacientes no eligibles o el hecho de que el control no fuera otra terapia alternativa. 5.3.- Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones 2-8,14-17 Sólo están publicadas revisiones narrativas sobre el uso de vinflunina en el carcinoma urotelial, en las que sólo se describen los estudios publicados sobre el tema así como las futuras perspectivas clínicas, o sobre los tratamientos de segunda línea en esta patología. Todos coinciden en que se han estudiado muchos citotóxicos en segunda línea, especialmente taxanos, pero no existen unos grandes resultados sobre eficacia. Se hace mención a la necesidad de estratificar a los pacientes por factores pronósticos y a que se desarrollen más ensayos clínicos comparativos. Parece que por el momento no hay datos concluyentes para el tratamiento de segunda línea en pacientes refractarios a primera línea con platinos, sin embargo en pacientes que responden al tratamiento de primera línea basado en platinos (más de seis meses de duración desde el último tratamiento hasta la progresión) una segunda línea con platinos aparece como una opción a tener en cuenta. En la revisión de Sonpavde et al16 indican que los taxanos parecen apropiados después de una primera línea con gemcitabina-cisplatino, salvo en caso de neuropatía persistente, y gemcitabina después de M-VAC. Consideran que la actividad de vinflunina es modesta y similar a la de otros agentes. Regímenes de terapia combinada con resultados más favorables son gemcitabina-paclitaxel y gemcitabina-ifosfamida, siempre que en primera línea no recibieran gemcitabina, aunque parece que en los ensayos se incluyeron pacientes con características de respuesta favorable. Por lo tanto, consideran que los pacientes con carcinoma de células transicionales recurrentes después de quimioterapia previa basada en platinos deben considerarse candidatos para ensayos clínicos. Algunas de las segundas líneas en monoterapia o terapia combinada que se están estudiando en el tratamiento del carcinoma metastásico de células transicionales del tracto uroterial aparecen recogidas en las siguientes tablas.

Tomada de Morel A and Talbot D17.

Tomada de Sonpavde et al65.

Tomada de Morel A and Talbot D17. 5.4 Evaluación de fuentes secundarias 2-8, 18-21

Guías de práctica clínica

La European Society of Medical Oncology (ESMO) considera que los resultados del único ensayo en fase III en el tratamiento de segunda línea del cáncer de vejiga invasivo tras progresión a platinos muestra una modesta actividad de vinflunina y produce un beneficio en la supervivencia en pacientes elegibles. Vinflunina es el único fármaco aprobado para esta indicación. Los pacientes con PS 2 y pobre función renal tienen beneficio limitado cuando reciben quimioterapia y son necesarias nuevas estrategias para estos pacientes.

Las Guías Clínicas de la Asociación Europea de Urología sobre el carcinoma vesical músculo-invasivo y metastático consideran que vinflunina muestra una modesta actividad con beneficio clínico, un perfil de seguridad favorable y beneficio en la supervivencia en pacientes elegibles. Recomiendan en 2ª línea de tratamiento: vinflunina en pacientes que progresan tras combinación de quimioterapia basado en platino o un ensayo clínico. El NCCN plantea como alternativas en segunda línea tras progresión a platinos, la inclusión en ensayos clínicos o el empleo de agentes únicos como docetaxel, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, ifosfamida, paclitaxel, permetrexed, metotrexato y vinblastina, indicando que todos han mostrado pequeños beneficios en ensayos fase II.

Evaluaciones previas por organismos independientes El Comité evaluador del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) en una guía preliminar no recomienda la vinflunina para el tratamiento del carcinoma de células transicionales del tracto urotelial metastásico o avanzado que haya progresado tras el tratamiento con quimioterapia basada en platino. El Scottish Medicines Consortium (SMC) de la NHS escocesa, organismo encargado de aconsejar sobre la utilización de nuevos fármacos, publicó una evaluación en la que no se recomendaba el uso de vinflunina en el sistema nacional de salud escocés. Este consejo determinaba que los beneficios en salud, basados en el análisis por intención de tratar realizado en el ensayo clínico, que reportaba el tratamiento con este fármaco no eran suficientes para justificar el coste adicional que suponía. Para ello se basaba en un análisis económico de coste-utilidad presentado por el laboratorio fabricante, que el SMC no consideró lo suficientemente robusto.

El Hospital de Getafe incluyó vinflunina en pacientes con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial tras fracaso con una línea de tratamiento previa que incluyera derivados del platino y cuyo estado general permita recibir más quimioterapia. Siempre que sea posible, se ofrecerá al paciente la participación en un ensayo clínico.

