Vitaminas&Minerais Antioxidantes [Artigo]

5/26/2018 Vitaminas&Minerais Antioxidantes [Artigo]

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odososdireitosreservados.

Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53/5550

Vitaminas e minerais com propriedadesantioxidantes e risco cardiometablico:controvrsias e perspectivas

Vitamins and minerals with antioxidant properties andcardiometabolic risk: controversies and perspectives

Antonela Siqueira Catania1,Camila Risso de Barros1, Sandra Roberta G. Ferreira1

RESUMONo processo celular de obteno de energia, so gerados compostos chamados espcies reativas deoxignio (ERO) que, em excesso, podem causar danos celulares. Estresse oxidativo resulta do dese-quilbrio no estado de xido-reduo a favor da oxidao. Dos mecanismos de defesa antioxidante,

participam enzimas endgenas e algumas vitaminas e minerais. A vitamina E encontra-se no plasmae na partcula de LDL, protegendo lipdeos da oxidao. Estudos observacionais relataram associaoinversa entre ingesto de vitamina E e risco cardiometablico (RCM). Entretanto, ensaios clnicos nocomprovaram a eficcia de sua suplementao nos desfechos cardiometablicos. A vitamina C parti-cipa do sistema de regenerao da vitamina E, mantendo o potencial antioxidante plasmtico. Dadossobre os benefcios de sua suplementao na reduo do risco cardiometablico so inconclusivos.A atividade antioxidante dos carotenoides responsvel, em parte, por seu papel protetor contra doen-as cardiovasculares e cnceres. A suplementao desse nutriente tambm no trouxe resultados con-sistentes no que se refere reduo do RCM. A participao do zinco e do selnio na defesa antioxi-dante vem sendo estudada mais recentemente, mas a sua suplementao em indivduos com nveissricos normais e ingesto adequada na dieta desses minerais no parece ser necessria. De um modogeral, h muita controvrsia sobre o papel desses micronutrientes no RCM. Estudos epidemiolgicossugerem que o consumo de substncias antioxidantes provenientes da dieta ou dietas ricas em frutase hortalias diminui o RCM. Mais estudos so necessrios antes de se recomendar o uso de antioxidan-tes isolados na forma de suplementos para tal finalidade.Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):550-9.

DescritoresVitaminas; minerais; antioxidantes; espcies reativas de oxignio; perfil cardiometablico; doenas crnicas no transmissveis

ABSTRACTOxygen reactive species (ROS) are generated during cellular processes. In excess, they may causedamages to the cell. Oxidative stress is an imbalance in the redox state that favors oxidation. Endogenousenzymes and some vitamins and minerals participate in the plasma antioxidant defense. Vitamin E isfound in the plasma and in the LDL particle, avoiding lipid peroxidation. Observational studies reportedan inverse association between vitamin E consumption and cardiometabolic (CM) risk. However,clinical trials were not able to prove the efficacy of its supplementation on CM endpoints. Vitamin Cparticipates in the vitamin E regeneration system, keeping the plasmas antioxidant potential. Dataabout beneficial effects of its supplementation in CM risk reduction are inconclusive. The antioxidantactivity of carotenoids is partially responsible for its protective role against cardiovascular diseasesand cancer. Supplementation of this nutrient did not provide consistent findings in terms of CM riskreduction. Recently, zinc and seleniums participation in the antioxidant defense has been studied, yetits supplementation in individuals with normal levels and adequate ingestion of these nutrients doesnot seem necessary. In summary, the role of these micronutrients for CM risk is still very controversial.Epidemiological studies suggest that diets rich in antioxidants, or simply in fruit and vegetables intake,can reduce CM risk. Further studies are needed before recommending antioxidant supplements forthis purpose.Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):550-9.

KeywordsVitamins; minerals; antioxidants; oxygen reactive species; cardiometabolic profile; chronic non-transmittable disease

1

Departamento de Nutrio,Faculdade de Sade Pblica,

Universidade de So Paulo

(FSP/USP), So Paulo, SP, Brasil

Correspondncia para:

Sandra Roberta G. Ferreira

Departamento de Nutrio,

Faculdade de Sade Pblica da

Universidade de So Paulo

Av. Doutor Arnaldo, 715, 2oandar

01246-904 So Paulo, SP, Brasil

[email protected]

Recebido em 26/Mar/2009

Aceito em 2/Jun/2009


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INTRODUO

No processo celular de obteno de energia (ca-deia respiratria) ocorre uma sequncia de rea-es geradoras de eletronegatividade, sendo o oxignioo aceptor final de eltrons. Dessa sequncia oxidativa

resultam compostos como o nion superxido, o radi-cal hidroperoxila, o perxido de hidrognio e o radicalhidroxila que, de forma conjunta, so denominadosespcies reativas de oxignio (ERO). O termo radicallivre empregado quando um tomo ou uma molculaapresentam um ou mais eltrons no pareados, consti-tuindo-se espcies instveis, com meia-vida muito curtae que reagem rapidamente com diversos alvos celulares(1). Entre os ERO, somente o nion superxido e osradicais hidroperoxila e hidroxila podem ser realmenteconsiderados radicais livres.

