Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na

UNIVERZITETSKA KLINIKA ZA TORAKALNA I VASKULARNA

HIRURGIJA MEDICINSKI FAKULTET

UNIVERZITET „SV. KIRIL I METODIJ“

Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na

tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na sentinel limfnata `lezda (`lezda

straàr) kaj pacienti so ran malignom na dojka

doktorska disertacija

Ass. d-r Borislav Kondov

Mentor: prof. d-r Zvonko Milenkovi}

Skopje, 2018

UNIVERZITETSKA KLINIKA ZA TORAKALNA I VASKULARNA HIRURGIJA

MEDICINSKI FAKULTET UNIVERZITET „SV. KIRIL I METODIJ“




doktorska disertacija

Ass. d-r Borislav Kondov

Mentor: prof. d-r Zvonko Milenkovi}

Skopje, 2018

4

5

“Tajnata na uspehot e da znae{ ne{to {to nikoj drug ne go znae”

6

7

Multidisciplinarnosta na odbranata tema za ovaa doktorska disertacija involvira cel tim na stru~waci, sekoj od svojata oblast, sekoj zna~aen za soodvetniot del. Zatoa im se zablagodaruvam na site onie koi na nekoj na~in pomognaa i pridonesoa vo izrabotkata na ovaa doktorska disertacija. Dlaboko sum blagodaren na mojot mentor prof. d-r Zvonko Milenkovi} za poddr{kata, korisnite sugestii i soveti vo tekot na izrabotkata na disertacijata. Se zablagodaruvam na celiot doktorski kolegium i vrabotenite na Klinikata za Torakalna i Vaskularna hirurgija za nivnata pomo{ i podr{ka pri izrabotka na ovaa studija.

Za postojanata poddr{ka i nesebi~na sorabotka im se zablagodaruvam na kolegite od Institutot za patofiziologija i nuklearna medicina, od Institutot za patologija i od Klinikata za radioterapija i onkologija.

Statisti~kata obrabotka na podatocite stru~no ja napravi prof. d-r Rozalinda Isjanovska za {to posebno i se zablagodaruvam. Sakam da se zablagodaram na lektorot Violeta Tan~eva Zlateva za jazi~nata korekcija na disertacijata.

8

9

Sodrìna

Rezime ................................................................................................................................................. 13

Summary .............................................................................................................................................. 15

I. Voved ........................................................................................................................................... 17

I.1. Malignom na dojka ................................................................................................................. 18

Epidemiologija na malignomot na dojka ............................................................................ 19

Etiologija ................................................................................................................................. 20

Biologija ................................................................................................................................... 22

[irewe ...................................................................................................................................... 25

Klinika ...................................................................................................................................... 28

Dijagnostika ............................................................................................................................. 30

Stejxing (odreduvawe stadium na bolest) .......................................................................... 31

Terapija ...................................................................................................................................... 36

Tretman na ran stadium na bolesta ..................................................................................... 38

I.2. Faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na limfnite jazli vo pazuvnata

jama kaj malignom na dojka ......................................................................................................... 40

Golemina na tumor ................................................................................................................... 40

Estrogenski receptori .......................................................................................................... 41

Progesteronski receptor ...................................................................................................... 42

Ki-67 ............................................................................................................................................. 42

Ki-67 ............................................................................................................................................. 42

HER-2 ........................................................................................................................................... 42

ERBB-2 (human) .......................................................................................................................... 42

Tумор-супресорен ген p53 ......................................................................................................... 45

I.3. Detekcija na `lezda straàr ............................................................................................. 45

II. Motiv za izrabotka na studijaта .......................................................................................... 47

III. Celi na studijata ................................................................................................................. 49

IV. Materijal i metodi ............................................................................................................. 51

Inkluzioni kriteriumi ............................................................................................................ 57

Ekskluzioni kriteriumi ........................................................................................................... 57

Dizajn na istraùvaweto ........................................................................................................... 57

Statisti~ka analiza ................................................................................................................... 58

V. Rezultati ................................................................................................................................... 59

V.1. Deskriptivni rezultati ..................................................................................................... 59

V.2. Sporedba na grupite ............................................................................................................ 76

10

V.3. Nesakani efekti od operacijata ..................................................................................... 77

V.3. A. Intraoperativni komplikacii ............................................................................... 77

V.3. B. Rani postoperativni komplikacii ......................................................................... 77

V.3. C. Docni postoperativni komplikacii ...................................................................... 78

V.4. Korelacioni analizi ......................................................................................................... 78

Kontrolna grupa: ..................................................................................................................... 78

Тест-grupa ................................................................................................................................... 81

V.5. Univarijantna i multivarijantna regresiona analiza na faktori koi

moè da determiniraat pozitivitet na `lezdata straàr, ne`lezdata

straàr i pozitivitet na aksilarnata jama .......................................................................... 84

VI. Diskusija ................................................................................................................................ 91

VI.1. Detekcija i biopsija na `lezdata straàr (SLND) .................................................... 92

VI.2. Metilensko sino ................................................................................................................. 95

VI.3. Radiokoloid ......................................................................................................................... 97

VI.4. Drugi metodi za odreduvawe na aksilarniot status .................................................. 99

VI.5. SPECT (single photon emission computed tomography) ..................................................... 100

VI.6. OSNA (one-step nucleic acid amplification) ........................................................................ 101

VI.7. Kriva na u~ewe .................................................................................................................. 101

VI.8. Faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na prvata drena`na `lezda .................. 102

VI.9. Limfovaskularna invazija............................................................................................. 107

VI.10. Ne`lezda straàr (NSLD) ............................................................................................ 108

VI.11. Suptipovi ......................................................................................................................... 112

VI.12. Prikaz na limfna drenaà .......................................................................................... 114

VI.13. Vidovi na metastazi vo aksilarnite limfni jazli ............................................... 115

VI.14. Skoka~ki metastazi (skip metastasis)............................................................................ 116

VI.15. Primarna rekonstrukcija na dojka ............................................................................. 117

VI.16. Lokalni recidivi ........................................................................................................... 119

VI.17. Komplikacii ................................................................................................................... 119

VI.18. Ulogata na neoadjuvantnata terapija ......................................................................... 120

VII.Zaklu~oci ................................................................................................................................. 123

VIII.Literatura ............................................................................................................................... 125

IX Dodatoci .................................................................................................................................... 145

IX. 1Formular za informirana soglasnost ......................................................................... 145

IX. 2. Formular za popolnuvawe ............................................................................................. 147

IX. 3. Kratenki ............................................................................................................................ 151

X. Korelacionen matriks .......................................................................................................... 153

11

12

13

Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na sentinel limfnata `lezda (`lezdata straàr) kaj pacienti so ran malignom na dojka

Rezime

Ulogata na limfadenektomija na pazuvnata jama pri hirur{kiot

tretman na malignomot na dojka ima pred sѐ dijagnosti~ko zna~ewe ‡ odreduvawe na stadiumot na bolesta, kako i terapisko ‡ otstranuvawe na malignata bolest vo limfnite `lezdi, koe e pomalku zna~ajno, zaradi sistemski tretman na bolesta so lekovi. Voveduvaweto na biopsija na `lezdata straàr i vrz osnova na nejziniot status odreduvawe na stadiumot na bolesta, ovozmoì minimalno invaziven pristap kon lekuvaweto. Odreduvaweto na faktori (golemina na primaren tumor,

prisustvo na estrogenski i progesteronski receptori, vrednosti na Ki-67,

HER-2) koi vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr ili na drugite `lezdi vo pazuvnata jama, }e ovozmoì da ja primenime tehnikata na biopsija na `lezdata straàr samo vo onie slu~ai koga navistina e indicirano, bez da go izloùvame pacientot na rezidualna bolest vo pazuvnite limfni jazli.

Celi 1. Voveduvawe na metodata na detekcija na `lezdata straàr vo

sekojdnevnata klini~ka praksa. 2. Ispituvawe na vlijanieto na goleminata na tumorot,

prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski

receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na `lezdata straàr

vo pazuvnata jama kaj pacienti so ran stadium na malignom na dojka.

3. Ispituvawe na vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski

receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr vo pazuvnata jama kaj pacienti so ran malignom na dojka, kaj koi `lezdata straàr e pozitivna.

Materijal i metodi: Vo na{ata studija se ispitaa 80 pacienti, vo prospektivna studija

so ran malignom na dojka (T1, 2; N0 M0), kaj koi se odredi `lezda straàr

so pomo{ na aplikacija na radiokolid i metilensko sino 0,005 % aplicirani predoperativno. Po biopsijata na ovie `lezdi se napravi radikalna operacija na dojkata. Sleduva{e patohistolo{ka analiza na `lezdata straàr, kako i patohistolo{ka analiza na primarniot tumor na dojkata. Kaj pacientite kaj koi se dokaà postoewe na metastatska

bolest vo `lezdata straàr, bilo na smrznat presek ili na parafinski

14

preparat, se izveduva{e kompletna limfadenektomija na ostanatite limfni `lezdi vo pazuvnata jama. Kaj site pacienti so imunohistohemiski analizi rutinski be{e ispituvano prisustvoto na

estrogenski receptori, progesteronski receptori, Ki-67 i HER-2. Vo kontrolnata grupa ispitani se 81 pacient so isti

karakteristiki na bolesta kako i vo test-grupata, kaj koi e napravena radikalna operacija na dojkata so kompletna aksilarna limfadenektomija.

Site podatoci bea vneseni vo baza na podatoci vo Eksel, a statisti~kata obrabotka be{e izvedena vo statisti~kata programa Statistika 10.

Rezultati Po analizata na rezultatite moème da zaklu~ime deka se raboti

za dve homogeni i komparabilni grupi. Pritoa se gleda deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika me|u osnovnite parametrite na grupite, pa tie moè da se sporeduvaat. Za nekoi parametri e jasno zo{to se razli~ni (vo kontrolnata grupa izvedena e kompletna limfadenektomija), pa jasno e deka postoi razlika vo brojot na izvadeni limfni jazli. Во текот на истражувањето се докажа статистички сигнификантната

предикторска улога кај Кi-67 2+ (p = 0.012), прогестеронските рецептори (+) на

туморската клетка (p = 0.045) vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. Во текот на истражувањето се докажа статистички сигнификантната

предикторска улога na големината на туморот (p = 0.024) и Кi-67 3+ (p = 0.013),

deka vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr.

Со мултипната regresiona анализа се потврди deka големината na tumorot e статистички zna~aen фактор за позитивитетот на limfnite `lezdi vo pazuvnata jama kaj kontrolnata grupa (p = 0.014).

Vo na{ata serija ne se detektirani intraoperativni komplikacii i vo dvete grupi. Vo pogled na ranite komplikacii vo kontrolnata grupa se zna~ajno po~esti i signifikantno zna~ajna razlika e detektirana vo

pogled na postoewe na serom (Hi2 = 68,3; p = 0,001), bolka vo pazuvnata

jama (Hi2 = 28,8; p = 0,001), senzoren deficit (Hi2 = 102,1; p = 0,001), bolka vo ramoto, otok vo rakata. Del od ovie komplikacii ostanuvaat prolongirano, pa postojat zna~ajni razliki pome|u kontrolnata grupa i

test-grupata vo pogled na postoewe na bolka vo pazuvnata jama (Hi2 = 8,3; p = 0,001), senzoren deficit (Hi2 = 69,6; p = 0,001) i bolka vo ramoto (Hi2 = 45,8; p = 0,001). Ova e vo realnosta u{te poizrazeno ako znaeme deka vo test-grupata vo koja e sprovedena detekcija i biopsija na `lezdata straàr, dokolku se otkrie deka e zafatena so metastatski depozit, {to se slu~uva kaj 30 % od pacienti, se izveduva kompletna aksilarna limfadenektomija. Ova e najgolemiot pridones na ovaa studija za pacientite.

Klu~ni zborovi: Malignom na dojka, biopsija na `lezda straàr, estrogenski

receptori, progesteronski receptori, Ki-67, HER-2.

15

Impact of size of the tumour, persistence of estrogen receptors, progesterone

receptors, HER-2 neu receptors and Ki-67 values on positivity of sentinel lymph

node, in patients with early breast cancer

Summary

In surgical treatment of breast carcinoma axillary lymphadenectomy has

diagnostic role (clinical staging), and therapeutic role (removing cancerous lymph

nodes, which is less important due to the systemic treatment with medications). The

introduction of “sentinel lymph node biopsy”, is possible due to analyze of one or few

lymph nodes, to determines the lymph node status of all others lymph nodes and

enables a minimally invasive treatment approach. Determining the criteria (primary

tumor size, presence of estrogen and progesterone receptors, Ki-67 index value and

HER-2 status) that impacts positivity in the “sentinel lymph node” or in other nodes in

the axilla will enable the application of the “sentinel lymph node biopsy” technique

only in cases when it is really necessary, without exposing the patient to residual

disease in the axillary lymph nodes.

Aims:

1. Introducing the method for “sentinel lymph node detection and biopsy” in

daily clinical practice.

2. Examining the impact of tumor size, presence of estrogen receptors,

progesterone receptors in tumor cells, Ki-67 index value and HER-2 positive

status, positivity of the “sentinel lymph node” in the axilla in patients with

early breast cancer.

3. Examining the impact of tumor size, presence of estrogen receptors,

progesterone receptors in tumor cells, Ki-67 index value and HER-2 positive

status, positivity of the “non-sentinel lymph node” in the axilla in patients with

early breast cancer with positive “sentinel lymph node”.

Materials and methods:

A prospective study was conducted on 80 patients with early breast cancer

(T1,2; N0 M0) in which the “sentinel lymph node” were detected with preoperative

application of radio-collide and Methylene blue dye 0.005%. After the biopsy of these

lymph nodes the breast were radically operated, followed by histopathological

analysis of the “sentinel lymph node” and primary breast cancer histopathology. In

patients with metastatic disease in the “sentinel lymph node” (on frozen section or

paraffin section), a complete lymphadenectomy were performed on the other lymph

nodes in the axilla. Breast carcinoma of all patients undergone a routine examination

with immunohistochemical analysis for the presence of estrogen receptors,

progesterone receptors, Ki-67 and HER-2.

A total of 81 patients with same disease characteristics were examined in the

control group, and patients undergone radical surgery of the breast with complete

axillary lymphadenectomy.

All data was added to the Excel database, and the statistical analysis was

completed in statistical software Statistics 10.

Results:

After having analyzed the results we can conclude that we tested two

homogenous and comparable groups. There is no statistically significant difference

between the basic parameters of these groups, therefore the groups are comparable.

Naturally, some of the parameters are different (complete lymphadenectomy was

16

performed in the control group) therefore there is a different number of lymph nodes

removed.

During the research we found the statistically significant predictive role of

Ki-67 2 + (p = 0.012), progesterone receptors (+) of tumor cells (p = 0.045) on the

positivity of the “sentinel lymph node”.

During the research we found the statistically significant predictive role of

tumor size (p = 0.024) and Кi-67 3+ (p = 0.013), impacts the positivity of the “non

sentinel lymph node”.

With multiple regression analysis we found that tumor size is statistically

significant criteria for the positivity of lymph nodes in the axilla in control group

patients (p = 0.014).

There were no intraoperative complications in any of the two groups. Early

complications were significantly more frequent in the control group and we found

significantly different results regarding the presence of seroma (Hi2 = 68,3;

p = 0,001), pain in the axilla (Hi2 = 28,8 p = 0,001), sensory deficit (Hi2 = 102,1;

p = 0,001), shoulder pain, swelling of the hands and the arms. Some of these are

prolonged complications therefore there are significant differences between the

control group and the test group regarding pain in the axilla (Hi2 = 8,3; p = 0,001),

sensory deficit (Hi2 = 69,6; p = 0,001) and shoulder pain (Hi2 = 45,8; p = 0,001). In

reality, there is even a greater difference knowing that patients in the test group

underwent “sentinel lymph node detection and biopsy” and if metastatic deposit is

found in the lymph node (which is the case with 30 % of the patients) a complete

axillary lymphadenectomy is performed. This is the most significant outcome of this

study.

Keywords:

Breast carcinoma, “sentinel lymph node biopsy”, estrogen receptors, progesterone

receptors, Ki-67, HER-2.