El Hospital La Mancha Centro incluyó la vinflunina en el hospital para pacientes con PS 0-1, Hb>10g/dl, sin metástasis hepáticas, con buena función renal y condicionado a la elaboración de un protocolo de tratamiento. El Hospital La Fe no incluyó vinflunina en la Guía Farmacoterapéutica del Hospital y sólo procederá a adquirirlo en casos concretos de pacientes que cumplan los criterios de inclusión del ensayo y en los que no se pueda administrar otra alternativa.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)8-12

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento recogidas en los dos ensayos de fase II y en un ensayo de fase III en pacientes con carcinoma de células transicionales del urotelio (450 pacientes) fueron trastornos hematológicos, principalmente neutropenia y anemia. La incidencia de neutropenia febril fue baja, menos del 10% de los pacientes tratados. Los efectos adversos no hematológicos más comunes fueron trastornos gastrointestinales, especialmente estreñimiento, anorexia, nauseas, estomatitis/mucositis, vómitos, dolor abdominal

y diarrea; y trastornos generales como astenia / cansancio. La neuropatía sensorial fue baja (11%). La seguridad no hematológica fue reversible y no acumulativa. Se produjeron 6 muertes relacionadas con el tratamiento. Los datos descritos en la tabla siguiente reflejan los datos de seguridad de vinflunina en 253 pacientes con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial al menos expuestos durante una mediana de 9,5 semanas en el estudio pivotal frente a la MTS. Tabla 4. Referencia: Bellmunt J et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 4454-4461. Se compara vinflunina frente a MTS. Resultados de seguridad

Vinflunina+MTS n=253

MTS N=117

Acontecimientos adversos

Incidencia global N(%)

Grado 3 ó 4 N(%)

Incidencia global N(%)

Grado 3 ó 4 N (%)

Fatiga / astenia Náuseas Vómitos Estomatitits / mucositis Dolor abdominal Estreñimiento Mialgia Neuropatía sensorial Alopecia Reacción en lugar de administración Anemia Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febril

124 (50%)

97 (39,1%)

72 (29%)

71 (28,6%)

39 (15,7%)

118 (47,6%)

40 (16,1%) 30 (12,1%)

72 (29%)

68 (27,4%)

229 (93,1%)

190 (77,2%)

126 (51,2%)

15 (6%)

48 (19,3%)

6 (2,4%)

7 (2,8%)

4 (1,6%)

10 (4%)

40 (16,1%)

8 (3,2%) 3 (1,2 %)

0

1 (0,4%)

47 (19,1%)

123 (50%)

14 (5,7%)

15 (6%)

71 (60,7%)

25 (21,4%)

17 (14,5%)

2 (1,7%)

21 (17,9%)

29 (24,8%)

8 (6,8%) 13 (11,1%)

2 (1,7%)

0

68 (61,3%)

3 (2,7%)

18 (16,2%)

0

21 (17,9%)

1(0,9%)

0

0

7 (6%)

1 (0,9%)

0 0

0

0

9 (8,1%)

1 (0,9%)

1 (0,9%)

0

Los principales efectos secundarios son fatiga / astenia (grado 3-4 : 19,3%), estreñimiento (grado 3-4 :16,1%), anemia (grado 3-4 : 19,1%), neutropenia (grado 3-4 : 50%) y trombocitopenia (grado 3-4 : 5,7%).

6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos. No se dispone de estudios comparativos con otros tratamientos en segunda línea 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales1

Toxicidad hematológica La neutropenia, leucopenia, anemia y la trombocitopenia son reacciones adversas frecuentes a vinflunina. Debe realizarse una adecuada evaluación del recuento sanguíneo completo para comprobar el valor del RAN, plaquetas y hemoglobina antes de la administración de vinflunina en perfusión. El inicio con vinflunina está contraindicado en pacientes con recuentos basales RAN< 1.500/mm3 o plaquetas <100.000/mm3. En administraciones posteriores, la vinflunina está contraindicada en pacientes con un recuento basal RAN < 1.000/mm3 o plaquetas <100.000/mm3. La dosis recomendada debe reducirse en pacientes con toxicidad hematológica.