Reaes oxidativas ocorrem, portanto, fisiologica-mente no organismo humano, porm, so contraba-lanadas pela ao de antioxidantes tanto endgenoscomo provenientes da dieta. O desequilbrio no estadode xido-reduo, em favor das reaes pr-oxidativas,causando dano celular chamado de estresse oxidativo(2). O organismo dotado de mecanismos para man-ter o equilbrio entre compostos pr- e antioxidantes.Quando h insuficincia do potencial antioxidante emcontrabalanar aumentos na formao de ERO, hdanos oxidativos celulares. Dos mecanismos de defe-

sa antioxidante para prevenir ou reduzir os efeitos doestresse oxidativo, participam enzimas endgenas (su-perxido dismutase SOD, catalase e glutationa pero-xidase) e outras substncias disponveis na dieta, comoos carotenoides, o alfa-tocoferol, o cido ascrbico ecompostos fenlicos, entre outras. O sistema enzim-tico representa a primeira defesa antioxidante endge-na contra as ERO. No entanto, para impedir os danoscelulares decorrentes de estresse oxidativo persistente,o aporte exgeno de substncias com potencial antioxi-dante de fundamental interesse.

A aterosclerose est intimamente relacionada aoestresse oxidativo, uma vez que, entre seus principaisdeterminantes, esto a hiperlipidemia e a hiperglice-mia, condies nas quais ocorrem modificaes na li-poprotena de baixa densidade (LDL), favorecendosua captao pelos receptores scavengers de macrfa-gos sub-endoteliais. Essas modificaes na LDL estoentre os eventos mais precoces na formao da placaaterosclertica (3). No diabetes melito (DM) tambm bastante conhecido o papel do estresse oxidativo, quecontribui para a inflamao e disfuno endotelial que,

cronicamente, lesam vasos da macro e microcirculao,favorecendo a instalao das complicaes crnicasdessa doena (4). O estresse oxidativo est envolvido,ainda, na fisiopatologia da hipertenso arterial sistmi-ca; um dos mecanismos que poderiam induzir elevao

dos nveis pressricos parece ser a up-regulationdos re-ceptores AT1 renais de angiotensina II, que promovereteno de sdio (5), alm da reduo da biodispo-nibilidade de xido ntrico, com posterior aumento nagerao de nitrotirosina e outros produtos nitrados.

Com base no conhecimento de que nveis elevadosde estresse oxidativo so lesivos ao organismo e queexistem, na natureza, substncias com propriedades an-tioxidantes, a literatura passou a investigar o potencialpapel de substncias antioxidantes exgenas em reduzira reatividade das ERO e, consequentemente, os danos

orgnicos. Resultados provenientes de diversos estudosin vitro(6), bem como estudos com suplementao deantioxidantes em modelos animais (7,8), motivarampesquisas voltadas para a preveno e controle de doen-as crnicas prevalentes nas populaes.

Considerando-se que a doena cardiovascular (DCV)est entre as principais causas mundiais de mortalidadee que o processo oxidativo contribui sobremaneira parao aumento do risco cardiometablico (RCM), medidascom potencial antioxidante surgem como uma estrat-gia promissora no controle de fatores de risco. Estudos

conduzidos em animais relataram efeito benfico da su-plementao com substncias antioxidantes no controlede fatores de RCM (8,9). Na mesma linha, encontra-ram-se evidncias epidemiolgicas de uma relao in-versa entre o consumo de antioxidantes e a ocorrnciade eventos cardiovasculares (10). No entanto, estudosde interveno com suplementos vitamnicos tm fa-lhado em comprovar essa hiptese e, em alguns casos,verificaram efeitos adversos dessas substncias na mor-talidade cardiovascular (11).

Nesta reviso, so exploradas as relaes entre as

principais vitaminas e minerais com propriedades an-tioxidantes (vitaminas E e C, A, zinco e selnio) e osfatores de RCM. As controvrsias, as evidncias e asperspectivas de uso teraputico desses micronutrientestambm so discutidas.