17




I. Voved

Voveduvaweto na radikalnata mastektomija od Ser. Halsted vo 1893 godina, bazirana vrz konceptot koj toj samiot go postavil, koncept na lokalno {irewe na malignomot na dojkata, ovozmoì radikalen tretman so radikalno otstranuvawe na bolesta ‡ otstranuvawe na dojkata vo koja e tumorot, na obata pektoralni muskuli i limfnite jazli od pazuvnata jama. Ovaa operacija be{e zlaten standard na tretman na malignomot na dojkata vo period koga ne postoe{e hemoterapijata, a voedno ne postoe{e primena na zra~na terapija vo medicinata. (99)

So razvojot na medicinata, osoznavawe na biologijata na tumorite, voveduvawe vo terapijata na hemiski terapevtski sredstva i zra~na terapija, zna~ajno se promneni pristapot kon ovie bolni. Vo vtorata

polovina na minatiot vek Fischer, osoznavaj}i deka malignomot e sistemska bolest vo momentot na dijagnosticirawe, go predloìl revolucionerno noviot koncept na lekuvawe na malignomot na dojkata so otstranuvawe samo na del od dojkata kade {to e tumorot i regionalnite limfni `lezdi od pazuvnata jama. (66, 67) Sekako, nadopolneto so lokalna zra~na terapija i sistemska hemioterapija. Rezultatite od voveduvaweto na lampektomijata so limfadenektomija na pazuvnata jama

od Fischer, i kvadrantektomijata so limfadenektomija na pazuvnata jama od strana na Veronesi, bile identi~ni, duri i podobri sporedeno so mutilantnata Halstedova-ta operacija na dojkata. (66, 67, 135, 137, 257)

No i tuka ne bilo kraj. Se uvidelo deka aksilarnata

limfadenektomija ima pred sѐ dijagnosti~ko zna~ewe, vo odreduvawe na stadiumot na bolesta, a pomalku terapiski efekt, a bila prosledena so golem broj komplikacii, kako limfedem, nevralgii, nervni ispadi na rakata, ograni~ena podvi`nost vo ramoto i dr. (4, 10, 69, 198, 203, 210, 217,

265) Krag vo 1993 g. so radiokoloid, Guliano vo 1994 g. so boja (vital blu due) i Albertini vo 1996 g. so kombinacija od prethodnite dve tehniki gi objavile prvite rezultati od detekcija na `lezda straàr kaj malignom na dojka. (84, 87, 139, 261) Konceptot koj bil toga{ primenet zna~el odreduvawe na `lezda straàr, prva drena`na `lezda na limfa od dojkata, i nejzino patohistolo{ko isleduvawe, pa dokolku taa ne e zafatena so metastatski depozit, se pretpostavuva deka i ostanatite limfni `lezdi vo pazuvnata jama se nezafateni so metastatski depozit i ne se izveduvala limfadenektomija na pazuvnata jama. (84, 139, 261)

Detekcijata na `lezda straàr se izveduva so predoperativno davawe na radiokoloid periareolarno; ponatamu, vo tekot na operacijata, so gama detektorska sonda se detektira `lezdata straàr,

18

kako i so koristewe na boja (metilensko sino, Viatl blue dye) koja se dava neposredno pred operacijata. (4, 10, 87, 128, 157, 219, 262, 265, 267)

Nekolku randomizirani studii ukaùvaat deka kaj pacientite koi nemaat metastazi vo ovaa `lezda (`lezdata straàr) moè da se izbegne pravewe na limfadenektomija na pazuvnata jama, {to go podobruva kvalitetot na ìvotot. (74, 75, 78, 100, 138, 140, 164, 183, 198, 217, 250, 263) Toa e pri~ina procedurata na detekcija na `lezdata straàr i neizveduvaweto na limfadenektomija na pazuvnata jama da vleze vo

pove}eto nacionalni preporaki (водичи) za hirur{ki tretman na ran malignom na dojka.

Ponovite studii ukaùvaat deka kaj 40‡60 % od pacientite kaj koi e izvedena detekcija na `lezda straàr, pozitivna e samo taa `lezda, pa i kaj niv e nepotrebna limfadenektomija na pazuvnata jama. (7, 44, 57, 74, 91, 140, 162, 200, 227)

Se pravat golem broj ispituvawa za da se utvrdi koi faktori bi vlijaele vrz pozitivitetot na `lezdite vo pazuvnata jama, vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, kako i koi faktori vlijaat vrz toa drugite `lezdi od pazuvnata jama da bidat negativni ako e pozitivna `lezdata straàr, so edinstvena cel da se izbegnat nepotrebni radikalni limfadenektomii na `lezdi vo pazuvnata jama. (17, 20, 35, 36, 47, 56, 60, 77, 93, 107, 114, 129, 152, 159, 162, 174, 180, 186,188, 196, 206, 241, 243, 252)

I.1. Malignom na dojka

Malignomot na dojkata e naj~esto maligno zaboluvawe kaj ènata, so zastapenost od 25 do 125 slu~ai na 100 000 èni. (276)

Malignite zaboluvawa se pred sѐ zaboluvawa na postarata vozrast,

me|utoa moè da se javat i vo pomlada vozrast, koga imaat izrazito lo{a

prognoza. Ispituvaj}i ja sostojbata kaj pacientite во zemjite vo razvoj, Bhikoo utvrdil deka во овие земји toj se javuva vo porana vozrast i ima pogolema agresivnost. (16)

Glavna manifestacija na malignomot na dojkata e prisustvo na tvrdina, grutka, tumor vo gradata, naj~esto bez bolka. Prisustvoto na zgolemeni limfni jazli vo pazuvnata jama ukaùva na ponaprednat stadium na bolesta.

Dijagnosticiraweto se izveduva so pregled na pacientkata od strana na lekar, ehotomografsko snimawe na dojkite, rendgensko

snimawe na dojkite (mamografija), aspiraciona biopsija (FNA) ili

tkivna biopsija (“core” biopsija) i ispituvawe na dobieniоt materijal pod mikroskop. To~na dijagnoza se postavuva vo nad 99 % od slu~aite. Poznavaj}i ja biologijata na malignite tumori, i malignomot na dojkata treba da se smeta za sistemsko zaboluvawe vo momentot na dijagnosticiraweto, pa treba i da se tretira kako takvo.

19

Epidemiologija na malignomot na dojka

Malignomot na dojkata e vtor po za~estenost malignom vo svetot, vedna{ po malignomot na belite drobovi. Malignomot na dojkata e

naj~est malignom kaj ènata. Spored podatocite na sajtот na International

Agency for Research on Cancer (IARC) - World Health Organisation

(www.globcan.irc.fr) vo 2012 година bile otkrieni novi 1,67 milioni slu~ai

so malignom na dojkata, што pretstavuva 25% od site malignomi.

Incidencijata varira od 27 случаи na 100 000 vo sredna Afrika i Isto~na Azija do 92 случаи na 100.000 vo Severna Amerika. (117, 277, 278)

Malignomot na dojkata se rangira kako petti pri~initel za smrten ishod od maligna bolest (522 000 smrtni ishodi godi{no). (277, 278)

Zemja Broj Crude Rate ASR (W)

Belgija 10.337 188.0 111.9 Danska 5.224 185.4 105.0 Holandija 13.895 165.2 99.0 Island 225 138.1 96.3 Velika Britanija 52.399 164.5 95.0 Irska 2.899 126.8 92.3 Germanija 71.623 171.5 91.6 Italija 50.658 162.9 91.3 Francija 48.763 149.8 89.7 Finska 4.477 162.9 89.4 Luksemburg 360 137.0 89.1 Malta 314 148.7 85.9 [vajcarija 5.750 146.4 83.1 [vedska 6.624 139.1 80.4 Kipar 604 109.3 78.4 Makedonija 1.152 111.7 76.2 Norve{ka 2.887 116.6 73.1 ê{ka 6.854 127.5 70.3 Srbija 5.422 109.1 69.0 Avstrija 5.254 121.9 68.0 Portugalija 6.088 110.4 67.6 [panija 25.215 106.6 67.3 Slovenija 1.258 120.8 66.5 Hrvatska 2.641 116.1 60.9 Crna Gora 261 81.0 59.7 Bugarija 3.928 102.7 58.5 Slova~ka 2.643 93.9 57.5 Ungarija 5.094 97.5 54.5 Albanija 1.022 63.3 53.9 Polska 17.259 87.0 51.9

Tabela 1. Broj na novootkrieni slu~ai so malignom na dojka po zemji (brojkite za R Makedonija se dobieni so proekcija od okolnite zemji)

(277, 278) Crude rate - годишна стапка на 100.000 жители, ASR (W) –

стандардизирана стапка спoред возраста.

http://www.globcan.irc.fr/

20

Spored ovie podatoci, mo`nostite ènata da dobie rak na dojka vo tekot na ìvotot iznesuvaate 5-13 % (sekoja 8-ma do 10-ta èna ima rizik da dobie rak na dojkata vo tek na ìvotot). Se pojavuva sredno na vozrast me|u 50-60 godini.

Etiologija

Do denes ne e utvrden predizvikuva~ot na malignomot na dojkata. Od mnogubrojnite ispituvawa otkrieni se mo`nite faktori koi bi vlijaele vrz pojavata na malignomot na dojkata, i toa:

1. Genski faktori 2. Endokrini faktori 3. Faktori na sredinata.

1. Genski faktori

Deneska, poznavaj}i ja mapata na genite na ~ovekot, utvrdeno e deka malignomot na dojkata po~esto se pojavuva kaj lica so odredeni genski malformacii. Od druga strana, prisustvo na promeni vo odredeni genski lokusi, kaj zabolenite od malignom na dojka moè da ukaè na poagresiven tumor, polo{a prognoza, potreba od primena na posebni protokoli na terapija i dr. Pritoa od detektiranite 60.000 geni kaj ~ovekot vo regulacijata na tumorite vleguvaat samo 200.

Normalno funkcijata na kletkata e vo edna homeostaza. Funkcijata e strogo kontrolirana, od faktori na diferencijacija i faktori na delba, od edna strana; tumor-supresorski faktori, faktori na apoptoza, regulatori na metabolizmot od druga strana; a vo krajna linija i od kleto~niot imunitet. Site ovie faktori se determinirani od geni vo nasledniot materijal na kletkata. Vo vakvi uslovi kletkata se mnoì, se razviva i diferencira pod kontrola.

Vo odredeni uslovi normalnata kletka moè da pretrpi promeni i da se transformira vo maligno alterirana kletka, koja ja gubi sposobnosta za diferencijacija i za kontrolirana delba, i se sozdava klon na maligno alterirani kletki koi nekontrolirano se delat, formiraj}i go maligniot tumor.

Malignata alteracija naj~esto e posledica na faktori koi se determinirani od alterirani geni.

Protoonkogenite se normalni delovi od genite, koi pod dejstvo na odredeni faktori alteriraat vo onkogeni. Onkogenite preku svoite produkti uslovuvaat maligna alteracija na kletkata i nivno razvivawe vo maligni tumor.

Kaj malignomot na dojkata e utvrdeno deka po~esto se detektiraat

onkogenite od grupite: c Ha ras, c myc, c erb b (HER-1), c erb b2 (HER-2), int-2,

Rb. (70, 178, 219, 270)

21

Edna grupa na geni, protoonkogeni, se geni koi naj~esto ja kontroliraat sintezata na faktorite na rast i nivnite receptori, kako i faktorite na transkripcija. Ovie geni vlijaat vrz rastot i diferenciranosta na kletkite. Alteracijata na ovie protoonkogeni vo onkogeni uslovuva maligna alteracija na kletkata i nejzina

nekontrolirana delba. Vo ovaa grupa vleguvaat: GFR (faktor na rast), receptor na faktor na rast c erb b (HER-1), c erb b2 (HER-2), ras, myc, bcl 1,

bcl 2. Tipi~en pretstavnik na ovaa grupa protoonkogeni e mutacijata na c

erb b2 (HER-2) neu. Ovoj protoonkogen go kodira receptorot na faktorot na rast (EGFR). Vo normalni uslovi ovoj receptor ovozmoùva transmisija na signalot za rast od faktorot na rast odnadvor vo vnatre{nosta na kletkata. Amplifikacijata i/ili dominacijata na ovoj protoonkogen vo onkogen, kaj malignomot na dojka, e asocirano so poagresivno odnesuvawe na tumorot i polo{a prognoza.

Drugata grupa na geni se tumor-supresorski geni, koi naj~esto ja kontroliraat sintezata na: faktori na transkripcija, adhezioni molekuli, kinazi, regulatori na signalot na transkripcija, enzimi za popravka na DNK, faktori koi stimuliraat kleto~na diferencijacija, faktori koi negativno vlijaat vrz kleto~niot motilitet, kleto~na invazija i sposobnost za metastazirawe, faktori koi negativno dejstvuvaat vrz angiogenezata i dr. Alteracijata na ovie tumor-supresorski geni rezultira so neutralizacija na faktorite koi gi kontroliraat. Pa vo takvi slu~ai nedostiga supresija na formirawe na tumori, inhibicija na kleto~en motilitet, invazija i metastazirawe i

inhibitori na angiogenezata. Vo ovaa grupa vleguvaat Rb, BRCA1, BRCA2,

p53, maspin gen. (23, 146, 223, 270, 274) Promenite na genite moè da nastanat so vrodena mutacija na

gensko nivo ili so zdobiena mutacija na genite vo tekot na ìvotot. Vo praksa mnogu retko se detektira vrodenata mutacija, a mnogu po~esto pridobienata mutacija na genite. Zdobienata mutacija na gensko nivo moè da nastane so izloùvawe na ~ovekot (genskiot materijal) na zra~ewe, hemiski karcinogeni ili sponatno vo tek na replikacija na kletkata.

Nekoga{ e dovolno da nastane samo primarna alteracija na kletkata vo maligna, a ponatamo{niot razvoj da se determinira od faktori koi normalno stimuliraat rast (estrogeni), koi sega }e go stimuliraat razvojot na maligniot tumor.

Za da se razvie maligniot tumor, neophodno e toj da ja izbegne kontrolata na imuniot sistem.

[ematski, normalnata funkcija na kletkata i nastanokot na malignomot se prikaàni na Grafikon 1.

2. Endokrini faktori Ve}e so sigurnost e dokaàno deka rana pojava na menarha, docna pojava na menopauza, nuliparnost, docna vozrast na prva bremenost se asocirani so zgolemen rizik od pojava na malignom na dojka. Fizi~kite optovaruvawa i dietite vlijaat, preku promeni vo ciklusot kaj ènata, vrz pojava na malignom na dojka kaj èni so razli~ni stilovi na ìvot.

22

So endokrinata teorija se objasnuva protektivnoto dejstvo na ranata prva bremenost. Osobeno e zna~ajna hipotezata za protektivnata uloga od pojava na malignom kaj èni so kratok period pome|u menarhata i prvata bremenost. So isti obrazloènija se tolkuva rizikot od pojava na malignom na dojka kaj èni koi primale oralni kontraceptivi ili estrogenski preparati vo tretmanot na postmenopauznite simptomi, osobeno ako taa primena bila podolgotrajna.

Vnesot na hormoni kako terapija go zgolemuva blago rizikot za dobivawe na malignom na dojka. Rizikot od primena na hormon-

zamenskata terapija vo momentov e kontroverzen i sѐ u{te ne e dovolno

ispitan. Zgolemenoto nivo na estrogeni, osobeno vo postmenopauzniot

period, e asocirano so zgolemen rizik od pojava na malignom na dojka. 3. Faktori na sredinata Dejstvoto na radioaktivnoto zra~ewe vrz pojavata na malignom na dojka e dokaàno so atomskata bomba vo Hiro{ima, kade e zgolemen brojot na èni koi dobile malignom na dojkata, koi vo toj period bile na vozrast od 10 do 14 godini ili na vozrast me|u 30 i 49 godini.

Vlijanieto na sredinata, pred sѐ preku zgolemenoto vnesuvawe na

masti vo ishranata, kako {to e kaj bogatiot svet, doveduva do po~esta pojava na malignom na dojkata.

Namaleniot vnes na masti vo srednata vozrast go namaluva rizikot od pojava na malignom na dojka. Visokiot vnes na ovo{je i zelen~uk go namaluva rizikot od pojava na malignom.

Zgolemenata fizi~ka aktivnost (~etiri ~asa nedelno) go namaluva rizikot za dobivawe malignom na dojka.

Biologija

Grupata malignom na dojka e heterogena grupa na zaboluvawa, so razli~na prognoza.