Trastornos gastrointestinales En el 15,3% de los pacientes tratados se produjo estreñimiento grave. El estreñimiento es reversible y no acumulativo. Deberán adoptarse medidas dietéticas especiales como la hidratación oral y administrar laxantes desde el día 1 al día 5 ó 7 del ciclo de tratamiento. Los pacientes con alto riesgo de sufrir estreñimiento (tratamiento concomitante con opiáceos, carcinomas peritoneales, masas abdominales, cirugía mayor abdominal previa) deberán ser tratados una vez al día (por la mañana antes del desayuno) con polietilenglicol desde el día 1 hasta el día 7. En caso de estreñimiento de Grado 2 de más de 5 días de duración y de Grado ≥ 3 de cualquier duración, debe ajustarse la dosis de vinflunina. En caso de cualquier toxicidad gastrointestinal de Grado ≥ 3 (excepto vómitos y náuseas) y de mucositis (Grado 2 de más de 5 días de duración y Grado ≥ 3 de cualquier duración), es necesario un ajuste de dosis. Trastornos cardíacos Se han observado pocos casos de prolongación del intervalo QT tras la administración de vinflunina. Este efecto puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares aunque no se han observado casos en pacientes tratados con vinflunina. Debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sufrir proarritmias (como insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de prolongación del intervalo QT, hipopotasemia). No se recomienda el uso concomitante de dos o más medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc. Especial atención al administrar vinflunina a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio/isquemia o angina de pecho. Pueden producirse acontecimientos cardíacos isquémicos, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. Los pacientes deben ser controlados para poder detectar la aparición de acontecimientos cardíacos. Deben tomarse medidas de precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y evaluar detenida y regularmente la relación beneficio/riesgo. Considerar su interrupción en pacientes que desarrollen isquemia cardiaca. Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR) Se han observado casos de SEPR después de la administración de vinflunina. Los síntomas clínicos típicos son, con diferentes grados: neurológicos (cefalea, confusión, convulsiones, trastornos visuales), sistémicos (hipertensión), y gastrointestinales (náuseas, vómitos). Los signos radiológicos son anomalías de la materia blanca de las regiones cerebrales posteriores. En los pacientes que desarrollan síntomas de SEPR se debe controlar la presión arterial. Para confirmar el diagnóstico, se recomiendan las imágenes cerebrales. Los síntomas clínicos y radiológicos habitualmente se resuelven rápidamente sin secuelas después de la interrupción del tratamiento. Se debe considerar la interrupción de vinflunina en pacientes que desarrollan signos neurológicos de SEPR Fertilidad Los hombres y las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta los 3 meses después de la última administración de vinflunina Embarazo No hay datos disponibles relativos al uso de vinflunina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y teratogenicida. Existe un potencial riesgo de que se produzcan anormalidades embrionarias y fetales, por lo tanto, no debe utilizarse vinflunina durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, la paciente debe ser informada sobre el riesgo para el bebé y se deberá hacer un cuidadoso seguimiento. Lactancia Se desconoce si vinflunina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que se pueden producir efectos adversos en los niños, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con vinflunina Interacciones Debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol y zumo de pomelo) o con inductores (como rifampicina e Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) ya que pueden aumentar o disminuir las concentraciones de vinflunina y DVFL .Debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc .

Se observó una interacción farmacocinética entre vinflunina y doxorrubicina pegilada/liposomal, que produjo un aumento aparente del 15 – 30% en la exposición a vinflunina y una disminución aparente de 2 - 3 veces en el AUC de doxorrubicina, mientras que para doxorrubicinol, las concentraciones del metabolito no se vieron afectadas. De acuerdo con un estudio in vitro, estos cambios podrían estar relacionados con la adsorción de vinflunina en los liposomas y a una distribución sanguínea modificada de ambos compuestos. Por lo tanto, debe tenerse especial precaución cuando se emplee esta combinación. A raíz de un estudio in vitro, se ha sugerido una posible interacción con paclitaxel y docetaxel (sustratos del citocromo CYP3) (ligera inhibición del metabolismo de vinflunina). No se han realizado hasta la fecha ensayos clínicos específicos con vinflunina en combinación con estos compuestos. El uso concomitante de opiáceos podría aumentar el riesgo de estreñimiento. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento/día. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Se realiza una comparación de costes frente a paclitaxel que es el medicamento en monoterapia más empleado en 2ª línea tras fracaso a primera línea con cisplatino, según los estudios publicados, y frente a gemcitabina/cisplatino que es el esquema más utilizado en este cáncer en nuestro hospital. Desde la comercialización de vinflunina se han tratado 6 pacientes, con duraciones de tratamiento entre 1 y 5 meses. Actualmente sólo un paciente está en tratamiento con vinflunina. En el último año (octubre 2011- octubre 2012) en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid se han tratado 23 pacientes con neoplasia de vejiga metastásica siendo el coste de 45.088 €; 6 de esos pacientes fueron tratados con vinflunina con un coste de 33.864 €. El impacto económico del tratamiento con vinflunina en la neoplasia de vejiga metastásica es alto, suponiendo la mayor parte del coste (26% de los pacientes gastan el 75% del coste). Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Vinflunina