VITAMINAS E E C

A vitamina E a principal vitamina lipossolvel presenteno plasma e na partcula de LDL, podendo se apresen-tar em quatro isoformas: alfa, beta, gama e delta-toco-

Antioxidantes no risco cardiometablico


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ferol, e destas o alfa-tocoferol a forma biologicamentemais ativa e a mais estudada at o momento (12). Ostocoferis convertem radicais livres em espcies mais es-tveis por meio da doao de um tomo de hidrognio,gerando produtos eletricamente estveis ou menos rea-

tivos. importante notar que, ao proteger os lipdeosda oxidao, a vitamina E se converte em um radicaltocoferil, precisando ser regenerada para recuperar seupotencial antioxidante. Do sistema de regenerao davitamina E, participam o cido ascrbico, a enzima glu-tationa-reduzida e a coenzima Q10. Sugeriu-se que aao desse sistema deve ser estudada em conjunto coma ao da vitamina E para resultados mais consistentessobre o potencial antioxidante do plasma (13).

Uma vez firmada a participao da LDL oxidada noprocesso aterosclertico, intensificou-se o interesse pela

suplementao com vitamina E na preveno da DCV.Buscando avaliar essa hiptese, estudos epidemiolgi-cos observacionais conduzidos na dcada de 1990 re-lataram associao inversa entre a ingesto de vitami-na E e o risco cardiovascular. Entre esses, destaca-se oNurses Health Study, no qual cerca de 90 mil mulheres,de 34 a 59 anos, sem DCV, foram acompanhadas poroito anos, tendo-se observado que aquelas que con-sumiram suplementos de vitamina E ( 100 UI) pormais de dois anos apresentaram menor risco de doenacoronariana (risco relativo de 0,59), aps ajustes para

idade, tabagismo, outros fatores de risco cardiovascu-lar e nutrientes com propriedades antioxidantes (14).Na mesma linha, cerca de 40 mil profissionais da sadedo sexo masculino saudveis foram acompanhados porquatro anos, e menor risco de doena coronariana foiobservado naqueles que tiveram maior consumo de vi-tamina E (60 versus7,5 UI por dia) (15).

Essa perspectiva promissora de preveno no foireforada pelos ensaios clnicos controlados e aleatori-zados que testaram a eficcia da suplementao com vi-tamina E na reduo de eventos cardiovasculares. Uma

metanlise de sete estudos evidenciou ausncia de efeitobenfico ou clinicamente relevante dessa suplementa-o sobre os principais desfechos cardiovasculares (16).O Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer PreventionTrialrevelou, ainda, aumento significativo da mortali-dade por acidente vascular cerebral (AVC) hemorrgicodecorrente do uso do alfa-tocoferol em homens taba-gistas que buscavam a preveno de cncer de pulmo(17). Em concordncia com esses resultados, no Phy-sicians Health Study, a suplementao com vitamina E(400 UI em dias alternados) aumentou em 1,74 vez o

risco de AVC hemorrgico em homens (18). Uma pos-svel explicao para esse achado baseia-se na capacidadeda vitamina E de inibir a funo plaquetria, indepen-dentemente de sua ao antioxidante (19). Adicional-mente, outros dois importantes estudos de interveno

relataram efeitos adversos da vitamina E no aumento daocorrncia de insuficincia cardaca (20,21).No que diz respeito preveno do diabetes melito

tipo 2 com suplementao de vitamina E, resultadosde grandes estudos tambm no comprovaram o pos-svel efeito benfico desse micronutriente. No WomensHealth Study, 40 mil mulheres acima de 45 anos e semDM receberam 600 UI de vitamina E ou placebo emdias alternados e foram acompanhadas por dez anos.A reduo de risco de 5% encontrada naquelas que to-maram vitamina E no foi significativa (22).

Neste ponto vale ressaltar que uma diferena fun-damental entre os estudos observacionais e os de inter-veno foi o alvo da preveno: ao passo que os primei-ros seguiram indivduos saudveis por longos perodosde tempo, os intervencionais investiram na prevenosecundria, avaliando se a suplementao reduziriaeventos em pacientes de alto RCM. Um estudo obser-vacional, derivado da coorte de Framingham, levantoua hiptese de que, em indivduos saudveis, a vitamina Epoderia reduzir o risco cardiovascular, mas naqueles pa-cientes com DCV preexistente ela no teria efeito ou

poderia at mesmo ser prejudicial (23). Dados recentessugerem que a vitamina E em altas doses aumenta aatividade da enzima CYP3A, acelerando a degradaoe a eliminao de drogas que estariam sendo utilizadaspara proteo cardiovascular em indivduos de alto risco(24). Essa poderia ser uma explicao para os resulta-dos contraditrios relatados na literatura. No entanto,o estudo de Framinghamconcluiu que a presena deDCV no momento basal do estudo no influenciou aassociao entre uso de suplemento de vitamina E e orisco de eventos cardiovasculares ou mortalidade por

todas as causas (23). Alm disso, uma reviso recentesugeriu que estudos de maior qualidade metodolgi-ca apontaram para um aumento da mortalidade coma suplementao, ao passo que aqueles de menor rigormetodolgico sugeriram efeitos benficos (25).