Malignomot na dojkata poteknuva od genski promeni vo edna kletka, koja delej}i se ponatamu sozdava klon na maligni kletki. Razvojot na malignomot e nezavisen i von od kontrolata na nervnite, humoralnite i biohemiskite faktori. Postoi razlika vo kleto~nata gradba, za razlika od normalnoto tkivo. Kanceroznite kletki imaat sposobnost za diseminacija na drugi delovi od teloto i rast na tie delovi vo vid na novi tumori. (66, 67)

Kako {to ve}e rekovme, malignomot na dojkata poteknuva od edna kletka koja maligno alterira, begaj}i od kontrolata na organizmot, kontrolata na imuniot sistem, i po~nuva da se mnoì zabrzano, nezavisno od ostanatite kletki, sozdavaj}i klon na kletki so identi~ni karakteristiki. Naj~esto malignata alteracija na primarnata kletka e od kletka na epitelot na duktusite (terminalen duktus), pred vlez vo

23

acinusot, i na toj na~in se sozdava duktalen karcinom (nad 80 % od malignomite na dojka). Poretko maligno alterira kletka od `lezdeniot parenhim, acinusot, sozdavaj}i lobularen karcinom (do 10 % od malignomite na dojka). Mnogu retki se tumori od svrznotkivnata stroma na dojkata ‡ sarkomi.

Od primarnata maligno alterirana kletka se sozdava klon na maligno alterirani kletki, koi progresivno se delat po geometriska progresija i sozdavaat tumorska masa, koi gi imaat site karakteristiki na malignomite.

Tumor-supresorski geni

(‡ enzimi za popravka na DNK, kinazi) produkti (‡ faktori na kleto~na diferencijacija)

(‡ inhibitori na kleto~en motilitet, invazija i metastazirawe, regulatori na transdukcija) (‡ inhibitori na angiogeneza)

normalna maligno alterirana

kletka kletka kontrolirana nediferenciranost diferencijacija kontrolirana delba nekontrolirana delba kontrolirana nekontrolirana angiogeneza angiogeneza (faktori na rast) produkti (inhibitori na diferencijacija) (stimulatori na angiogeneza) -

Protoonkogen

Grafikon 1. Funkcija na normalna kletka i nejzina genska regulacija

24

1

2

2

3

3

3

3

4

4

4

4

4

4

4

45

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

N

Grafikon 2. [ematski prikaz na anaplazija na edna kletka nikulec od normalna kletka i nejzin ponatamo{en razvoj vo maligen tumor

Fazata vo koja tumorot se razviva, do moment na negova detektibilnost (tumor od 1 santimetar), e ozna~ena kako pretklini~ka, latentna faza. Znaej}i deka vremeto potrebno da se duplira tumorot na dojkata e vo opseg od 23 do 904 dena, prose~no 100 dena, za da stane eden tumor, poteknuvaj}i od edna kletka, palpabilna masa od 1 santimetar vo pre~nik, potrebno e toj da ima 109 kletki, odnosno da pominat 30 vremenski periodi na duplirawe, odnosno da pominat 10 godini ‡ {to pretstavuva pretklini~ka faza.

Koga vo tumorot }e se razvijat dovolen broj kletki, so site karakteristiki na malignom (toa kaj pogolem broj tumori se javuva ve}e pri ~etvrtoto ili pettoto udvojuvawe), koga tumorot ne e u{te detektabilen, odredena grupa kletki preku limfnata ili preku venskata cirkulacija se rasejuva niz organizmot i na novite mesta formira àri{ta na mikrometastazi. Mikrometastazite, kako i primarniot tumor, poteknuvaat od edna kletka koja so intenzivna delba i klonirawe sozdava novi tumorozni masi. Poradi toa {to tumorite vo metastatskite àri{ta docnat vo razvojot zad primarniot tumor so 4 do 5 ciklusi, vo momentot na otkrivawe na tumorot (golemina od 1 do 2 sm) àri{tata na

metastazite se sѐ u{te vo pretklini~ka faza, klini~ki nedektabilni.

Dokolku malignomot se tretira samo lokoregionalno, naj~esto po 2 do 3 godini od tretmanot se razvivaat klini~ki metastazite.

25

Grafikon 3. [ematski prikaz na razvoj na maligniot tumor Sekako, in vivo procesite koi se odvivaat vo malignomot se mnogu

posloèni i sѐ u{te ne se dovolno ispitani. Pred sѐ, razvojot e vo

zavisnost od genskata kodiranost na kletkata na malignomot, nejziniot genski potencijal za delba, nejzinata anaplazija, sposobnosta na imuniot sistem da ja prepoznae malignata neoplazma i da dejstvuva vrz nea. Tuka se i lokalnite faktori vo gradata, razvojot na novata vaskularizacija vo tumorot, lokalni krvarewa, nekrozi. Zna~aen e i maligniot potencijal na tumorot za davawe na dale~ni metastazi, kako i sposobnosta tie da se vgnezdat vo organite i ponatamu da se razvivaat. (67)

Srednoto vreme za pojava na sistemski metastazi e zavisno od

pove}e faktori, pred sѐ od agresivnosta na tumorot, odnosno od

biologijata na tumorot. Soodvetno, prose~no pacientite so negativni limfni `lezdi so metastatski depozit, moè da dobijat sistemski metastazi po 5 godini. Dokolku se pozitivni pove}e od 4 limfni `lezdi so metastatski depozit ili ako imaat lo{o diferenciran tumor (gradus

III), sistemski metastazi moè da dobijat prose~no po 2 godini. (137)

[irewe

Metastaziraweto e edna od osnovnite karakteristiki na malignite tumori i pretstavuva sloèn proces na transmisija i rast na kletka od primarniot maligen tumor, nadvor od negovata lokalizacija, na drugi lokalizacii, kade {to kletkite stasuvaat po limfogen, po hematogen ili po drug pat na {irewe, vo novi tumori. (158, 179)

MS

TU

10 20 30 40 broj na udvojuvawa na tumorot

promer na tumorot 0.5 1 10 cm

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 g.

godini na rast

predklini~ka faza klini~ka faza

1012

109

106

103

broj

na

kletki

1 mL

klini~ki tumor

1 L

1 L

letalen tumor

26

Poradi vakvoto svojstvo, malignomot na dojkata vo momentot na

dijagnosticirawe naj~esto ima dadeno sistemski metastazi i pretstavuva sistemsko zaboluvawe. (22, 88, 89, 101) Rastot i razvojot na metastazite, osobeno dokolku se lokalizirani vo vitalnite organi, e pri~ina za smrten ishod na ova zaboluvawe. [ireweto na malignomot moè da e:

1. Lokalno 2. Regionalno 3. Dale~no

Lokalno {irewe na malignomot na dojkata Lokalnoto {irewe vo dojkata moè da e lokalno {irewe vo okolnoto tkivo na dojkata, koe e neposredno do tumorot. Ova {irewe e po pat na infiltracija na okolnoto tkivo, od primarniot tumor, koe se odviva vo site pravci, pa na presek tumorot ima yvezdolika forma (centralno postaven tumor i periferno lentovidni senki). Regionalno {irewe Regionalnoto {irewe na metastazite e naj~est na~in na nivno {irewe, pri {to malignite kletki {to navlegle vo limfnite sadovi, preku limfnata cirkulacija, se upatuvaat kon drena`nite limfni `lezdi. Limfnite `lezdi se prviot filter kade {to malignite kletki moè da se zadràt i da sozdadat àri{te na maligni kletki, koe }e se manifestira kako mikro ili makro metastaza vo moment na dijagnosticirawe na primarniot tumor. (155, 179) Kolku i koi limfni jazli }e bidat zafateni so metastazi, zavisi od lokalizacijata na tumorot.

27

Grafikon 4. [ematski prikaz na regionalno {irewe na metastazite od

malignomot na dojka

Zafatenosta na limfnite jazli vo aksilarnata jama zavisi od lokalizacijata na tumorot, od negovata histolo{ka diferenciranost, od goleminata na tumorot i od drugi faktori. (134, 135)

Limfnite jazli vo aksilarnata jama se naj~esto prvoto mesto na {irewe na malignomot na dojkata. Znaej}i deka limfnite jazli vo aksilarnata jama se podeleni na tri kata vo zavisnost od lokacijata, i deka naj~esto {ireweto na metastazite e postapno po katovi, disekcijata na aksilarnata jama so otstranuvawe na site `lezdi od nea e kurativno, so lokoregionalno dejstvuvawe na bolesta, a istovremeno se dobiva dragocena informacija za stadiumot i prognozata na bolesta. (220)

Dale~no {irewe na malignomot na dojkata Pokraj lokalnoto i regionalnoto {irewe na malignomite, tie imaat karakteristika i za dale~insko {irewe, za pojava na dale~ni metastazi. [ireweto od primarniot tumor vo metastazite naj~esto nastanuva so navleguvawe na maligni kletki vo limfnata cirkulacija ‡ limfogena diseminacija. Pritoa, bilo direktno preku anastomozira~kite limfni sadovi na beliot drob ili na crniot drob so limfnite sadovi na dojkata, ili preku venskata cirkulacija vo koja se vlevaat limfnite pati{ta, nastanuva {irewe na metastazite vo organite.

[ireweto na malignomot na dojkata niz teloto, metastaziraweto, moè da nastane i preku krvnata cirkulacija ‡ hematogena diseminacija.

supraklavikularni limfni jazli

aksilarni limfni

jazli

parasternalni limfni jazli

28

Klinika

Poznavaj}i gi op{tite karakteristiki na malignite tumori, malignomot na dojkata moè da se manifestira so:

1. Lokalni simptomi ‡ {to proizleguvaat od prisustvoto na tumor vo gradata. 2. Regionalni simptomi ‡ {to proizleguvaat od prisustvo na metastazi vo regionalnite limfni jazli. 3. Sistemski simptomi ‡ {to proizleguvaat od prisustvo na metastazi od primarniot tumor po teloto. (18, 98, 101, 118, 178, 219)

Vo grupata na lokalni simptomi se vbrojuvaat klini~ki simptomi {to proizleguvaat od prisustvo na tumorot vo gradata, i toa:

palapabilen bezbolen tumefakt

bolno osetliva tumefakcija

retrakcija na koàta nad tumefaktot

crvenilo na koàta

zgolemena temperatura na gradata

retrakcija na mamilata

erozija na bradavicata

sekrecija od bradavicata (koja moè da bide serozna, purulentna, mle~na i krvava, kakva {to e naj~esto pri malignite tumori na dojkata)

fiksiranost na dojkata za podlogata, za pektoralniot muskul (osobeno prisutna kaj naprednati formi na maligni tumori na dojkata)

deformacija na dojkata

ulceracija na dojkata

raspa|awe na dojkata, koja e celosno pretvorena vo tumor vo raspad.

Naj~esto malignomot na dojkata se manifestira kako bezbolna tumefakcija locirana vo gorniot nadvore{en kvadrant na dojkata. Na vtoro mesto moè da e lociran vo dolniot nadvore{en kvadrant, po {to sleduva retromamilarnata lokalizacija, pa gornovnatre{niot i, na krajot, dolnovnatre{niot kvadrant.

29

Slika 1. Malignom na dojka

Vo grupata na regionalni simptomi, {to se dolàt na {irewe na malignomot vo regionalnite limfni jazli, vo aksilarnata jama spa|aat:

bezbolni tumefakti vo aksilarnata jama

bolno osetlivi tumefakti vo aksilarnata jama

golem tumefakt, polulobuliran, lociran vo aksilarnata jama, koj

naj~esto e fiksiran vo nea

bolna osetlivost, otrpnatost vdol` rakata, od stranata vo ~ija pazuvna (aksilarna) jama postoi tumefakt

otok na rakata, od stranata vo koja pazuvna (aksilarna) jama postoi tumefakt.

Vo grupata na sistemski klini~ki manifestacii se vbrojuva raznovidna grupa na manifestacii koi se dolàt na prisustvo na metastazi vo teloto. Simptomite se zavisni od lokacijata na metastatskiot depozit. Vo ovaa grupa na simptomi vleguvaat:

op{ta slabost

vrtoglavica

gadewe so povra}awe

glavobolki

nevrolo{ki ispadi (hemiparezi, hemiplegii, senzorni otstapuvawa i dr.)

naru{uvawe na vidot

bolki po teloto

dispnea

gu{ewe

otok na stomakot

pojava na òltica

pojava na otoci

pojava na tumefakti po teloto i dr.

30

Dijagnostika Ranata detekcija na malignomot na dojkata e osnoven preduslov za

uspe{en tretman. So svojata dostapnost za pregled, dojkata ovozmoùva relativno

rano dijagnosticirawe na malignomot. Od druga strana, i razvojot na sovremenata tehnologija ovozmoì razvoj na mnogubrojni novi dijagnosti~ki postapki.

Za dijagnosticirawe na promeni na dojkata, vo smisla na malignom, na raspolagawe ni se slednive isleduvawa:

1. Samporegled 2. Klini~ki pregled 3. Radiodijagnostika (mamografija i/ili ehotomografija) 4. Fina tenkoiglena biopsija so citolo{ka analiza 5. Hirur{ka ekcizija so histolo{ka analiza 6. CT 7. NMRI 8. Dijafanoskopija 9. Termografija 10. Dopler ultrasonografija 11. Pozitronsko emisiona tomografija 12. Radioizotopski isleduvawa 13. Endoskopija na duktusi

14. Aspiraciona biopsija na tkiven cilindar (core biopsija) 15. Vodena biopsija

ultrazvu~no

stereotaksi~ka (137).

Iako na raspolagawe ni e celata ovaa paleta na ispituvawa, sepak, sekojdnevno rutinski se primenuvaat:

1. klini~ki pregled 2. radiolo{ko isleduvawe (mamografija i ehografija na dojki) i

3. fina tenkoiglena biopsija ili tkivna biopsija (core biopsija). Primenata na drugi dijagnosti~ki postapki e indicirana vo

selektivni slu~ai, vo koi ne e uspeano da se postavi dijagnoza so standardnite dijagnosti~ki postapki, a pritoa se saka da se izbegne primena na hirur{ka ekcizija i histolo{ka analiza; kako i vo sostojbi koga ne postoi palpabilna lezija na dojkata.

Pri postoewe na nepalpabilna lezija na dojkata, detektirana bilo so ultrazvuk ili so mamografija, esencijalna va`nost imaat vodenite biopsii so ultrazvuk ili pod mamografija (stereotaksi~na), bilo da e

fina tenkoiglena ili aspiraciona biopsija na tkiven cilindar ‡ core biopsija. (134)

31

Stejxing (odreduvawe stadium na bolest)

Vo dijagnosti~kiot protokol na malignomot na dojkata osobeno zna~ajno e stejxiraweto na malignomot na dojka vo postoperativniot period, kade za stejxing se koristat site prethodno dobieni podatoci, a se nadopolnuvaat so podatoci od histolo{kata analiza, kako {to se golemiot broj imunohistohemiski analizi na preparatot dobien so hirur{kata intervencija.

Vo postoperativniot period se primenuvaat slednive

dijagnosti~ki postapki: 1. Makroskopska analiza na preparatot

2. Mikroskopska analiza na marginite na preparatot

3. Detekcija na histolo{kiot tip na tumorot

4. Odreduvawe na pTNM

5. Detekcija na estrogenski i progesteronski receptori na tumorot

6. DNK ‡ flow citometrija

‡ odreduvawe s faza

‡ odreduvawe ploidija na kletki 7. Odreduvawe katepsin D

8. Odreduvawe na Ki-67 indeks

9. Odreduvawe na p53

10. Odreduvawe na HER-2.

32

TNM stadium

Slednata faza e definirawe na pTNM stadiumot, koj se odreduva so

definirawe na vrednosti za T, N, M dobieni od preparatot, so negova histolo{ka analiza.