Javlor 50 mg® / Javlor 250 mg®

Gemcitabina + cisplatino Gemcitabina vial 1g EFG/ Csiplatino vial 50 mg EFG

Paclitaxel 100 mgEFG

Precio unitario (PVL) 170 € / 850 € 12,99+ 5,12= 18,11 € 13,55 €

Posología* 320 mg/m2/21 días (544 mg/21 días)

Gemcitabina 1g/m2/1,8,15 c/21 días

(1,7 g) Cisplatino 70 mg/ m2/1 c/21

días (119 mg)

80 mg/m2/1,8,15 c/28días (136 mg)

Coste ciclo 1.870 € 77,94 + 15,36 =93,3 € 81,3€

Coste tratamiento completo ** 5.610 € 279,9 € 162,6 €

Coste incremental (diferencial) 5.447, 4 € vs paclitaxel

5.330,1 € vs gemcitabina+cisplatino

-

*Se considera una superficie corporal de 1,7 m2 (SC media). ** En el estudio pivotal de vinflunina la mediana de la duración del tratamiento fue de 9,5 semanas. En el fase II de paclitaxel 2 ciclos (8 semanas) Se consideran 3 ciclos de vinflunina (9 semanas), 3 de gemcitabina/cisplatino y 2 de paclitaxel. No se han tenido en cuenta las reducciones de dosis, tampoco los costes asociados

7.2 Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual. El número de pacientes estimado por el solicitante es de 7-10 al año Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente Impacto económico anual

7-10 5.610 € 39.270 € - 56.100 €

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

• Vinflunina es un nuevo alcaloide de la vinca indicado en monoterapia de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados del platino.

• El tratamiento con vinflunina ha demostrado ser eficaz en un ensayo clínico fase III, en el que se

comparaba el tratamiento con mejores cuidados disponibles frente al mismo tratamiento añadiendo vinflunina en pacientes en los que el tratamiento con platinos había fracasado o su enfermedad había progresado. La tasa de respuesta fue baja (8,6%) y el aumento en la supervivencia global no resultó significativo en el análisis por intención de tratar, si bien sí lo fue en el análisis por protocolo (6,9 vs 4,3 meses, p=0,04), reflejándose un aumento de dos meses en la supervivencia global y un tiempo libre de progresión de 3 meses (p=0,001).

• Respecto a la seguridad, los principales efectos secundarios fueron astenia, estreñimiento, anemia,

neutropenia (en el 50% de los pacientes grado 3-4) y trombocitopenia.

• En relación con el coste, el tratamiento de 9 semanas (5.610 €) supondría un coste incremental respecto a paclitaxel de 5.447,4 €/paciente y un impacto económico anual para el Hospital entre 39.270 € - 56.100 €.

• La Agencia Europea del medicamento autorizó vinflunina para el tratamiento de esta patología. Las

guías clínicas recomiendan la utilización de vinflunina en monoterapia por tratarse del único medicamento con la indicación aprobada o incluir a este tipo de pacientes en diferentes ensayos clínicos o volverlos a tratar con platinos si el tiempo hasta progresión ha sido mayor de 12 meses. Estas opciones alternativas se barajan en base a las debilidades que presenta el ensayo clínico con vinflunina.

• Vinflunina aporta un estrecho margen de beneficio terapéutico (dos meses de supervivencia global,

sólo significativa en los pacientes tratados, no en el análisis por intención de tratar), en relación sobre todo al elevado coste que supone, máxime cuando los ensayos en Fase II de otros medicamentos proporcionan resultados similares o más favorables que la vinflunina.

8.1- Recomendaciones finales Propuesta de NO inclusión de vinflunina en Guía Farmacoterapéutica del Hospital. Se valorará la adquisición de fármaco de forma individual para pacientes que cumplan los siguientes criterios: pacientes con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales de tracto urotelial tras fallo a primera línea con platinos con PS 0-1, Hb>10g/dl, con expectativa de vida >12 semanas, sin metástasis hepáticas y con buena función renal que no sean candidatos a otras líneas de tratamiento. (pendiente de concretar con Oncología el orden de los esquemas de quimioterapia) 9.- BIBLIOGRAFÍA

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3. Management of transitional cell carcinoma of the bladder A national clinical guideline. Nº 85. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. December 2005. Consultada: 20/08/2012. Disponible en: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign85.pdf

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6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bladder Cancer. Version 2.2012. Consultada: 26/08/2012. Disponible

en: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf

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Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v134-6.

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after first-line platinum-containing regimen. Br J Cancer 2006;94(10):1.395-401.

11. Vaughn DJ, Srinivas S, Stadler WM, Pili R et al. Vinflunine in platinum-pretreated patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Cancer 2009;115(18):4110-7.

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