Em paralelo s investigaes sobre potenciais bene-fcios da vitamina E no perfil de risco cardiovascular,deve-se tambm atentar para o possvel papel protetorda vitamina C, ou cido ascrbico. Esta consideradaum antioxidante primrio ou preventivo, uma vezque reage com o oxignio antes do incio do processo


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oxidativo e participa do sistema de regenerao da vita-mina E, sendo, portanto, de fundamental importnciapara manter o potencial antioxidante do plasma. Apesarde suas propriedades benficas, h circunstncias emque a vitamina C pode atuar como pr-oxidante in vi-

tro(26) e, inclusive, promover a glicao de protenas(27). Dessa forma, seu papel na preveno do DM tipo 2e DCV permanece controverso.

Um estudo prospectivo recente acompanhou adul-tos de origem europeia por 12 anos e demonstrou forteassociao inversa entre as concentraes sricas de vita-mina C e o risco de DM tipo 2 (28); nesse mesmo estu-do, o consumo de frutas e vegetais tambm associou-sea um menor risco de DM tipo 2. Sabe-se que pacien-tes portadores de sndrome metablica ou DM tipo 2apresentam concentrao srica reduzida da vitamina C,

porm altas doses de suplementao (800 mg por dia)no foram capazes de restaurar completamente as con-centraes sricas da vitamina, tampouco melhorara disfuno endotelial e a resistncia insulina nestesindivduos (29). Outros autores relataram, ainda, umaassociao positiva entre a ingesto de suplementos devitamina C e a mortalidade cardiovascular em mulheresdiabticas na ps-menopausa seguidas por 15 anos. Es-peculou-se que essa vitamina poderia ser deletria poratuar como um pr-oxidante na presena de ferro livreem excesso, por glicar protenas ou estimular a peroxi-

dao lipdica (30). Vale ressaltar que essa associaono foi encontrada em mulheres no diabticas no mo-mento basal do estudo.

A favor do papel antioxidante da vitamina C, algunsestudos mostraram sua capacidade de reduzir biomar-cadores do estresse oxidativo. A suplementao comvitamina C por dois meses reduziu em 22% o F2-iso-prostano em indivduos que apresentaram elevada con-centrao desse marcador no plasma. Foi proposto que,nestes casos, a suplementao com vitamina C seria be-nfica para reduzir o estresse oxidativo (31). Tambm

em pacientes com nveis de protena C reativa elevada(1,0 mg/L), indicativa de risco cardiovascular aumen-tado, a ingesto diria de 1 g de vitamina C por doismeses foi capaz de reduzir em 25,3% a concentraodesse marcador inflamatrio (32). Porm, acompanha-mento em prazo mais longo necessrio para asseguraruma real reduo de eventos cardiovasculares induzidospela interveno.

De modo semelhante ao observado em relao vitamina E, os grandes estudos prospectivos falharamem comprovar a eficcia da vitamina C na reduo do

risco cardiovascular. Um estudo observacional que se-guiu homens de 40 a 75 anos de idade por um perodode oito anos no detectou associao entre ingesto devitamina C e ocorrncia de AVC isqumico (33). NoPhysicians Health Study,que seguiu mais de 14 mil ho-

mens com mais de 50 anos (5% dos quais apresentavamDCV no incio do seguimento) por oito anos, tambmno foi encontrado efeito significativo da vitamina C(500 mg por dia) na reduo dos eventos cardiovascu-lares ou na mortalidade (18).

No que se refere mortalidade, em um estudo con-duzido na Sucia, aproximadamente 40 mil homens de45 a 79 anos, sem DCV no incio do seguimento, fo-ram acompanhados por cerca de oito anos e no se ob-servaram associaes entre o consumo de vitamina C emortalidade cardiovascular ou por todas as causas (34).

No entanto, entre os homens que relataram uma dietainadequada no momento basal, o uso de suplementosmultivitamnicos associou-se reduo significativa namortalidade de origem cardiovascular, aps ajustes paraos fatores de confundimento (risco relativo = 0,72; IC95% = 0,57 a 0,91). Outros autores examinaram a re-lao entre o consumo de vitamina C e a mortalidadena coorte do NHANES I, composta por mais de 11mil adultos norte-americanos entre 25 e 74 anos deidade, acompanhados por aproximadamente dez anos.Encontraram relao inversa entre a taxa de mortalida-

de padronizada e o consumo de vitamina C em ambosos sexos, porm somente nos homens essa relao semanteve significativa aps os ajustes para os fatores deconfundimento (35).