1. Goleminata na tumorot (T)

Vo zavisnost od goleminata na tumorot ‡ izmereniot najgolem

pre~nik izrazen vo milimetri, tumorite se podeleni na:

Tx ‡ ne e ovozmoèno isleduvawe na karakteristiki na

tumor

T0 ‡ ne moè da se otkrie primaren tumor

Tis ‡ tumor vo in situ forma, M.Paget bez detektibilen tumor

T1 ‡ tumor so golemina do 20 milimetri

T1a ‡ tumor do 5 milimetri

T1b ‡ tumor od 6 do 10 milimetri

T1c ‡ tumor od 11 do 20 milimetri

T2 ‡ tumor so golemina od 21 do 50 milimetri

T3 ‡ tumor so golemina pogolema od 50 milimetri

T4 ‡ tumor koj gi infiltrira okolnite strukturi

T4a ‡ tumor koj ja infiltrira pektoralnata

muskulatura

T4b ‡ tumor koj ja infiltrira koàta (vklu~itelno

ulceracii, edem na koàta ‡ peu de orange, satelitski

nodusi na koàta na istostranata dojka.

T4c ‡ tumor koj gi infiltrira koàta i

muskulaturata

T4d ‡ inflamatoren karcinom.

2. Histolo{ka diferenciranost na tumorot (G), kade vo zavisnost

od diferenciranost na kletkite na tumorot, tumorite se

podeleni na:

G1‡dobro diferencirani tumori

G2 ‡ sredno diferencirani

G3 ‡ lo{o diferencirani i

G4 ‡ anaplasti~ni tumori.

33

3. Status na zafatenost na limfnite `lezdi ‡ za da se dade odgovor deka

e izvr{eno ispituvawe na pazuvnite (aksilarnite) limfni jazli,

potrebno e da se izvadeni i ispitani najmalku 10 limfni jazli od

pazuvnata jama.

Nx ‡ ne moè da se ispitaat aksilarnite limfni jazli

N0 ‡ nema zafateni limfni jazli so metastatski depozit

N1 ‡ zafateni se limfnite jazli vo istostranata aksilarna

jama

N1a ‡ samo mikrometastaza ne pogolema od 0,2 cm

N1b ‡ metastaza vo limfen jazol pogolema od 0,2 cm

N1bi ‡ metastaza vo 1-3 limfni `lezdi, koja

bilo pogolema od 0,2 cm i site pomali

od 2 cm

N1bii ‡ metastazi vo 4 ili pove}e limfni

`lezdi, koja bilo pogolema od 0,2 cm i

site pomali od 2 cm vo najgolem pre~nik

N1biii ‡ probiv na kapsula na limfna `lezda od

metastaza vo `lezda pomala od 2 cm vo

pre~nik

N1biv ‡ metastaza vo limfna `lezda pogolema

od 2 cm vo najgolem pre~nik

N2 ‡ zafateni se limfnite jazli, vo ipsilateralnata

aksilarna jama koja e fiksirana za okolnite strukturi

N3 ‡ zafateni se parasternalnite ipsilateralni limfni

jazli so metastatski depozit

4. Prisustvo na sistemski metastazi

Mx ‡ ne moè da se determinira postoewe na metastazi

M0 ‡ ne e dokaàno prisustvo na sistemski metastazi vo

teloto

M1 ‡ dokaàno e prisustvo na sitemski metastazi vo teloto,

pri {to vo zavisnost od toa koi organi se zafateni, se

dodava oznaka na soodvetniot organ. (134)

34

Spored vrednostite na ovaa klasifikacija, koristej}i ja

klasifikacijata na UICC i AJCC od 1997, tumorite se podeleni vo ~etiri

klini~ki stadiumi na koi se nao|a bolesta, i toa: (221)

0 stadium Tis N0 M0

I stadium T1 N0 M0

IIA stadium T0 N1 M0

T1 N1 M0

T2 N0 M0

IIB stadium T2 N1 M0

T3 N0 M0

IIIA stadium T0 N2 M0

T1,2 N2 M0

T3 N2 M0

IIIB stadium T N3 M0

T4 N M0

IV stadium T N M1

Definiraj}i go stadiumot na zaboluvaweto vrz osnova na goleminata na tumorot, zafatenosta na limfnite jazli i ra{irenosta na bolesta niz teloto, vsu{nost, se odreduva prognozata na bolesta i voedno se odreduva terapiskiot protokol za ponatamo{en tretman.

Spored toa, vo 0 stadium se onie pacienti kaj koi postoi maligna alteracija na kletki, me|utoa celiot proces e lociran isklu~ivo vo acinusite ili kanal~iwata na dojkata, bez da nastane probivawe na bazalnata membrana. Pri ovoj stadium nema probiv vo okolinata, nitu lokalno nitu regionalno, a u{te pomalku dale~no {irewe na malignite kletki. Bolesta e fatena na samiot po~etok. Prognozata e najdobra.

Vo I stadium se pacienti kaj koi postoi invaziven tumor vo dojkata, no negoviot najgolem dijametar ne ja preminuva granicata od 20 mm. Toj tumor e lokaliziran. Ne postoi detektabilno {irewe na bolesta kon regionalnite limfni jazli, a u{te pomalku sistemsko {irewe vo dale~nite organi. Bolesta e vo po~etna faza, stanuva zbor za lokalizirana bolest i so soodvetna terapija prognozata e dobra.

Vo IIA stadium se nao|aat pacienti kaj koi:

35

‡ ne postoi detektabilen tumor vo dojkata, no postojat promeneti limfni jazli vo aksilarnata jama so metastatski depozit od malignom na dojkata, koi ne gi zafa}aat okolnite strukturi.

‡ postoi tumor vo dojkata so najgolem dijametar do 20 mm, no postojat i promeneti limfni jazli vo aksilarnata jama so metastatski depozit, koi ne gi zafa}aat okolnite strukturi.

‡ postoi tumor vo dojkata so pre~nik od 20 mm do 50 mm, bez promeni na limfnite jazli vo aksilarnata jama.

Kaj site ovie pacienti ne postojat detektabilni metastazi vo organite. Bolesta ovde e lokalizirana i bara kako lokoregionalna taka i sistemska terapija.

Vo IIB stadium se nao|aat pacienti kaj koi: ‡ postoi tumor vo dojkata so pre~nik od 20 mm do 50 mm, no postojat

promeneti limfni jazli vo aksilarnata jama so metastatski depozit od malignom na dojkata, koi ne gi zafa}aat okolnite strukturi.

‡ postoi tumor vo dojkata so pre~nik pogolem od 50 mm, no nema promeni na limfnite jazli vo aksilarnata jama.

Kaj site ovie pacienti ne postojat detektabilni metastazi vo organite. Ovde stanuva zbor za lokalizirana bolest koja bara seriozen lokoregionalen i sistemski tretman.

Vo IIIA stadium se nao|aat pacienti kaj koi postoi malignom vo dojkata so koja bilo golemina, no voedno postoi zafatenost na limfnite jazli vo aksilarnata jama so metastatski depozit, pri {to `lezdite gi infiltriraat okolnite strukturi. Kaj site ovie pacienti ne postojat detektabilni metastazi vo organite. Ovde stanuva zbor za lokalno naprednata bolest kaj koja e potreben seriozen lokoregionalen i sistemski tretman.

Vo IIIB stadium vleguvaat pacienti kaj koi postoi malignom na dojkata so koja bilo golemina i postoi zafatenost na parasternalnite ipsilateralni limfni jazli so metastatski depozit, ili postoi tumor vo dojkata so koja bilo golemina koj gi infiltrira okolnite strukturi. Kaj site ovie pacienti ne postojat detektabilni metastazi vo organite. Ovde stanuva zbor za lokalno naprednata bolest koja, dokolku ne moè hirur{ki da se tretira, se tretira so sistemska terapija.

Vo IV stadium vleguvaat pacienti so koja bilo golemina na malignom vo dojkata, so koj bilo status na zafatenost na aksilarnite limfni jazli so metastatski depozit, no so detektabilni sistemski metastazi. Bolesta ovde e vo naprednata faza, metastatska bolest. Bolesta bara tretman so sistemska terapija. Prognozata e nepovolna. (137)

36

Terapija

Terapiskiot pristap na bolnite so maligno zaboluvawe na dojka treba da bide timski i kompleksen, pri {to potrebno e sekoj slu~aj posebno da se razgleda i individualno da se donese odluka za tretmanot. Na raspolagawe na timot mu stojat slednive terapiski modaliteti:

1. Hirur{ka terapija 2. Zra~na terapija 3. Hemioterapija 4. Hormonoterapija 5. Imunoterapija 6. Psihoterapija. (18, 54, 117, 165, 174, 213, 267)

1. Hirur{ka terapija

Hirur{kata terapija e edna od najzna~ajnite alki vo tretmanot na malignite zaboluvawa na dojkata. Vo ovaa grupa spa|aat:

1. Hirur{ki intervencii na malignomot na dojkata (radikalni mastektomija, kvadrantektomija so aksilarna limfadenektomija).

2. Hirurgija na aksilarnata jama (zemawe primerok ‡

sampling), parcijalna limfadenektomija, radikalna limfadenektomija).

3. Rekonstruktivni operacii na dojkata po radikalna operacija na dojkata (inplantacija na proteza, rekonstrukcija na dojkata so muskul, rekonstrukcija na dojkata so transpozicija na fleb). (18, 55, 118, 135, 168, 179, 220, 276)

1.1. Hirur{ki intervencii na malignomot na dojka

Hirur{koto lekuvawe e samo del od lokoregionalniot tretman na malignomot na dojkata. Naj~esto malignomot na dojkata moè da se tretira hirur{ki. Isklu~ok (kontraindikacija za hirur{ko lekuvawe) pretstavuva: naprednat malignom, malignom so lokalna infiltracija na okolnite strukturi, inflamatoren tip na malignom na dojka, kako i postoewe na metastazi vo organite.

Osnovna cel na hirur{kata terapija e lokoregionalna kontrola na bolesta. Imeno, so hirur{kata terapija treba da se otstrani tumorot i naj~esto lokoregionalnite limfni jazli vo aksilarnata jama. (18, 55, 67, 118, 135, 168, 179, 220, 276)

Vo praksa standardni hirur{ki proceduri vo tretmanot na

malignomot na dojkata se: radikalnata mastektomija po Madden i kvadrantektomija so aksilarna limfadenektomija.

Pri Madenovata radikalna operacija se otstranuva tkivoto na dojkata so del od koàta koja ja pokriva, pektoralnata fascija na golemiot pektoralen muskul i vo prodolètok se otstranuva aksilarnoto masno tkaewe so limfnite jazli vo nego. Pri ovaa operacija se so~uvuvaat obata pektoralni muskuli.

37

Pri kvadrantektomijata se otstranuva tumorot i kvadrantot kade toj e lociran (barem 3 cm od okolnoto tkivo na tumorot od gradata). Estetskiot rezultat e zna~itelno podobar, vo odnos na radikalnite mastektomii i parcijalnata mastektomija, osobeno kaj pogolemi dojki. Ovaa metoda, kombinirana so zra~nata terapija, dava zadovolitelna lokoregionalna kontrola na bolesta. Deneska goleminata na tumorot ne pretstavuva ograni~uva~ki faktor za primena na konzervira~ka operacija, osven {to go vlo{uva estetskiot rezultat. Soodvetno, kako gorna granica kade moè da se primeni konzervira~ka operacija se smeta tumor od 4-5 cm vo dijametar.

Treba da se istakne deka so namaluvawe na otstranetoto zdravo tkivo okolu maligniot tumor se zgolemuva opasnosta od pojava na lokalen recidiv (povtoruvawe na bolesta lokalno), a se podobruva estetskiot rezultat. Pritoa, dokolku marginite na otstranetoto tkivo se zafateni so del od tumorot lokalen recidiv moè da se pojavi kaj 20-30 %, sporedeno so 5-10 % dokolku rabovite na otstranetoto tkivo ne se

zafateni so del od tumorot (free margins), vo period od 10-godi{no sledewe. Tokmu zaradi toa ja smetame kvadarantektomijata so aksilarnata limfadenektomija, kade marginite na otstranetoto tkivo se sekoga{ bez prisustvo na tumorski kletki, dovolno radikalna operacija so relativno zadovolitelni estetski rezultati. U{te pove}e, dokolku ovaa terapija se nadopolni so zra~na terapija, osobeno dokolku dopolnitelno se ozra~i mestoto na tumorot, pojavata na lokalni recidivi e prakti~no nezna~itelna. (5, 18, 55, 110, 118, 135, 168, 179, 202, 220, 236, 257, 258, 260, 276)

1.2. Hirurgija na aksilarnata jama

Aksilarnata limfadenektomija sѐ u{te e standardna terapiska procedura vo site modifikacii na tretman na malignomot na dojkata.

Vodeni od faktite deka malignomot na dojkata e sistemsko zaboluvawe, aksilarnata limfadenektomija e samo del od

lokoregionalnata terapija. Aksilarnata limfadenektomija e pred sѐ

zna~ajna za stejxing na zaboluvaweto. Sѐ po~esto se postavuva pra{aweto

za potreba od aksilarnata limfadenektomija i nejzinata ekstenzivnost. (18, 55, 118, 135, 168, 179, 220, 276)

Vo momentov aksilarnata limfadenektomija na site tri kata na

aksilarnata jama, kako i aksilarna limfadenektomija na I i II kat od aksilarnata jama, dokolku ne postojat znaci za makroskopski metastatski depozit se standardni terapiski postapki. (18, 54, 117, 133, 165, 174, 214, 268)

Sѐ pointenzivni se zalo`bite za detekcija na `lezdata straàr

(sentinel lymph node) so intraoperativna aplikacija na boja (vital blue dye) i radiokoloid, koj istaloèn vo `lezdata straàr, intraoperativno se detektira so gama-kamera. Pritoa, dokolku vo taa `lezda ne se detektira metastatski depozit, se prepora~uva da ne se pravi aksilarna limfadenektomija, a da se napravi dokolku vo istata `lezda se najde prisustvo na metastatski depozit.

38

Zafatenost na aksilarnite limfni jazli so metastatski depozit se detektira kaj 61,6 % od pacientite. Vo sredini kade se sproveduva mamografski skrining za rana detekcija na malignom na dojka aksilarnite limfni jazli se poretko zafateni so metastatski depozit,

kaj 20-30 % od pacientite. Pojava na skoka~ki metastazi (skip metastasis), preskoknuvawe na cel kat limfni jazli, se detektira kaj 1-3 % od pacientite. (112, 113, 130, 153, 182, 190)

Edem na ramoto i rakata posle aksilarna limfadenektomija e zastapen kaj 5-10 %, a toj procent se zgolemuva na 30-40 % dokolku posle aksilarnata limfadenektomija, aksilarnata i supraklavikularnata (natklu~nata) jama se zra~at. (4, 69, 198, 203, 210, 217, 218)

Tretman na ran stadium na bolesta

Ran stadium na malignomot (Stadium I, II)

Hirur{kiot tretman na raniot malignom na dojkata podrazbira otstranuvawe na tumorot i aksilarnite limfni jazli, {to moè da e modificirana radikalna mastektomija ili konzervira~ka operacija ‡ kvadrantektomija so aksilarna limfadenektomija. (276)

Golem broj studii ukaùvaat deka preìvuvaweto i lokalnata kontrola na bolesta so primena na konzervira~ka operacija e identi~na so onaa na radikalnata operacija. Indikaciite za primena na konzervira~ki operacii se to~no definirani. Pacienti so edine~en tumor, definiran klini~ki i mamografski, tumori do 4 cm koi se locirani periferno, so adekvaten soodnos dojka‡tumor se idealni kandidati za primena na konzervira~ka operacija. Sepak, izborot e individualiziran za sekoj slu~aj vo koj }e se zemat predvid karakteristikite na tumorot, kozmeti~kiot efekt i èlbata na pacientot.

Pri izveduvawe na kakva bilo hirur{ka intervencija na dojkata, neophodno e da se otstrani tumorot dovolno vo zdravo tkivo, za rabovite na otstranetoto tkivo da bidat ~isti od maligni kletki. (105, 110, 135, 145, 202, 236, 257, 258, 260, 276)

Aksilarnata limfadenektomija e standardna opcija vo klini~kata praksa. Aksilarna limfadenektomija na site tri kata e standardna

opcija pri prisustvo na palpabilni resektibilni limfni jazli (N1) i kaj pacienti kade se planira rekonstrukcija na dojkata vedna{. (275)

Aksilarna limfadenektomija na I i II kat pri postoewe na nepalpabilni limfni jazli e primenlivo za individualna klini~ka upotreba. Zemawe

primerok, biopsija na `lezdata straàr (sentinel lymph node) i dokolku e negativna, neizveduvawe na aksilarna limfadenektomija, e vo faza na isleduvawe. Tretman na aksilarnata jama samo so radikalna zra~na terapija e moèn za individualni klini~ki slu~ai. Neizveduvawe na aksilarna limfadenektomija kaj mnogu mali tumori na dojka (do 5 mm, ili tumor na dojka do 1 cm kaj postari od 40 godini), kade ne bi se o~ekuvala zafatenost na aksilarnite limfni jazli so metastatski depozit, e vo faza na isleduvawe.

