Vitamina D, PTHed omeostasi del calcio

Funzioni principali della vit D� Stimolazione dell'assorbimento del calcio e del fosforo a

livello intestinale;

� Regolazione, in sinergia con l'ormone paratiroideo, dei livelli plasmatici di calcio;

� Mantenimento di una adeguata mineralizzazione dello scheletro.

� Coinvolgimento in processi non legati all'omeostasi del calcio e del fosforo (differenziamento cellulare, funzione neuromuscolare...).

Vitamina D

Il termine vitamina D indica due forme funzionalmente equivalenti:

Colecalciferolo (vitamina D3), deriva dal colesterolo (origine animale)

Ergocalciferolo (vitamina D2), deriva dall'ergosterolo (vegetali).

La 1,25-(OH)2-D è la forma attiva della vitamina D.

Il precursore della vitamina D, il 7-deidrocolesterolo, viene sintetizzato dall'organismo e convertito nella pelle a colecalciferolo per azione della luce solare

Questa reazione dipende:

� dallo spessore e dalla pigmentazione della pelle;

� dalla qualità ed intensità delle radiazioni UV (sono efficaci per la sintesi solo le radiazioni comprese tra 290 e 315 nm);

� e, soprattutto, dalla superficie esposta e dalla durata dell’esposizione.

Nel sangue la vitamina D è legata ad una proteina specifica (DBP) che la trasporta al fegato dove avviene la prima idrossilazione e quindi al rene (tubuli renali prossimali) per i passaggi metabolici successivi.

La sintesi è regolata con un meccanismo a feedback, dipendente soprattutto dal fabbisogno di calcio e fosforo dell’organismo

(RE)

(O2, NADPH, citP450, reduttasi)

(O2, NADPH, Mg++, cit-P450,Fe-S, flavoproteina)

mitocondriale

Regolazione della 1 αααα-idrossilasi renale

Ormone tiroideo

Prolattina

Ormone della crescita

InsulinaCalcitriolo ( )

ProgesteroneIpofosfatemia ( )

AndrogeniPTH ( )

EstrogeniIpocalcemia ( )

Regolatori secondariRegolatori primari

Carenza

Segni precoci di carenza di vitamina D:

� diminuita concentrazione serica di calcio e fosforo (per diminuito assorbimento a livello intestinale)

� iperparatiroidismo secondario

� aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel siero.

� Convulsioni da ipocalcemia.

Segni più tardivi:

� inadeguata mineralizzazione dello scheletro (rachitismo o osteomalacia)

� debolezza muscolare

� dolori e deformazioni ossee.

Tossicità

Segni di intossicazione acuta e cronica (nausea, diarrea, poliuria, perdita di peso, ipercalcemia, ipercalciuria,nefrocalcinosi, ridotta funzione renale o calcificazione dei tessuti molli, aritmie) nel corso di profilassi antirachitica, dopo somministrazione prolungata di alte dosi di vitamina D e livelli circolanti superiori a 100 ng/ml.

Livello massimo consigliato 50µg/die (Comm. Europ. Comm., 1993).

Alimenti con quantità significative di vitamina D(1µg colecalciferolo=40UI)

• Olio di fegato di merluzzo: 210µg/100g;

• Pesci grassi (salmone, aringa, ecc.): fino a 25µg/100g ;

• Fegato bovino (altre parti solo tracce): 0,5µg/100g ;

• Burro: fino a 0,75µg/100g;

• Formaggi particolarmente grassi: fino a 0,5µg/100g;

• Uova: circa 1,75µg/100g.

Livello medio di assunzione della vitamina D: circa 2µg/die

Livello normale di 25-OH-D nel plasma: compreso tra 10 e 40ng/ml (non appaiono segni né di carenza né di tossicità).

Livello in individui che non si espongono al sole: 6-8 ng/ml.

Livello in adulti dopo prolungata esposizione al sole: 80ng/ml.

Livelli di assunzione medi necessari: 10-15µg/die, non raggiungibili senza sintesi endogena o supplementazione.

Livelli medi

Livelli di assunzione raccomandatiEsposizione alla luce solare e introduzione di calcio e di fosfato per livelli normali.Apporto di vitamina D raccomandabile per mantenere la concentrazione di 25-OH-D nell’intervallo ottimale di 10-40 ng/ml: 5-10µg/die e più anche quando la sintesi endogena è minima:

� nei neonati fra 6 e 11 mesi;� nei bambini da 1 a 3 anni, specie se poco esposti al sole;� nei bambini con più di 3 anni e adolescenti poco esposti al

sole.� in gravidanza e allattamento, specialmente in inverno e

nel terzo trimestre di gravidanza;� negli anziani, soprattutto se istituzionalizzati.

Regolazione della sintesi del PTH

Il Calcio regola trascrizione, traduzione e stabilità del mRNA

Il complesso vit D/recettore/VDRE inibisce la trascrizione del PTH

Catepsine B e D nei granuli paratiroidei

Endopeptidasi sulle cellule di Kupffer

nelle vescicole secretorie

proPTH

34

Completa

degradazione

nei granuli paratiroidei riserve max per 1,5h

Recettori del Ca++ sulle cellule paratiroidee accoppiati a

proteine Gstimolazione fosfolipasi Cβ

formazione di IP3

aumento di [Calcio] intracellulare

secrezione di PTH

La secrezione del PTH è inversamente correlata alla [Calcio] ematica

Il PTH circolante diminuisce linearmente quando la [Ca++] è 7,5-10,5mg/dl, iperparatiroidismo se il [Ca++] ematico è >=10,5mg/dl

Fosforilazione proteica accoppiata a proteine G

Calmodulina e calcio

Il PTH modula l’omeostasi del calcio e del fosfato

• Il fosfato è controione del calcio nei cristalli di idrossiapatite;

• Viene perciò rimosso insieme al calcio dal tessuto osseo;

• Il PTH favorisce la clearance renale del fosfato;

• Quindi il PTH mentre fa' aumentare il calcio libero evita una sovrasaturazione di fosfato.

Il PTH agisce attraverso un recettore

renale ed osseo

Recettore/PTH

attivazione adenilato ciclasi

cAMP

attivazione cascata chinasi

risposta cellulare

La vit D agisce di concerto con l’ormone paratiroideo

Il PTH favorisce anche la sintesi della vit D3

L’ipercalcemia blocca la produzione di PTH

Alti livelli di calcio e fosfato favoriscono la mineralizzazionedelle ossa

CT= calcitonina (cellule C parafollicolari tiroide)