Por fim, com o intuito de explicar tais diferenas eidentificar quais indivduos se beneficiariam com a tera-putica antioxidante, estudo de polimorfismos de genesenvolvidos no metabolismo dessas vitaminas pode serpromissor. Como exemplo, o polimorfismo da hap-toglobina 2-2 associa-se ao aumento da produo deERO e nveis circulantes reduzidos de vitaminas E e C.

Verificou-se que o risco cardiovascular dos portadoresdesse polimorfismo pode ser atenuado com a suplemen-tao de vitamina E (36). Corroborando essa hiptese,outro estudo, conduzido com adultos diabticos por-tadores desse polimorfismo, mostrou que a teraputicacom estatina associada suplementao de vitamina Efoi mais eficaz em prevenir eventos cardiovasculares doque a estatina prescrita isoladamente (odds ratio= 0,31)(37). A identificao desses indivduos na prtica clnicaabrir uma perspectiva para a teraputica direcionadacom suplementos, tornando-a mais precisa e eficaz.



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Enquanto as evidncias ainda so insuficientes,a suplementao com vitamina E ou C na prevenoprimria ou secundria no deve ser recomendada in-discriminadamente, uma vez que seu benefcio no foicomprovado e, em alguns indivduos, at aumentou o

RCM. Resultados mais consistentes para a sade hu-mana foram encontrados nos estudos que abordarampadres dietticos (38). A manuteno de uma dietasaudvel e balanceada, sem a necessidade de suplemen-tao de um micronutriente especfico, associa-se a me-nor RCM e outras doenas crnicas. Porm, convmassinalar que essa dieta pode ser indicativa de um estilode vida mais saudvel de um modo geral. Mais estudoscom dietas ricas em vitamina E e C so necessrios paraelucidar como a atuao combinada destes e outros an-tioxidantes capaz de prevenir doenas.

VITAMINA A E CAROTENOIDES

O termo vitamina A compreende uma famlia de com-postos alimentares essenciais lipossolveis que so es-truturalmente relacionados ao retinol (denominado vi-tamina A pr-formada) e que compartilham atividadesbiolgicas. Neste conceito, so considerados tambmvitamina A os carotenoides com atividade de pr-vita-mina A que atuam como precursores alimentares do re-tinol. So eles: -caroteno, -caroteno e criptoxantina

(39). Enquanto a vitamina A pr-formada encontradaapenas em produtos alimentares de origem animal, oscarotenoides dietticos esto presentes especialmen-te em frutas e hortalias. Entre os aproximadamente600 carotenoides descobertos, seis deles (-caroteno,-criptoxantina, -caroteno, licopeno, lutena e zea-xantina) representam mais de 95% da concentrao to-tal de carotenoides plasmticos (40,41).

Estudos epidemiolgicos sugerem que os carotenoi-des exercem papel protetor importante contra doenascardiovasculares e certos tipos de cnceres (42-44).

Ainda que o mecanismo de proteo no esteja total-mente elucidado, depende em parte da sua atividadeantioxidante (45). Outras aes, como sua participaona regulao do crescimento celular e na modulao daexpresso gnica, tambm podem estar relacionadas aoseu efeito protetor (40).

A estrutura molecular comum aos carotenoides parcialmente responsvel por sua ao antioxidante, emrazo de sua capacidade de reagir com o oxignio sin-

glet, interrompendo a propagao de reaes de pero-xidao lipdica (45). Entretanto, diferenas nas aes

dos diversos carotenoides revelam que h dvidas sobrea forma como essas substncias atuariam como antio-xidantes. relevante mencionar que alguns carotenoi-des, como o -caroteno, podem apresentar proprieda-des pr-oxidantes em condies especficas (46), o que

refora a necessidade de mais estudos para esclarecero mecanismo pelo qual os carotenoides exercem seusefeitos na sade humana.