Lokalnite recidivi se pojavuvaat kaj 30-40 % dokolku marginite se pozitivni i postoi ekstenzivna intraduktalna komponenta, 20-30 %

39

dokolku marginite se pozitivni i samo 5-10 % dokolku marginite se negativni. Dodatnoto zra~ewe na leì{teto na tumorot go namaluva procentot na lokalni recidivi. (276)

Neoadjuvantnata hemioterapija, dadena vo 4-6 ciklusi, moè da go namali tumorot (osobeno pri pogolemi tumori) i da ovozmoì primena na konzevira~ka operacija, iako ne e evidentno prodolùvaweto na preìvuvaweto. Tokmu poradi toa, davaweto na neoadjuvantnata terapija kaj ovaa grupa na pacienti e soodvetno za nestandardna klini~ka upotreba. Sli~no, upotrebata na neoadjuvantna hormonoterapija ‡ tamoksifen, kaj postari so tumor so estrogen pozitivni receptori e isto taka pogodno za nestandardna klini~ka upotreba. (20, 64, 251, 268)

Rekonstruktivnata hirurgija vo ovaa grupa, osobeno dokolku se primeni radikalna mastektomija, potrebno e da se izvede vedna{ sekade kade {to e mo`no. Rekonstrukcija vedna{ ne se prepora~uva kaj pacienti so visok rizik od recidiv, koj bara adjuvantna zra~na terapija na yidot na gradniot ko{. (3, 13, 142, 276)

Adjuvantnata zra~na terapija vlijae vrz lokoregionalna kontrola na bolesta, a indirektno, iako toj procent e mal, i vrz preìvuvaweto, pa soodvetno se prepora~uva kako standardna klini~ka praksa. Standardnata zra~na terapija kaj pacientite so konzervira~ka operacija

podrazbira primena na 50 Gy, nadopolneta so zra~ewe na leì{teto na tumorot vo vkupna doza na 60 Gy. Zra~nata terapija posle operacija moè da ne se sprovede kaj pacienti so: mal tumor, ako ne postoi ekstenzivna intraduktalna komponenta i rabovite na otstranetoto tkivo se bez

maligni kletki (free margins), kaj postari pacienti. Adjuvantnata zra~na terepija kaj pacienti so radikalna mastektomija se prepora~uva kaj pacienti so golem rizik od pojava na lokalen recidiv. Pa taka, se prepora~uva kaj pacienti kaj koi: se najdeni maligni kletki na

resekcioniot rab, postoi golem tumor (pogolem od 5 цm), zafateni se limfnite jazli vo aksilarnata jama (pove}e od 3), postoi invazija vo limfnite sadovi i postoi lo{o diferenciran tumor. Soodvetno, zra~eweto na yidot na gradniot ko{, supraklavikularnata jama i leì{teto na vnatre{nata mamarna aterija se smeta kako postapka upotrebliva za individualna nestandardna klini~ka upotreba. (39, 48, 71, 105, 185, 211, 254, 276)

Adjuvantna sistemska terapija vlijae vrz prodolùvawe na ìvotot i zatoa treba da se dava osobeno kaj pomladi pacienti. Procentot na pojava na recidivi i sistemski metastazi godi{no, sporedeno so pacienti kade e dadena i kade ne e dadena hemioterapija, iznesuva 25 % nasproti 36 % kaj èni pomladi od 50 godini; 10 % nasproti 20 % kaj èni na vozrast me|u 50 i 69 godini. Obratna e sostojbata pri administracija na tamoksifen, kade e detektirano pojava na recidiv i metastazi kaj 12 % nasproti 6 % dokolku e davan kaj lica pomladi od 50 godini, nasproti lica posle 50 godini. Redukcijata na pojava na recidiv ili metastaza posle sistemska terapija e 18 %.

Soodvetno kaj pacienti od I stadium, pred i postmenopauzni, so dobri prognosti~ki faktori (hormon-receptor pozitivni, tumor pomal od 1 cm), ne e potrebna sistemska hemioterapija.

Pacienti od I stadium, predmenopauzni, so lo{i prognosti~ki faktori (hormon-receptor negativni, tumor pogolem od 1 cm, so invazija

40

na limfati~ni ili krvni sadovi, lo{a diferenciranost (gradus 3), visok proliferativen indeks) imaat potreba od primena na hemioterapija kako standardna procedura. Hormonalna terapija, kako ovarijalna ablacija, e indicirana kaj hormon pozitivni predmenopauzni èni, {to se smeta za soodvetno za individualna klini~ka upotreba.

Pacienti od I stadium, postmenopauzni pacienti so lo{i prognosti~ki faktori (hormon-receptor negativni, tumor pogolem od 1 cm, so invazija na limfati~ni ili krvni sadovi, lo{a diferenciranost (gradus 3), visok proliferativen indeks) baraat primena na sistemska hemioterapija, {to se smeta kako postapka soodvetna za individualna klini~ka upotreba. Kaj pacienti hormon pozitivni, primenata na tamoksifen (5 godini) e standarden tretman. Za postari pacienti ~ij hormonski status ne e poznat, tretmanot so tamoksifen se smeta za standarden tretman.

Kaj pacienti od II stadium vo predmenopauza, sistemskata hemioterapija (6 meseci) e standarden klini~ki tretman. Hormonalnata terapija, kako ovarijalna ablacija, e indicirana kaj hormon pozitivni predmenopauzni èni, {to se smeta za soodvetno za individualna klini~ka upotreba. Primenata na tamoksifen bi trebalo da go zgolemi hormonskiot efekt, no vo momentov e vo faza na isleduvawe. Primenata na visoki dozi na hemioterapevtici, kaj pacienti koi imaat zafateni pove}e od 10 limfni jazli, moè da se smeta kako soodvetno za nestandardna klini~ka upotreba. Primenata na visoki dozi na hemioterapevtici, kaj pacienti {to imaat zafateni pove}e od 3 limfni jazli, e vo faza na isleduvawe.

Kaj pacienti od II stadium vo postmenopauza hormon pozitivni, primenata na tamoksifen (5 godini) e standardna klini~ka postapka. Kaj ovie pacienti kombinacijata na hemioterapija i tamoksifen go podobruva preìvuvaweto i e pogodna za individualna klini~ka upotreba. Kaj hormon negativni pacienti primenata na sistemska hemioterapija (6 meseci) e procedura pogodna za individualna klini~ka primena. Kaj vozrasni pacienti so nepoznat hormonalen status, primenata na tamoksifen e standardna terapiska procedura. (45, 81, 88, 89, 101, 167, 235, 276)

I.2. Faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na limfnite jazli vo pazuvnata jama kaj malignom na dojka

Golemina na tumor

Goleminata na tumorot e eden od najva`nite prognosti~ki faktori i najzna~aen faktor koj go determinira pozitivitetot na pazuvnata jama. Goleminata na tumorot moè da se odredi na razli~ni na~ini: klini~ki, mamografski, makroskopski ili mikroskopski, koj e najprecizen na~in, pri {to se meri najgolemiot dijametar na invazivnata komponenta, koe e osobeno va`no za stejxingot na bolesta (odreduvawe na stadium na bolesta) (83, 129, 194). Sekako, goleminata na tumorot i zafatenosta na limfnite jazli so metastazi se edni od najzna~ajnite faktori za odreduvawe na stadiumot na bolesta i prognozata na bolesta. (32, 135)

41

Estrogenski receptori Toa se grupa na proteini najdeni vo vnatre{nosta na kletkata. Toa

se receptori koi se aktiviraat so hormonot estrogen (17 beta estradiol). Edna{ aktiviran, estrogenskiot receptor e sposoben da se translocira vo jadroto i da uslovi DNK na kletkata da regulira aktivnosti na razli~ni geni (transkripcija na DNK-uslovuva~ki tanskripcionen faktor). Isto taka, aktiviraniot receptor ima dopolnitelni nezavisni funkcii. (11, 51, 149, 272, 273, 280)

Estrogenot (17 beta estradiol) e steroiden hormon koj se sintetizira vo ovariumite i drugite tkiva i e posebno zna~aen za razvojot na tkivoto na dojkata, kako i za procesot na laktacija. Estrogenot isto taka ima vlijanie vrz nastanokot i razvojot na malignomot na dojkata, pa modulacija na nivoto na estrogen e klu~en terapiski modalitet vo onkolo{kiot tretman na malignomot na dojkata. Estrogenot dejstvuva selektivno vrz tkivata preku aktivirawe na estrogenskite receptori. Mehanizmot na dejstvuvawe moè da bide na samite receptori, koi se lokalizirani na membranata na kletkata (negenska signalna aktivnost) i so transkripcija na nivo na geni (genska signalna aktivnost). Genskata aktivnost se vr{i na nivo na strogo definirani lokacii na genite, pri {to se olesnuva proliferacijata na `lezdenoto tkivo na dojkata. Vakvata aktivnost se sretnuva i pri procesot na progresija na malignite kletki. Ima dva tipa na estrogenski

receptori: estrogenski receptor i estrogenski receptor ~ij razvoj e

determiniran od razli~ni geni.Naj~esto pri malignom na dojka e

zastapen ERToj se detektira so standardnite imunohistohemiski analizi i naj~esto vrz ovie receptori se dejstvuva so hormonska terapija. Vo literaturata se smeta deka tumorite so prisustvo na estrogenski receptori imaat podobra prognoza na bolesta. Sega{nite informacii ukaùvaat deka prisustvoto na estrogenskite receptori na malignata kletka ne dozvoluva nejzin proliferativen razvoj na toj na~in {to produciraat proteini {to inhibiraat rast. Prolongiranata ekspozicija na estrogen ima udel vo nastanuvaweto i razvojot na malignite kletki na toj na~in {to se sozdava zgolemena proliferacija na mamarni epitelni kletki, so {to se zgolemuva rizikot za pojava na mutacii.

Slika 2. Dejstvoto na estrogenot i tamoksifenot vrz estrogenskiot

receptor (11)

42

Aktivnosta na estrogenot moè da se blokira so primena na tamoksifen, koj gi blokira liniite na malignite kletki {to se stimulirani od estrogen, da se naru{i sintezata na estrogen so primena na aromataza inhibitori i da se suprimira ovarijalnata funkcija. (11, 83, 129, 194, 273, 280)

Progesteronski receptor Toa e kleto~en receptor, protein, koj se nao|a vo vnatre{nosta na kletkite. Toj se aktivira so steroiden hormon ‡ progesteron. Kaj lu|eto

progesteronskiot receptor e kodiran od genot PGR. (11, 27, 41, 148, 151, 273, 280)

Progesteronot e steroiden hormon koj se sintetizira od ovariumite, odgovoren e za razvojot na tkivoto na dojkite, a voedno gi podgotvuva dojkite za doewe po bremenosta. Ekspresijata na progesteronskiot receptor e upravuvana od transkripcionata aktivnost na estrogenskiot receptor. Tokmu zatoa od malignomite na dojka samo 5 % imaat pozitivni progesteronski receptori, a negativni estrogenski

receptori. Postojat dve formi na progesteronski receptori ‡ PR-A i PR-

B. Progesteron B e pospecifi~en za malignomot na dojka. Sѐ u{te ne e

dovolno poznata ulogata na prisustvoto na progesteronskite receptori vo nastanokot i progresot na malignomot na dojkata. Estorgenot i progesteronot uslovuvaat razvoj na duktusite i nivna diferencijacija. Ovoj proces moè da bide potenciran so prisustvo na epidermalen

faktor na rast (epidermal grow factor, EGFR). (11, 41, 83, 129, 194, 273, 280)

Ki-67

Ki-67 e kleto~en protein ~ie sozdavawe e kodirano od genot MKI-67, koj se detektira so monoklonalno antitelo Ki-67. Ovoj protein e asociran so kleto~na proliferacija, kako i so ribozomalna RNK transkripcija. Ki-67 e kleto~en marker za tumorska proliferacija. (25, 215, 216)

Ki-67 е најчесто користен маркер за одредување на пролиферативната

активност на малигните клетки. Тој е нуклеарен антиген кој е изразен само во

пролиферативните клетки и ткива, и тоа во G1, S, G2, M-фаза од клеточниот

циклус, но не и во G0 или фаза на мирување. Експресијата на Кi-67 се намалува кога клетката навлегува во непролиферативна состојба, додека воопшто нема

експресија на Ki-67 во периодот на ДНА репарација. (83, 129, 193, 214, 272)

HER-2

ERBB-2 (human) e protein koj e kodiran kaj lu|eto od ERBB-2 gen obi~no ozna~uvan kako HER-2 (od grupata na humani epidermalni faktori na rast). Amplifikacijata ili overekspresijata na ovoj onkogen e zna~ajna vo pojavata i progresijata na agresivni tipovi na karcinom na dojka. Ova e zna~aen biomarker, a voedno i cel na celna terapija, kaj 30 % od malignomite na dojka kaj koi postoi aktivnost na ovoj gen. (170, 273)

43

Рецептори на фактори на раст (EGFR)

Епителните клетки на дојката се под влијание на разни хормони и

фактори на раст. Во рецепториte на фактори на раст (EGFR рецепторi) спаѓаат

рецептори на епидермален фактор на раст HER-2/neu, HER-3 и HER-4. Нивната улога во растот и диференцијацијата на клетките е комплексна.

Факторите на раст се протеини кои го стимулираат растот и делбата на

клетката. HER-2/neu (c-erbB-2) ‡ Рецептор 2 за хуман епидермален фактор на раст

(human epidermal growth factor receptor 2). Хуманиот HER-2/neu е протеин кој во литературата се сретнува и под името c-erbB-2, HER-2/neu протеин или p185

HER-2. HER-2/neu генот е лоциран на долгиот крак од хромозомот 17q11.

HER-2/neu e еден од членовите на EGFR фамилијата рецептори за епидермален фактор на раст (Epidermal Growth Factor Receptor) кои се

одговорни за продукција на рецептори за раст со тирозин киназна активност. HER-2/neu или ERBB-2 генот дава инструкции за создавање на протеин наречен

ERBB-2 рецептор на фактор на раст. Овој рецептор е лоциран на површината на клетките, каде заедно со други рецептори формира комплекс. Факторите на раст, соединети со слични рецептори, го иницираат рецепторниот комплекс да

следи сигнали во клетката. HER-2 рецепторот се состои од 3 домена (дела):

1. Eкстрацелуларен домен (ECD-extracellular domain) кој врзува лиганд (врзувачки дел);

2. Трансмембрански хидрофобичен домен; 3. Интрацелуларен домен (со тирозин киназна активност).

Slika 3. HER-2 receptor, gradba i na~in na aktivacija (231)

Активацијата на рецепторите (врзување со лиганди) поттикнува многу процеси кои ја воведуваат клетката во S фаза на клеточниот циклус. (231)

Оваа дисрегулација настанува како резултат на зголемена експресија на

протеински рецептори или нивно несоодветно активирање, кои може да доведат до зголемена синтеза на ДНK, намалена апоптоза, зголемена пролиферација и

ангиогенеза. Амплификација на HER-2/neu онкогенот доведува до прекумерна експресија на HER-2 гликопротеинот, кој е член на фамилијата трансмембрански рецептори на епидермален фактор на раст, со функција на тирозин киназа. Една од четири жени со карцином на дојка има HER-2

позитивна болест. HER-2 дејствува така што го стимулира растот на туморот, а возможно е да дејствува и врз зголемување на моталитетот на туморските клетки. Прекумерна експресија на HER-2/neu постои кај послабо

44

диференцирани тумори, кај поголеми тумори, тумори со негативни хормонски рецептори и кај оние со зафатени лимфни жлезди со метастази, што укажува на

брза прогресија, рана појава на рецидиви и метастази и лоша прогноза на

болеста. Со рекомбинација е добиено моноклонално антитело (анти HER-2

aнтитело) познато како Trastuzumab (Herceptin), кое се врзува за рецепторите на HER-2/neu протеинот кои се наоѓаат на површината на клеточната мембрана и ја

блокира нивната активност. Моноклоналното антитело Trastuzumab има антипролиферативна и апоптотична активност, со што го инхибира растот на туморските клетки со зголемена експресија на HER-2/neu протеинот. Trastuzumab има синергистичко дејство со хемотераписки лекови, особено антрациклини и таксани, со што настанува инхибиција на растот на малигните

клетки. Pokraj Transtuzumab, se koristi Lapatinib inhibitor na tirozin

kinazen receptor i Pertuzumab (monoklonalno antitelo), koe ja inhibira

dimerizacijata pome|u ~lenovite na HER familijata. (83, 129, 194, 231)

Slika 4. Na~in na blokada na herceptinski receptori (231) Detekcijata na estrogenskite receptori, progesteronskite

receptori, Ki-67, HER-2 vo klini~kaта praksa se izveduva rutinski so primena na imunohistohemiski isleduvawa na tumorskite kletki, so komercijalni kitovi.

Pritoa voobi~aeno so imnohistohemiska analiza se meri

koli~inata na HER-2 proteinot, prisuten vo primerokot. Alternativno, dokolku vrednostite se grani~ni za da se proglasi deka tumorot e HER-2

pozitiven, se izveduva FISH (fluorescencija na in situ hibridizacija), pri {to se odreduva brojot na kopii na gen koj e prisuten.

Od prethodno kaànoto jasno proizleguva deka ovie receptori se genski determinirani vo samata kletka. Toa dalo za pravo da se determiniraat 5 genski tipovi na karcinom na dojka koi imaat odreden na~in na biolo{ko odnesuvawe i klini~ka manifestacija. Genski tipovi na karcinom na dojka se:

- Luminal A ER + i/ili PR+ HER-2- Ki-67<14

- Luminal B ER + i/ili PR+ HER-2+ Ki-67>14

- Luminal HER-2 ER + i/ili PR+ HER-2+

- HER-2 overekspresija ER - PR- HER-2+

- Tripl negative ER- PR- HER-2-

45

Sekoj od ovie genski tipovi, pokraj razli~noto klini~ko odnesuvawe, ima razli~no vlijanie vrz pozitivnosta na limfnite jazli vo pazuvnata jama za metastatski depozit. (49, 64, 131, 163, 193, 203, 204, 212, 273)

Tумор-супресорен ген p53

Генот p53 припаѓа на групата тумор-супресорни гени и е локализиран на

хромозомот 17. Поврзан е со фосфопротеин од јадрото и учествува во регулација на клеточната пролиферација. Мутација на генот p53 е најдена кај сите хистолошки видови на тумори. Се сретнува кај околу 50 % od пациентите

со карцином на колон, желудник, дојка, бели дробови. Протеинскиот продукт на овој ген има фукција во процесот на транскрипција и се врзува за молекулот на

ДНK во облик на тетрамер. Овој ген дејствува како заштитник на геномот, чувствува оштетување на ДНK и притоа ги активира механизмите било преку

блокирање на клеточниот циклус или преку апоптоза на оштетените клетки. Od ispituvawata e utvrdeno deka tumorite so mutacija na ovoj gen se rezistentni na hemoterapija. (83, 129, 194, 273)

Tokmu zatoa denes kako standardni patohistolo{ki rezultati koi

го definiraat stadiumот na bolestа, pokraj histolo{kiот tip na tumorot,

standardno se definira TNM stadiumot, no i rezultatiте od imunohistohemiskite analizi za estrogenski receptori, progesteronski

receptori, Ki-67 i prisustvo na HER-2 receptori, so definirawe i na genetskiот suptip. Na toj na~in se odreduva prognozaта i se definira ponatamo{niot terapiski pristap. (8)

Vlijanieто na goleminaта na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite

na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz prognozata na bolesta i terapiskiot pristap pri niven pozitivitet, e definirano vo literaturata, no ne i vlijanieto na pozitivitetot na `lezdata straàr, odnosno pozitivitetot na limfnite `lezdi vo pazuvnata jama. (17, 39, 40, 56, 61, 180, 186, 188, 218, 231, 233, 243)

Aktuelnosta na problemot uslovila da se vovedat ispituvawa i na dopolnitelni faktori na gensko nivo, koi bi vlijaele vrz pozitivnosta

na limfnite `lezdi vo pazuvnata jama. Takvi faktori se: AGFR-C,

metastazin, Fabp1, cyp2A13, p53, koi sѐ u{te се vo faza na isleduvawe. (150,

192, 256) Seto ova ukaùva na aktuelnosta na problemot na zafatenost na

aksilarnata jama so metastatski depozit i nejzin hirur{ki tretman vo svetskata nauka.

I.3. Detekcija na `lezda straàr Vo poslednive dve decenii, namesto kompletna disekcija na

aksilarnata jama, sѐ po~esto vo tretmanot na raniot malignom na dojkata

se koristi detekcijata na `lezda straàr, kako minimalno invazivna procedura koja, dokolku e negativna, ne se izveduva aksilarna limfadenektomija. (78) Ovaa procedura vo hirur{kiot tretman na

46

malignomot na dojka se koristi vo uslovi na postoewe na ran malignom na dojka so klini~ki negativna aksilarna jama.

Za prvpat konceptot na detekcija na `lezda straàr po~nal da se

primenuva od Gould vo 1960, kaj karcinom na paratiroidna `lezda. Sledela primeneta od Cabanas vo 1960 kaj karcinom na penis, a vo 1994 g. Armando Guliano ja primenil kaj karcinom na dojka. (78, 202)

Se smeta deka, dokolku histolo{ki se dokaè deka prvata drena`na `lezda, `lezda straàr, ne e zafatena so metastatski depozit, moè da go pretskaè statusot na ostanatite `lezdi vo pazuvnata jama. Ve}e standardizirano e prikaùvaweto i detekcijata na `lezda straàr da se izveduva so primena na radiokoloid i boja (metilensko sino). (78, 80, 157)

Ne se prepora~uva izveduvawe na detekcijata na `lezda straàr

pri klini~ki pozitivna aksila, postoewe na multicentri~en tumor,

postoewe na duktalen karcinom vo in situ forma, prethodni hirur{ki intervencii vo aksilarnata jama i dr. (78, 157, 202)

So primenata na detekcijata na `lezda straàr se smeta, a vo

praksa i se dokaùva, dекa se izbegnuvaat golem broj nesakani efekti na aksilarnata limfadenektomija. (78, 202)

Poslednite godini detekcijata na `lezda straàr e vlezena vo pogolem broj na preporaki vo razli~ni zemji na svetot. (137, 157)

47

II. Motiv za izrabotka na studijaта

Voveduvaweто na pomalku mutilantna metoda vo tretman na raniot malignom na dojkata, kade namesto primena na radikalna limfadenektomija na pazuvnata jama, bi se primenila samo biopsija na `lezda straàr, metoda koja e optovarena so pomal broj komplikacii,

беше osnovniot motiv na ovaa studija. Od prethodno napraveniте analizi na na{iot operativen materijal o~ekuvaвме deka ovaa metoda би moèла da se primeni kaj 50 % od pacientite koi hirur{ki se tretiraat na Univerzitetskata klinika za torakalna i vaskularna hirurgija.

Odreduvaweто na goleminata na влијанието на odredeni prognosti~ki faktori vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, a i vrz

pozitivitetot na ostanatite limfni `lezdi vo pazuvnata jama, ни

ovozmoì da predvidime дали kaj odreden pacient e indicirana primena na metodata biopsija na `lezda straàr и {to da se наpravi ponatamu dokolku taa e negativna ili pozitivna. Vrednostiте za ovie faktori би

можеле да се dobijat od histolo{ka i imunohistohemiska analiza na

materijal dobien so biopsija na cilindar (core biopsija), koja moè i se koristi vo predoperativna dijagnostika na malignomot na dojka.

48

49

III. Celi na studijata

1. Voveduvawe na metodata na detekcija na `lezdata straàr vo sekojdnevnata klini~ka praksa.


receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na `lezdata straàr vo pazuvnata jama kaj pacienti so ran malignom na dojka.


receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr vo pazuvnata jama kaj pacienti so ran malignom na dojka, kaj koi `lezdata straàr e pozitivna.

50

51

IV. Materijal i metodi

Pacienti vlezeni vo studijata bea pacienti na Univerzitetskata klinika za torakalna i vaskularna hirurgija pri Klini~kiot centar

„Majka Tereza“, koi gi ispolnuvaa inkluzionite kriteriumi. Studijata trae{e od 01.08.2015 do 10.05.2017 godina.

Inkluzioni kriteriumi za pacienti so ran malignom na dojka se pacienti so T1, 2; N0 i M0, odnosno so klini~ka golemina na tumor vo dojkata do 5 cm, i klini~ki negativna aksila ‡ ne se palpiraat zgolemeni limfni jazli vo pazuvnata jama.

Vo studijata se obraboteni 80 pacienti so ran malignom na dojka, kaj koi e sprovedena detekcija na `lezda straàr ‡ ispituvana grupa.

Vo studijata se vklu~eni u{te 81 pacient so ran malignom na dojka, operirani vo istiot period, kaj koi be{e izvedena kompletna aksilarna limfna disekcija ‡ kontrolna grupa.

Pacientite od kontrolnata grupa se operirani vo istiot period i se so sli~ni karakteristiki na stadium i vozrast so pacientite od ispituvanata grupa.

Dijagnozata kaj site pacienti be{e predoperativno postavena so klini~ki pregled, ultrasonografija na dojka, mamografija i fina

tenkoiglena biopsija ili tkivna biopsija (core biopsija).

Ultrasonografija i mamografija be{e izveduvana na Univerzitetskata klinika za radiologija pri Klini~kiot centar vo Skopje ili vo druga sertificirana rendgensko-dijagnosti~ka institucija vo Skopje ili vo Republika Makedonija.

Finata tenkoiglena biopsija pod kontrola na ultrazvuk se izveduva{e na Institutot za citopatologija i patolo{ka anatomija pri Univerzitetskata klinika za onkologija i radioterapija i PZU Histolab, kade se izveduva{e citodijagnostikata na dobieniot materijal.

Tkivna biopsija (core biopsija) se izveduva{e na Institutot za citopatologija i patolo{ka anatomija pri Univerzitetskata klinika za onkologija i radioterapija, Univerzitetskata klinika za radiologija pri Klini~kiot centar Skopje, Rendgenskiot institut pri Gradskata

op{ta bolnica „8 Septemvri“, PZU Histolab, kako i vo пrivatna

bolnica „Sistina Axibadem“.

Histolo{kata analiza na dobieniot materijal se izveduva{e pred

sѐ na Institutot za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje,

Institutot za citopatologija i patolo{ka anatomija pri Univerzitetskata klinika za onkologija i radioterapija, a samo mal del vo PZU Histolab. Vo ovie ustanovi se izveduvaa i imunohistohemiskite analizi na operativniot materijal.

52

Po potreba, kaj odreden broj pacienti, osobeno znaej}i deka vo

studijata vleguvaa pacienti so ran malignom na dojkata, be{e napraven NMRI na dojka. NMRI se izveduva{e na Rendgenskiot institut pri

Gradskata op{ta bolnica „8 Septemvri“ i vo privatnata bolnica

„Sistina Axibadem“.

Kaj site pacienti bea napraveni rutinski isleduvawa, kompletni labaratoriski isleduvawa na krvta so tumorski markeri, RTG na belite drobovi, eho na abdomen, RTG na koskite; a so cel da se isklu~i postoewe na dale~ni metastazi.

Denta na operacijata, vo 08 ~asot, na pacientkite im be{e davano mTc99-SENTI-SCINT (MEDI-RADIOPHARMA LTD. Hungary; human serum

albumin nano sized colloid; 100-600 nm) vo doza od 4 mCi (150 MBq), podelena vo 4 poedine~ni dozi (sekoja doza po 1 mCi / 37 MBq soodvetno), dadeni na 4 to~ki periareolarno supkutano. Potoa sleduva{e izveduvawe na

stati~ki skenovi so dvoglava SPECT gama-kamera od tipot Mediso DHV

Nucline Spirit, na 2 i 4 ~asa po aplikacijata. Po toj period, dokolku ima{e prikaz na `lezda straàr, se vr{e{e odbeleùvawe so radioaktiven marker na `lezdata straàr pod stati~ka gama-kamera. (Fotografii)

Slika 5. êtiri injekcii radiokoloid

Slika 6. Injektirawe na radiokoloid vo dojka

53

Slika 7. Prikaz na `lezda straàr so stati~na gama-kamera po 2 ~asa

: Slika 8. Prikaz so stati~ka gama-kamera po 4 ~asa. Prikaz na dve

`lezdi straàr

Slika 9. Markirawe na `lezda straàr so radioaktiven marker

54

Slika 10. Markirawe na `lezda straàr so radioaktiven marker

Slika 11. Markirani dve `lezdi straàr

Potoa pacientite bea noseni vo operaciona sala. Kako anestezija

se aplicira{e po 20 ml 0,005 % rastvor na metilensko sino vo vnatre{nata medijalna to~ka na areolata, po {to dojkata mehani~ki se masira{e. Intervencijata zapo~nuva{e po 10 minuti. Lokaliziraweto na `lezdata straàr intraoperativno se izveduva{e so koristewe na

ra~na gama detektorska sonda EUROPROBE SYSTEM CE 0459. Preku mal rez od 1,5-2 cm vo pazuvnata jama nad prethodno

markiranata `lezdata straàr, se navleguva{e vo dlabo~ina, baraj}i aktivnost vo `lezdata, a voedno i preboenost so metilensko sino. Po to~nata lokacija, taa se otstranuva{e nadvor i so ra~nata gama detektorska sonda se proveruva{e dali vo nea ima kumulacija na

radiotraserot. Potoa se proveruva{e dali sѐ u{te ima aktivnost vo

pazuvnata jama ‡ pove}e od 10 % od aktivnost vo `lezdata straàr (vtora sentinel `lezda), i dokolku ima{e, toga{ taa se bara{e.

Slika 12. Injektirawe na metilensko sino vo dojka

55

Slika 13. Barawe na `lezda straàr so ra~na gama detektoska sonda

Slika 14. Barawe na `lezda straàr so ra~na gama detektorska

sonda

Slika 15. Izvadena `lezda straàr i proverka so sonda nadvor.

Kontrola na leì{teto so sonda po vadewe na `lezdata straàr

Sleduva{e patohistolo{ka analiza na izvadenata `lezda straàr,

koriste}i analiza vedna{ (ex tempore) na smrznati i izreàni preparati od `lezdata (frozen sekcion) oboeni so hematoxin i eosin. Rezultatot koj moè da go dobieme e: - @lezdata straàr da e negativna za metastatski depozit ‡ pri {to ne

se izveduva limfadenektomija. - Vo `lezdata straàr da se detektirani poedine~ni metastatski

kletki (Nic) ‡ pri {to se prepor~uva izveduvawe na limfadenektomija na pazuvnata jama.

- Vo `lezdata straàr da e detektirana mikrometastaza, od maligni

kletki, kade najgolemata metastaza e do 2 mm (Nmi) ‡ pri {to se prepora~uva izveduvawe na limfadenektomija na pazuvnata jama.

- @lezdata straàr da ima makrometastaza ‡ detektirani grupirani maligni kletki vo promena pogolema od 2 mm vo aksilarnata jama.

(Nma ili N1) ‡ pri {to se prepor~uva izveduvawe na limfadenektomija na pazuvnata jama.

56

Sleduva{e kompletno vkalapuvawe na `lezdata vo parafinski kalap i dopolnitelna klasi~na analiza na parafinski i oboen preparat, kako i po potreba imunohistohemiska analiza za citokeratinin.

Dodeka se ~eka{e rezultat od analizata na `lezdata straàr, se izvr{uva{e operacijata na tumorot na dojka (kvadrantektomija, mastektomija).

Slika 16. Kvadrantektomija na dojkata

Po dobivawe na rezultatot od analizata na `lezdata straàr se

tretira{e aksilarnata jama. Dokolku `lezdata straàr be{e pozitivna za metastatski depozit, se izveduva{e kompletna limfadenektomija na pazuvnata jama, a dokolku `lezdata straàr be{e negativna za metastatski depozit, se zatvora{e operativnata rana od biopsijata. Dokolku na narednite ispituvawa na parafinskite preparati se detektiraa maligni kletki, dopolnitelno se izveduva{e kompletna aksilarna limfadenektomija. Celokupniot materijal od izvadeniot del od dojkata ili celata dojka, so ili bez limfnite jazli od pazuvnata jama, se prosleduva{e za patohistolo{ka analiza na Institutot za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje.