No estudo CARDIA/YALTA, que acompanhou4.580 indivduos brancos e negros de 18 a 30 anos por15 anos, a concentrao srica dos carotenoides totaise individuais (com exceo do licopeno) foi inversa-mente associada a marcadores de inflamao, estresseoxidativo e disfuno endotelial, mesmo aps mltiplosajustes. Esses achados acrescentaram conhecimento so-bre os mecanismos por meio dos quais os carotenoides

sricos podem auxiliar na preveno de DCV (47).A ingesto diettica de -caroteno teve efeito pro-tetor coronariano, observado apenas em mulheres, emestudo que acompanhou 5.133 adultos sem doenacardaca por 14 anos (42). Em contraste, o ScottishHeart Health Study, que incluiu 4.036 homens e 3.833mulheres sem cardiopatia, encontrou apenas em ho-mens associao inversa entre ingesto desse nutriente erisco de eventos cardiovasculares (43). Os benefcios doconsumo de frutas e hortalias, ricas em carotenoides,foram observados em estudo prospectivo envolvendo

1.299 idosos. Aps 4,8 anos de seguimento, o consumode frutas e hortalias foi inversamente associado mor-talidade cardiovascular (risco relativo de 0,54) (48).

Estudos epidemiolgicos tambm avaliaram a rela-o entre os carotenoides e o DM tipo 2, como o casodo estudo EVA que incluiu 1.389 adultos saudveis(49). Maior concentrao plasmtica de carotenoidesno incio do estudo associou-se a menor risco de ocor-rncia de distrbios do metabolismo da glicose apsnove anos de acompanhamento, mesmo aps ajustepara marcadores oxidativos. O fato de a concentrao

de carotenoides circulantes ter mostrado uma relaoindependente com o incio da disglicemia indica que oestresse oxidativo no explica totalmente os resultadosencontrados neste estudo. No CARDIA, no qual 4.493homens e mulheres de 18 a 30 anos foram acompanha-dos por 15 anos, concentraes de carotenoides maisaltas associaram-se a menor risco de DM e de resistn-cia insulina em no fumantes (50). Por outro lado,em fumantes, essa relao no foi observada, sugerindoque o tabagismo pode anular o efeito protetor dos ca-rotenoides.



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Ainda no estudo CARDIA, verificou-se que a con-centrao plasmtica dos carotenoides -caroteno,-caroteno, criptoxantina, lutena e zeaxantina masno de licopeno associou-se inversamente incidnciade hipertenso, aps ajuste para presso arterial sistlica

no basal e para outros fatores confundidores (51).Esses achados motivaram a realizao de estudoscom suplementao de carotenoides. Em prevenoprimria, ensaio clnico aleatorizado controlado mos-trou que a suplementao de 50 mg de -caroteno emdias alternados por 12 anos no foi efetiva para prevenircertos cnceres, DCV ou mortes por todas as causasem 22.071 homens (40-84 anos) aparentemente sau-dveis, incluindo fumantes e ex-fumantes (52). Outroestudo, de preveno secundria, envolvendo a mesmasuplementao a 8.171 mulheres (idade mnima de 40

anos) com DCV preexistente ou pelo menos trs fato-res de risco, no observou qualquer efeito aps 9,4 anosde acompanhamento (53). Os resultados do estudoCARET, obtidos em 18.314 indivduos de ambos ossexos (45-74 anos) fumantes, ex-fumantes recentes ehomens expostos ao amianto, foram mais desfavorveis.Esses foram distribudos em grupo controle e grupoInterveno, sendo que o segundo recebeu suplemen-to com 30 mg de -caroteno e 25.000 UI de retinil-palmitato (retinol); aps quatro anos, houve aumentode 28% na incidncia de cncer de pulmo, de 17% na

mortalidade por todas as causas e de 26% na mortalidadecardiovascular no grupo suplementado (54). Especula-se que esse efeito inesperado possa estar relacionado apropriedades pr-oxidantes dos carotenoides (40).

Em relao preveno de DM tipo 2, 22.071 par-ticipantes saudveis (40-84 anos) do Physicians HealthStudyforam randomizados para receber ou no suple-mento de 50 mg de -caroteno em dias alternados. Nose observou nenhuma reduo no risco de DM tipo 2aps uma mdia de 12 anos de seguimento (55).

Diante do exposto, conclui-se que necessrio

aprofundar o conhecimento sobre possveis efeitos doscarotenoides nas doenas crnicas no transmissveis esobre seu potencial benefcio via reduo do estresseoxidativo. Enquanto alguns estudos epidemiolgicosobservacionais mostram ao protetora dos carotenoi-des nas doenas cardiometablicas, ensaios envolvendosuplementao mostram ausncia de efeito ou efeitodesfavorvel em determinadas populaes, como emfumantes, nos quais a suplementao aumentou o riscode cncer de pulmo e de morte cardiovascular. Dessaforma, as evidncias atuais no apoiam o uso de suple-

mentos base de carotenoides para reduo do RCM.Entretanto, a ingesto de frutas e hortalias ricas emcarotenoides deve ser estimulada, uma vez que seus be-nefcios para promoo da sade j esto bem estabele-cidos (56,57).