Voedno, na Institutot za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje bea izveduvani i imunohistohemiskite analizi na tumorite. Pacientite koi bea tretirani vo kontrolnata grupa imaa sli~ni karakteristiki kako pacientite od test-grupata. Patohistolo{kata analiza na preparatot, kako i imunohistohemiskite analizi, se izveduvaa na Institutot za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje, Labaratorijata za citodijagnostika i patologija pri Univerzitetskata klinika za onkologija i radioterapija i kaj drugi privatni licencirani

patoanatomski laboratorii (Histolab, Klini~ka bolnica „Axibadem

Sistina“).

57

Inkluzioni kriteriumi

Vo isleduvaweto bea vklu~eni pacienti so ran malignom na dojka,

odnosno pacienti so T1, 2; N0 i M0 (maksimalna golemina na tumor do 5 cm, klini~ki nezgolemeni limfni jazli vo pazuvnata jama, so nedektibilni metastatski promeni).

Ekskluzioni kriteriumi

Vo studijata ne bea opfateni pacienti so:

- naprednat stadium na bolesta - tumor pogolem od 5 cm - klini~ki pozitivna pazuvna jama - vospalitelen tip na malignom - bremeni èni so malignom na dojka - èni so malignom koi primale neoadjuvantna hemioterapija - nema prikaz na `lezdata straàr na stati~na gama-kamera - pacientki so prethodna operacija na dojka - pacientki koi ne bea soglasni da vlezat vo studijata.

Dizajn na istraùvaweto

Studijata be{e randomizirana prospektivna. Kaj site pacienti detekcijata na `lezda straàr se izveduva{e so

radiokoloid i upotreba na metilensko sino. Kaj site pacienti se sledea nesakani efekti intra i

postoperativno i istite se notiraa vo specijalno dizajniran pra{alnik. Kaj site pacienti histopatolo{koto isleduvawe se vr{e{e vo

edna ustanova (Institut za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje), kade pokraj isleduvawe na smrznati preseci, se vr{ea isleduvawa i na parafinski preparati so primena na standardni boewa i so imunohistohemiski analizi.

Kaj site pacienti analizata na preparatot od dojkata se vr{e{e vo edna ustanova (Institut za patologija pri Medicinskiot fakultet Skopje), kade pokraj isleduvawa na parafinski preparati so primena na standardni boewa, se vr{ea i imunohistohemiski analizi na karakteristiki na tumorot (prisustvo na estrogenski receptori,

prisustvo na progesteronski receptori, vrednost na Ki-67, prisustvo na p53, prisustvo na HER-2 receptori).

Ponatamo{niot onkolo{ki tretman na ovie pacienti be{e na Institutot za radioterapija i onkologija, vo soglasnost so prifatenite protokoli, vo zavisnost od stadiumot na bolesta, tipot na operacija na dojka i biolo{kite karakteristiki na tumorot. Pacientite bea pod postojani kontroli na 3 meseci, na koi pokraj standardnite kontrolni isleduvawa, kaj pacientite kaj koi be{e izvedena samo detekcija na

`lezda straàr, posebno klini~ki i ultrasonografski se kontrolira{e pazuvnata jama.

58

Statisti~ka analiza

Site podatoci bea skladirani vo baza na podatoci, izrabotena vo

programata Statistika 10. Nivnata obrabotka se izvr{i so pomo{ na standardni

deskriptivni i analiti~ki univarijantni i multivarijantni metodi. Statisti~kata obrabotka se izveduva{e so kompjuterskite programi Eksel i Statistika 10.

Atributivnite statisti~ki serii se analiziraa so odreduvawe na koeficient na odnosi, proporcii, stapki i se utvrduva{e statisti~kata

zna~ajnost me|u otkrienite razliki ‡ Pearson Chi-square.

Numeri~kite serii se analiziraat so merki na centralna tendencija i so merki na disperzija na podatocite. Kaj numeri~kite serii kaj koi postoi otstapuvawe od normalnata distribucija, signifikantnosta na razlikata se testira{e so Studentov t-test (Student's t-test). Kaj onie kaj koi postoi otstapuvawe od normalnata distribucija, signifikantnosta na razlikata me|u dve numeri~ki

varijabli se testira{e so Man-Vitni test (Mann-Whitney). Se koriste{e i statisti~kata programa SPSS. Za CI (confindence interval +) se definira statisti~ki zna~ajnost za

nivo na gre{ka pomalo od 0.05 (p). Rezultatite se prikaàni tabelarno i grafi~ki.

59

V. Rezultati

Na Univerzitetskata klinika za torakalna i vaskularna hirurgija

sprovedena e kontrolirana klini~ka studija vo periodot 01.08.2015 ‡ 10.05.2017g. Vo klini~kata studija obraboteni se pacienti so ran stadium

so malignom na dojka (T1N0M0, T2N0M0), odnosno pacienti so klini~ka golemina na tumorot do 5 cm, i klini~ki negativna aksila (ne se palpiraat zgolemeni limfni jazli vo pazuvnata jama). Vo studijata se obraboteni 80 pacienti so ran stadium na malignom na dojka kaj koi e

sprovedena detekcija na `lezda straàr (ispituvana test-grupa, SLND), i 81 pacient so ran malignom na dojka kaj koi, pokraj operacija na dojkata, be{e izvedena i kompletna aksilarna disekcija (kontrolna grupa). Detekcijata na `lezda straàr se sproveduva{e so plasirawe na radiokoloid vo dojkata i negova vizualizacija na stati~na gama-kamera i ra~na gama detektorska sonda i injektirawe na metilensko sino vo samata dojka. Vo ispituvanata grupa se isklu~eni slu~aite kaj koi nema prikaz na `lezda straàr na stati~ka gama-kamera.

V.1. Deskriptivni rezultati

Vo ispituvanata grupa srednata vozrast e 54 godini, a vo kontrolnata grupa 57 godini, i ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika (tabela 2).

Tabela 2. Vozrast na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa

Vozrast (god.) Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81

Sredna vrednost (x) god. 54,14 56,86

Minimum (min) god. 28 31

Maksimum (max) god. 78 73

Standardna devijacija () god.

12,79 9,46

t = 1,56 df = 159 p = 0.121 ns

Vo odnos na distribucija na stranata na tumorot (desno, levo), ne postoi zna~itelna razlika (tabela 3).

Tabela 3. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored stranata na dojkata na

tumorot

Strana Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Desno 36 (45,00 %) 37 (45,68 %)

Levo 44 (55,00 %) 44 (54,32 %)

Hi2 = 0,007308 p = 0,931874 df = 1 ns

60

Vo odnos na lokalizacija na tumorot vo samata dojka, toj e naj~esto lokaliziran vo gornolateralniot kvadrant vo dvete grupi (58 %), pa potoa sleduva centralna zastapenost, no i tuka se konstatira deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika (tabela 4).

Tabela 4. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored kvadrantot na lokalizacija na tumorot vo dojkata

Kvadrant Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Centralno 11 (13,75 %) 15 (18,52 %)

Gornolateralen 47 (58,75 %) 47 (58,02 %)

Gornomedijalen 5 (6,25 %) 7 (8,64 %)

Dolnomedijalen 10 (12,50 %) 6 (7,41 %)

Dolnolateralen 7 (8,75 %) 6 (7,41 %)

Hi2 = 2.018345 p = 0,7324 df = 4 ns

Grafikon 5. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored kvadrantot na lokalizacija na tumorot vo dojkata

Na slednata tabela prikaàna e distribucijata na pazuvnata jama predoperativno vo dvete grupi.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Test-grupa SLND (80)

Kontrolna grupa (81)

61

Tabela 5. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored klini~kite karakteristiki na palpabilniot naod vo aksilarnata jama

Klini~ki naod Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Negativen 75 (93,75 %) 72 (88,88 %)

Suspekten 5 (6,25 %) 8 (9,87 %)

Pozitiven 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

Nepoznato 0 (0,00 %) 1 (1,23 %)

Hi2 = 4.46 df = 3 p = 0.215887 ns

Srednata golemina na tumorot vo test-grupata iznesuva 18 mm, dodeka vo kontrolnata grupa iznesuva 20 mm. I vo ovoj slu~aj ne se zabeleùva statisti~ki zna~ajna razlika.

Tabela 6. Golemina na tumorot vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa

Golemina na tumor (mm) Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81

Sredna vrednost (x) mm 18,15 mm 20,33 mm

Minimum (min) mm 6 mm 7 mm

Maksimum (max) mm 53 mm 30 mm

Standardna devijacija () mm

8,02 mm 6 mm

t = 1,9566 df = 159 p = 0,052 ns

Vo pogled na izvadeni limfni jazli utvrdeno e deka vo test-grupata (SLND) izvadeni se 6,57 `lezdi, dodeka vo kontrolnata grupa 14. Vo ovoj slu~aj postoi statisti~ki zna~ajna razlika (tabela 7). Izvadenite limfni jazli od aksilata o~ekuvano se zna~ajno statisti~ki pogolemi po broj vo kontrolnata grupa poradi toa {to kaj kontrolnata grupa rutinski se izveduva kompletna limfadenektomija,

dodeka vo ispituvanata test-grupa (SLND) rutinski se vadat samo `lezdite straàr 1-4, a kompletna limfadenektomija se izveduva samo dokolku nekoja od `lezdite straàr e pozitivna. Dokolku se presmeta samo na 24 pacienti kaj koi e napravena limfadenektomija, prose~no se izvadeni 21,90 `lezdi.

62

Tabela 7. Broj na izvadeni limfni jazli od pazuvnata jama vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa

t = 8,17 df = 159 p = 0,0005 ss

Na slednata tabela e prikaàn brojot na pozitivni izvadeni limfni `lezdi vo dvete grupi (tabela 8).

Tabela 8. Broj na pozitivni limfni jazli vo pazuvnata jama vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa.

Broj na pozitivni limfni jazli vo aksilata

Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81

Sredna vrednost (x) 0,99 0,70

Minimum (min) 0 0

Maksimum (max) 12 7

Standardna devijacija () 2,31 1,26

t = 0,97 df = 159 p = 0,33 ns

Na slednata tabela e prikaàna zafatenosta na aksilarnite `lezdi so metastatski depozit, pri {to se gleda deka vo test-grupata

(SLND) zafateni bile kaj 30 % od pacientite, a vo kontrolnata grupa kaj 32 %. Interesen e faktot deka kaj 30 % se sre}ava zafatenost na `lezdite so metastatski depozit kaj selektirana grupa na pacienti so ran stadium na bolesta i klini~ki negativna aksilarna jama. Od druga strana, se uviduva deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika me|u grupite vo pogled na zafatenosta so metastatski depozit (tabela 9).

Tabela 9. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored pozitivnost na pazuvnata jama

Pozitivna aksila Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Negativna 56 (70.00 %) 55 (67,90 %)

Pozitivna 24 (30.00 %) 26 (32,10 %)

Hi2 = 0,08188 df = 1 p = 0,775 ns

Izvadeni limfni jazli Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81


Minimum (min) 1 5

Maksimum (max) 25 32


63

Grafikon 6. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored pozitivnosta na pazuvnata jama

Vo pogled na faktot deka limfadenektomija e napravena samo kaj

30 % od pacientite so pozitivna `lezda straàr, se gleda deka brojot na izvadeni limfni èzdi od vrvot na pazuvnata jama zna~itelno e pomal od brojot vo test-grupata. Izvadenite limfni jazli od vrvot na aksilata o~ekuvano se zna~ajno statisti~ki pogolemi po broj vo kontrolnata grupa poradi toa {to kaj kontrolnata grupa rutinski se izveduva kompletna limfadenektomija, dodeka vo ispituvanata test-grupa rutinski se vadat samo `lezda straàr 1-4, a kompletna limfadenektomija se izveduva{e samo dokolku nekoja od `lezdite straàr e pozitivna. Dokolku se presmeta samo na 24 pacienti kaj koi e napravena limfadenektomija, prose~no od vrvot se izvadeni 4,00 `lezdi, pa razlikata ne e statisti~ki zna~ajna (tabela 10).

Tabela 10. Izvadeni limfni jazli od vrvot na aksilata vo test-grupata (SLND) i vo kontrolnata grupa

Izvadeni `lezdi od vrvot na aksilata

Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81


Minimum (min) 0 1

Maksimum (max) 5 12


t = 5,29 df = 159 p = 0,00 ss

Na slednata tabela e prikaàna vrednosta na pozitivnite `lezdi od vrvot na pazuvnata jama. Dokolku se presmeta deka samo kaj 24 pacienti kaj koi e napravena limfadenektomija, prose~no se izvadeni pozitivni 0,47 `lezdi, i toa kaj pacienti so pozitivna `lezdata straàr (tabela 11).

0

10

20

30

40

50

60

N=80 N=81

Test-grupa SLND Kontrolna grupa

56 55

24 26 Negativna

Pozitivna

64

Tabela 11. Izvadeni pozitivni `lezdi od vrvot na aksilata vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa

t = 2,098 df = 159 p = 0,04 s

Vo analizata na `lezda straàr, taa e izvedena samo na test-

grupata (SLND), kade e sprovedena analiza na 80 pacienti. Od analizata se gleda deka minimum e izvadena edna, a maksimum 7 `lezdi straàr, sredno 2,3 (tabela 12).

Tabela 12. Izvadeni `lezdi straàr vo ispituvanata test-grupa (SLND)

Od izvadenite `lezdi straàr pozitivni na smrznati preseci bile

minimum 1, a maksimum 6, sredno 0,38; pri {to 56 negativni, 17 so edna pozitivna, 7 so dve pozitivni ili pove}e (tabela 13).

Tabela 13. Izvadeni pozitivni `lezdi straàr vo ispituvanata test-grupa (SLND), analizirani na smrznati preseci

Ista e sostojbata i so analizata na `lezda straàr na parafinski

preparati i so imunohemiska analiza so citokeratinin (tabela 14 i tabela 15).

Izvadeni pozitivni `lezdi od vrvot na aksilata

Test-grupa SLND

N = 80

Kontrolna grupa

N = 81

Sredna vrednost (x) 0,14 0

Minimum (min) 0 0

Maksimum (max) 4 0

Standardna devijacija () 0,59 0

Izvadeni SLND Test-grupa SLND

N = 80

Sredna vrednost (x) 2,30

Minimum (min) 1

Maksimum (max) 7

Standardna devijacija () 1,46

Pozitivni SLND na smrznati preseci

Test-grupa SLND

N = 80


Minimum (min) 1

Maksimum (max) 6


65

Tabela 14. Izvadeni pozitivni `lezdi straàr vo ispituvanata test-grupa (SLND), analizirani na parafinski preparat

Tabela 15. Izvadeni pozitivni `lezdi straàr vo ispituvanata test-grupa (SLND), analizirani so imunohistohemiski analizi za

citokeratin

Spored tipot na metastazi, vo test-grupata (SLND) naj~esto se detektirani makrometastazi ‡ 17,5 %, mikrometastazi kaj 8 slu~ai (10 %) i kaj 1 slu~aj detektirani se izolirani kletki, probieni se limfnite jazli i detektiran e metastatski depozit (tabela 16). Tabela 16. Tip na mestastazi vo ispituvanata test-grupa (SLND)

Tip na metastazi Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Negativno 56 (70,00 %)

Izolirani kletki 1 (1,25 %)

Mikrometastazi 8 (10 %)

Makrometastazi 14 (17,50 %)

Probieni jazli 1 (1,25 %)

Pozitivni SLND na parafinski presek

Test-grupa SLND

N = 80


Minimum (min) 1

Maksimum (max) 6


Pozitivni SLND na citokeratinski presek

Test-grupa SLND

N = 80


Minimum (min) 1

Maksimum (max) 6


66

Grafikon 7. Tip na mestastazi vo ispituvanata test-grupa (SLND)

Na stati~ka gama-kamera kako `lezda straàr naj~esto se

prikaàni 2 `lezdi kaj 29 slu~ai (36,25 %). Kaj 28 slu~ai e prikaàna 1 `lezda straàr (35%), dodeka kaj 23 slu~ai se prikaàni pove}e od 2 `lezdi straàr (28,75 %).