ZINCO

A participao do zinco na defesa antioxidante plasmti-ca vem sendo mais recentemente estudada. Entre outrosefeitos, esse mineral inibe a NADPH-oxidase enzimaenvolvida na produo de ERO e atua como cofatorda superxido dismutase (SOD), uma das enzimas dosistema antioxidante endgeno. Alm disso, participadiretamente da neutralizao do radical livre hidroxilae induz a produo de metalotioninas, substncias que

tambm atuam na remoo desse radical (58).Alguns estudos avaliaram o efeito da suplementa-o de zinco em marcadores de estresse oxidativo e deinflamao, apontando um papel favorvel na defesaantioxidante. Em indivduos saudveis, a suplementa-o de zinco foi capaz de reduzir marcadores de es-tresse oxidativo plasmticos, como o malondialdedoe o 8-hydroxideoxi-guanina, e de inibir a induo doRNAm do TNF-alfa e da IL-1beta em clulas mononu-cleares (59). A suplementao com 30 mg de zinco porseis meses em 56 adultos portadores de DM tipo 2 foi

capaz de aumentar a concentrao plasmtica de zinco ede reduzir marcadores de estresse oxidativo, enquantono grupo placebo no houve mudanas (60). Tambmse verificou que a concentrao srica de zinco menorem indivduos idosos em comparao aos jovens, e quea suplementao de zinco nos primeiros foi capaz dereduzir marcadores de estresse oxidativo (61).

Resultados provenientes de estudos com animaissugerem que o zinco poderia prevenir a ocorrncia deDM tipo 2. Alm de ser componente estrutural da in-sulina (62), foi demonstrado que esse mineral estabiliza

e evita a degradao dos hexmeros de insulina arma-zenados na clula beta (63); tambm a suplementaocom zinco atenuou a hiperglicemia e a hiperinsuline-mia de camundongos ob/ob e db/db (64,65). Adi-cionalmente, certos complexos de zinco administradosa roedores mostraram efeitos insulinomimticos comoo estmulo lipognese e a reduo da hiperglicemia(66,67). Uma anlise derivada do Nurses Health Studybuscou comprovar essa hiptese e demonstrou uma fra-ca relao inversa entre a ingesto de zinco e o risco deDM tipo 2 em mulheres americanas adultas, aps dois



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anos de seguimento, ajustando para fatores de confun-dimento (68). Os resultados deste estudo indicam, ain-da, que a suplementao de zinco potencializa o riscoalm daquele obtido pela ingesto adequada e que oconsumo de zinco por meio de suplementos apenas

associou-se com reduo de risco de DM tipo 2 nosindivduos com baixos teores na dieta habitual.Em estudo transversal envolvendo mais de 3.500 in-

divduos, foi avaliada a associao entre consumo diet-tico de zinco e doenas cardiometablicas. Nos indiv-duos com baixa ingesto observou-se maior frequnciade DCV, DM tipo 2 e intolerncia glicose (69). Houtros estudos que tambm sugerem maior prevaln-cia de DCV em indivduos com baixas concentraessricas de zinco (70,71). No que se refere a indivduoscom diagnstico de DM tipo 2, h concentrao srica

de zinco menor do que em indivduos normais (72);em uma coorte de mais de mil portadores de DM, comidade entre 45 e 64 anos, acompanhados por cerca desete anos, a baixa concentrao de zinco foi fator derisco independente para eventos coronarianos (73).

Esses resultados, analisados em conjunto, suge-rem que o consumo adequado de zinco pode redu-zir o RCM e, principalmente, reduzir a ocorrncia deeventos cardiovasculares em portadores de DM tipo 2.No entanto, a suplementao de zinco em indivduoscom concentraes sricas normais e ingesto adequa-

da desse nutriente na dieta no parece ser necessriapara esse propsito.

SELNIO

O selnio um micronutriente essencial que, uma vezincorporado s selenoprotenas, exerce importantesfunes no organismo, participando da defesa antio-xidante, do sistema imune e da regulao da funotireoidiana (74). A glutationa peroxidase uma seleno-protena que atua como enzima antioxidante no plas-

ma. Demonstrou-se que sua concentrao e atividadeaumentam com o consumo de selnio, at que essa re-lao dose-resposta atinja um plat, a um nvel sricode selnio entre 70 e 90 ng/mL (75).

Nos Estados Unidos, 99% da populao tm con-centraes sricas de selnio acima do necessrio paramaximizar a atividade da glutationa peroxidase, portan-to, a suplementao com selnio desnecessria e, pos-sivelmente, pode ser danosa ao organismo (76). Recen-tes evidncias de estudos observacionais sugeriram quea suplementao com selnio em populaes sem defi-

cincia pode aumentar o risco de DM, contradizendoachados prvios, provenientes de modelos animais, deque a suplementao com baixas doses poderia exercerefeitos benficos no metabolismo da glicose (77).

Em relao ao perfil lipdico, estudo transversal con-

duzido em norte-americanos revelou associao posi-tiva e significativa entre nveis circulantes de selnio ecolesterol total (76). No entanto, como essa populaoapresenta concentraes sricas de selnio elevadas, aassociao citada acima provavelmente no se relacionacom seu efeito antioxidante, pois, nestas condies, aatividade da glutationa-peroxidase j est maximizada.Em outras populaes sem carncia de selnio, essa as-sociao positiva com colesterol total tambm foi de-tectada (78,79), mas os dados relativos s lipoprotenase apolipoprotenas no so homogneos (76). Quanto

ao triglicrides, no foram detectadas associaes coma concentrao de selnio (78,80). No que diz respeito suplementao desse micronutriente, poucos estudosprescreveram selnio isoladamente, envolvendo peque-no nmero de participantes e por curto perodo de se-guimento. Um deles apontou um aumento na concen-trao do colesterol total e, em outro, cujo objetivo eraa preveno de cncer de pulmo, no foi detectadoefeito protetor desse mineral (81,82).

Sabe-se que a faixa considerada teraputica do se-lnio estreita e que sua toxicidade est parcialmente

relacionada capacidade que alguns compostos conten-do selnio tm de gerar radicais livres. necessrio termuita cautela na prescrio de suplementos deste nu-triente. Os efeitos desfavorveis no risco de DM e possi-velmente no perfil lipdico em populaes sem carnciadeste mineral, como o caso da norte-americana, pode-riam explicar a ausncia de efeitos benficos do selniona reduo de eventos cardiovasculares, encontrada emestudos conduzidos nos Estados Unidos (83). Em umdesses estudos, Nutritional Prevention of Cancer Trial,a suplementao com 200 microgramas de selnio no

foi capaz de reduzir a incidncia de desfechos cardio-vasculares nem da mortalidade geral, avaliados aps 7,6anos de seguimento (84). No NHANES III, o nvelsrico de selnio foi determinado em mais de 13 mil in-divduos e no se associou mortalidade cardiovascularem acompanhamento de 12 anos (85).

No Brasil, estudos revelam baixa biodisponibilidadede selnio na dieta consumida pela populao de bai-xa renda do Estado de So Paulo e tambm do MatoGrosso (86,87). No entanto, no esto publicados es-tudos que tenham avaliado se a suplementao de sel-



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nio teria efeitos protetores em relao ao DM tipo 2 ouaos eventos cardiovasculares na populao brasileira.

Com base no exposto, conclui-se, at o momen-to, que a suplementao de selnio no necessriaem populaes com concentraes sricas normais do

nutriente. Recente metanlise mostrou que, apesar dealguns estudos observacionais terem detectado associa-o inversa entre selnio e risco de doena coronariana,os achados de grandes ensaios aleatorizados sobre a efi-ccia da suplementao de selnio na reduo do RCMso inconclusivos e, por hora, sua prescrio no deveser recomendada para essa finalidade (83). Se houvercarncia de selnio na dieta, a preocupao com o RCMem relao ao nutriente em questo deve ser considera-da, mas tambm no h dados conclusivos demonstran-do benefcios de sua suplementao.

CONSIDERAES FINAIS

O tema dos micronutrientes com propriedades antio-xidantes e o RCM ainda est repleto de controvrsias.Estudos epidemiolgicos observacionais mostram quemaior consumo de substncias antioxidantes prove-nientes da dieta e, principalmente, dietas ricas em frutase hortalias diminuem o RCM. No entanto, quando seinveste na suplementao de um micronutriente espe-cfico com propriedades antioxidantes para se reduzir a

incidncia de DM tipo 2 ou eventos cardiovasculares, oimpacto inexistente ou, por vezes, negativo.

possvel que, quando as dvidas em relao dosee durao da suplementao de cada micronutrienteforem esclarecidas, alm da combinao ideal entre elespara a preveno das doenas crnicas, assim como operfil do paciente que potencialmente se beneficiaria, opapel protetor dessas vitaminas e minerais seja finalmen-te comprovado. Enquanto se aguardam essas respostas, prudente e desejvel o estmulo ao aumento do consu-mo de frutas e hortalias, ricas em substncias que com-

batem o estresse oxidativo, e no ingesto de antioxi-dantes isolados ou associados na forma de suplementos.

Declarao: os autores declaram no haver conflitos de interessecientfico neste estudo.

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