Tabela 17. Distribucija na pacienti vo ispituvanata test-grupa (SLND) spored vizualizacija na brojot na `lezdi straàr na stati~ka gama-kamera

Vizualizacija na `lezdi so stati~ka gama-kamera

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Prikaàna 1 `lezda 28 (35,00 %)

Prikaàni 2 `lezdi 29 (36,25 %)

Prikaàni pove}e `lezdi

23 (28,75 %)

Kaj 38 slu~ai (47,5 %) `lezda straàr e prikaàna vo prvite 2

~asa, dodeka kaj ostanatite slu~ai prikaàna e po 4 ~asa od vremeto na aplikacija na radiokoloidniot rastvor (tabela 18).

Tabela 18. Distribucija na pacienti vo ispituvanata test-grupa (SLND) spored vremeto na vizualizacija na `lezda straàr na stati~ka gama-kamera

Prikaz po ~asovi Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Nepoznato 2 (2,50 %)

Po 1 ~as 6 (7,50 %)

Po 2 ~asa 38 (47,50 %)

Po 3 ~asa 2 (2,50 %)

Po 4 ~asa 32 (40,00 %)

Negativno70%

Izolirani kletki

1%

Mikro metastazi

10%

Makro metastazi

18%

Probieni jazli1%

Test-grupa SLND N = 80

67

Vo pogled na detekcijata na `lezda straàr so gama detektorska sonda, prikazot na `lezda straàr e sli~en kako kaj stati~ka gama-kamera. Odnosno 1 `lezda e prika`na kaj 24 slu~ai, dodeka kaj stati~ka gama-kamera se prikaàle 28 slu~ai. Kaj 28 slu~ai prikaàni se 2 `lezdi so gama detektorska sonda i kaj isto tolkav broj slu~ai se detektirani pove}e od 2 `lezdi. Kaj site 80 slu~ai se dobi prikaz i so stati~ka gama-kamera i so gama detektorska sonda.

Tabela 19. Distribucija na pacienti vo ispituvanata test-grupa (SLND) spored vizualizacija na brojot na `lezdi straàr na ra~na gama

detektorska sonda

Prikaz so ra~na gama detektorska sonda

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Prikaàna 1 `lezda vo aksilata 24 (30,00 %)

Prikaàni 2 `lezdi vo aksilata 28 (35,00 %)

Prikaàni pove}e `lezdi vo aksilata

28 (35,00 %)

Grafikon 8. Distribucija na pacienti vo ispituvanata test-grupa (SLND) spored vizualizacija na brojot na `lezdi straàr so stati~ka gama-kamera i ra~na gama detektorska sonda

Vo odnos na detekcija na `lezda straàr se koriste{e tehnika i so

prebojuvawe na sentinel `lezdata so metilensko sino, kako bi se olesnila intraoperativnata vizualizacija. Kaj 4 slu~ai (5 %) ne se dobi prikaz so metilensko sino, dodeka kaj ostanatite 76 slu~ai se vizualiziraa sentinel `lezdite i so metilensko sino (tabela 20).

0

5

10

15

20

25

30

Prikaàna 1`lezda

Prikaàni 2`lezdi

Prikaànipove}e`lezdi

Test-grupa SLNDstati~ka gama kameraN=80

Test-grupa SLND ra~nagama detektorska sondaN=80

68

Tabela 20. Distribucija na pacienti vo ispituvanata test-grupa (SLND) spored vizualizacija na brojot na `lezdi straàr so boja (metilensko sino)

Prikaz so metilensko sino Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Nema prikaz 4 (5,00 %)

Prikaàna 1 `lezda vo aksilata 24 (30,00 %)

Prikaàni 2 `lezdi vo aksilata 34 (42,50 %)

Prikaàni pove}e `lezdi vo aksilata 18 (22,50 %)

Vo pogled na histolo{kata gradba na tumorot, naj~esto be{e

zastapen duktalniot invaziven karcinom, a me|u grupite ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika (tabela 21).

Tabela 21. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored histolo{kata gradba na malignomot na dojka

Histologija na tumorot

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81(100 %)

Nepoznato 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

DCIS 3 (3,75 %) 1 (1,23 %)

LCIS 1 (1,25 %) 0 (0,00 %)

MIS 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

Ductal inv 67 (83,75 %) 66 (81,49 %)

Lobular inv 3 (3,75 %) 7 (8,64 %)

Drugo 6 (7,5 %) 7 (8,64 %)

Hi2 = 3.57445 df = 4 p = 0.73404 ns

Grafikon 9. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored histolo{kata gradba na malignomot na dojka

0

10

20

30

40

50

60

70

80

DCIS LCIS MIS Ductalinvasiv

Lobularinvasiv

Drugo

Test-grupa SLND N=80

Kontrolna grupa N=81

69

Vo odnos na goleminata na tumorot izrazena preku pT vo test-grupata naj~esto bea zastapeni pacienti so T1c golemina (47,5 %), dodeka vo kontrolnata grupa so T2 stadium (59,26 %).

Tabela 22. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored goleminata na tumorot

pT Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

In situ 1 (1,25 %) 1 (1,23 %)

1a 10 (12,50 %) 3 (3,70 %)

1b 5 (6,25 %) 8 (9,89 %)

1c 38 (47,50 %) 21 (25,92 %)

2 25 (31,25 %) 48 (59,26 %)

3 1 (1,25 %) 0 (0,00 %)

4a 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

4b 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

4c 0(0,00 %) 0 (0,00 %)

Hi2 = 17.58016 df = 5 p = 0,024604 s

I vo dvete grupi naj~esto histolo{kiot naod na pazuvnata jama

be{e pN0 (nema pro{iruvawe na bolesta vo pazuvnata jama), odnosno 70 %

vo test-grupata (SLND) i 67,9 % vo kontrolnata grupa, po {to sleduva{e pN1 ‡ 18,75 % nasproti 30,86 %.

Tabela 23. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored zafatenosta na limfnite jazli

so metastatski depozit (pN)

pN Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

pNo 56 (70,00 %) 55 (67,90 %)

pN1m 5 (6,25 %) 0 (0,00 %)

pN1 8 (10,00 %) 25 (30,86 %)

pN1a 3 (3,75 %) 0 (0,00 %)

pN1b 3 (3,75 %) 0 (0,00 %)

pN1c 1 (1,25 %) 0 (0,00 %)

pN2 2 (2,50 %) 1 (1,24 %)

pN2a 2 (2,50 %) 0 (0,00 %)

pN2b 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

pN3 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

Hi2 = 23,12718 df = 9 p = 0.001947 ss

Vo test-grupata (SLND), i pokraj toa {to bea selektirani pacienti so ran malignom na dojka i so klini~ki negativna pazuvna jama, sepak, metastatski depozit vo pazuvnata jama e detektiran kaj 30 %, {to e sli~en procent so kontrolnata grupa so 32,1 %, pa i tuka nema statisti~ki zna~ajna razlika.

70

Tabela 24. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored zafatenosta na limfnite `lezdi

N1 Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Negativna aksila 56 (70,00 %) 55 (67,90 %)

Pozitivna aksila 24 (30,00 %) 26 (32,10 %)

Hi2 = 0,081878 df = 1,0 p = 0,957 ns

Zafatenost na samo edna limfna `lezda vo pazuvnata jama vo test-grupata be{e detektirano kaj 17 pacienti (21,25 %), nasproti 8 kaj kontrolnata grupa. Teoretski, dokolku bi moèlo da se predvidi deka vo ostanatite limfni `lezdi nema metastatski depozit, so koristewe na razli~ni prediktivni tabeli, bi moèlo da se izbegne limfadenektomija i kaj ovie 17 pacienti (Tabela 25).

Tabela 25. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored zafatenosta na samo edna limfna `lezda

Samo N1 Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Negativna aksila 56 (70,00 %) 55 (67,90 %)

Samo 1 pozitivna `lezda 17 (21,25 %) 8 (9,90 %)

Pove}e od 1 pozitivna `lezda

7 (8,75 %) 18 (22,20 %)

Hi2 = 8.0822 df = 2 p = 0,017578 s

Vo pogled na histolo{kata diferenciranost na tumorot, naj~esto

be{e sredno diferenciran so 53,79 % vo test-grupata (SLND) nasproti 87,65 % vo kontrolnata grupa. Interesen e podatokot {to vo test-grupata, iako se raboti za relativno mali tumori ‡ do 2 sm, sepak lo{o diferenciran tumor e detektiran kaj 28,75 % (tabela 26).

Tabela 26. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored diferenciranosta na tumorot na dojkata

G Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

G1 14 (17,50 %) 6 (7,40 %)

G2 43 (53,75 %) 71 (87,65 %)

G3 23 (28,75 %) 4 (4,95 %)

Hi2 = 23.43170 df = 2 p = 0,00001* ss

71

So ogled na toa deka se raboti za malignom na dojka vo ran stadium, so klini~ki negativna aksilarna jama, jasno e deka i vo dvete grupi

dominiraat pred sѐ rani stadiumi na bolesta. Vo test-grupata naj~esto e

Ia stadium – 50 %, pa sleduva IIA kaj 28,75 %. Sli~na e sostojbata i vo kontrolnata grupa ‡ Ia stadium kaj 29,63 %, pa IIA kaj 42,5 % (tabela 27).

Tabela 27. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored stadiumot na tumorot na dojkata

Stadium Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

0 1 (1,25 %) 1 (1,23 %)

Ia 40 (50,00 %) 24 (29,63 %)

Ib 4 (5,00 %) 1 (1,23 %)

Iia 23 (28,75 %) 34 (41,98 %)

Iib 7 (8,75 %) 19 (23,47 %)

IIIa 5 (6,25 %) 2 (2,46 %)

Hi2 = 14.75 df = 5 p = 0.012 s

Grafikon 10. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored stadiumot na tumorot na

dojkata

Na slednata tabela e prikaàna distribucijata na estrogenski

receptori vo test-grupata (SLND) i vo kontrolnata grupa. Od tabelata se gleda deka se prisutni estrogenski receptori kaj 87, 5 % vo test-grupata i kaj 82,7 % vo kontrolnata grupa. I vo ovoj slu~aj ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 Ia Ib IIa IIb IIIa



72

Tabela 28. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na estrogenski receptori na povr{inata na tumorskata kletka

Prisustvo na estrogeni receptori (ER)

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Neg. 10 (12,50 %) 14 (17,29 %)

+ 1 (1,25 %) 3 (3,70 %)

++ 6 (7,50 %) 0 (0,00 %)

+++ 63 (78,75 %) 64 (79,01 %)

Hi2 = 7.668625 df = 3 p = 0.05338 ns

Na slednata tabela e prikaàna distribucijata na progesteronski

receptori vo test-grupata (SLND) i vo kontrolnata grupa. Od tabelata se gleda deka se prisutni progesteronski receptori kaj 80 % vo test-grupata i kaj 79,01% vo kontrolnata grupa.

Tabela 29. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na progesteronski receptori na povr{inata na tumorskata kletka

Prisustvo na (PR) progesteronski receptori

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Neg. 16 (20,00 %) 22 (27,16 %)

+ 3 (3,75 %) 17 (20.99 %)

++ 9 (11,25 %) 6 (7,41 %)

+++ 52 (65,00 %) 36 (44,44 %)

Hi2 = 14.25080 df = 3 p = 0,00258* ss

Ki-67 e zna~aen faktor koj ukaùva na agresivnosta na tumorot. Na tabelata e prikaàna distribucijata na Ki-67 vo dvete grupi.

Tabela 30. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na Ki-67 vo tumorskata kletka

Ki-67 Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Neg. 0 (0,00 %) 0 (0,00 %)

+ 48 (60,00 %) 60 (74,08 %)

++ 15 (18,75 %) 9 (11,11 %)

+++ 17 (21,25 %) 12 (14,81 %)

Hi2 = 3.68271 df = 3 p = 0.29878 ns

73

Na slednata tabela se prikaàni vrednostite na Ki-67 izrazeni vo % na kletki {to se vo faza na delba. Se gleda deka srednata vrednost vo test-grupata e 21,44 %, dodeka vo kontrolnata grupa iznesuva 27,32 %. Koristej}i go T-testot za razlika na srednite vrednosti, se gleda deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika me|u grupite.

Tabela 31. Vrednosti na Ki-67 vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa

Ki-67 % Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Sredna vrednost (x) 21,44 % 27,32 %

Minimum (min) 1,00 % 10,00 %

Maksimum (max) 80,00 % 75,00 %

Standardna devijacija

()

22,06 17,65 %

t = 1,87 df = 159 p = 0,063 ns

Na slednata tabela prikaàna e distribucijata na prisustvoto na herceptinski receptori na povr{inata na tumorskata kletka. Prisustvoto na herceptinski receptori ukaùva na poagresiven tip na malignom na dojka. Od tabelata se gleda deka zastapenosta na herceptinskite receptori e sli~no i vo dvete grupi i e vo granicata na o~ekuvanite 20-30 %.

Tabela 32. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na herceptinski receptori na povr{inata na tumorskata kletka

Prisustvo na HER-2 Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Neg. 42 (52,50 %) 47 (58,02 %)

+ 12 (15,00 %) 13 (16,05 %)

++ 8 (10,00 %) 2 (2,47 %)

+++ 18 (22,50 %) 19 (23,46 %)

Hi2 = 3.941867 df = 3 p = 0,2678 ns

Na slednata tabela e prikaàna distribucijata na mutacija na

genot p53. Od tabelata moè da se zabeleì deka ne postoi mutacija vo test-grupata kaj 75%, vo kontrolnata grupa kaj 54,32 %.

74

Tabela 33. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na p53 vo

tumorskata kletka

P53 Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Neg. 60 (75,00 %) 44 (54,32 %)

+ 3 (3,75 %) 25 (30,86 %)

++ 3 (3,75 %) 4 (4,94 %)

+++ 14 (17,50 %) 8 (9,88 %)

Hi2 = 21.52109 df = 3 p = 0.00008 ss

Na slednata tabela e prikaàna distribucijata na razli~nite suptipovi na genski determinirani malignomi na dojka. Od tabelata se gleda deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika me|u test-grupata i kontrolnata grupa.

Tabela 34. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na genski determiniran suptip na maligen tumor na dojka

Genotip Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa N = 81 (100 %)

Luminal A 35 (43,75 %) 32 (39,51 %)

Luminal B (Her) 24 (30,00 %) 22 (27,16 %)

Luminal B (Ki-67) 11 (13,75 %) 15 (18,51 %)

Her enrich 3 (3,75 %) 6 (7,41 %)

Triple negative 7 (8,75 %) 6 (7,41 %)

Hi2 = 5.961693 df = 4 p = 0,202027 ns

Grafikon 11. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na genski determiniran suptip na maligen tumor na dojka

0

5

10

15

20

25

30

35

LuminalA

LuminalB

(HER2+)

LuminalB (Ki

67>>)

HER2enrich

Triplenegative



75

Prisustvoto na tumorski kletki vo limfovaskularnite prostori (limfovaskularna invazija) se smeta kako mo{ne nepovolen prognosti~ki faktor i mnogu ~esto vlijae vrz pozitivitetot na aksilarnite limfni jazli. Od ispituvawata e utvrdeno deka pozitivna vaskularna invazija ima kaj 21,25 % vo test-grupata i kaj 24,69 % vo kontrolnata grupa. Od prikaànite rezultati sleduva deka nema statisti~ki zna~ajna razlika. Relativno niskiot procent na limfovaskularna invazija se dolì na faktot {to vo studijata se obraboteni pacienti so ran stadium na malignom na dojka.

Tabela 35. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored prisustvoto na limfovaskularna invazija vo maligen tumor

Limfovaskularna invazija

Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Negativna 63 (78,75 %) 61 (75,31 %)

Pozitivna 17 (21,25 %) 20 (24,69 %)

Hi2 = 0.271211 df = 1 p = 0.6025 ns

Na slednata tabela e prikaàna distribucijata na tipot na operacija {to e primenet kaj pacientite so malignom na dojka vo dvete grupi. So ogled na faktot deka i vo dvete grupi se inkorporirani pacienti so ran stadium na bolesta, naj~esto se pristapuva{e kon prezervira~ka operacija na dojkata. Pritoa vo test-grupata kvadrantektomijata e zastapena so 80 %, dodeka vo kontrolnata grupa so 77,78 %. Pritoa, ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika.

Tabela 36. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored tipot na operacija primenet vo tretmanot na malignom na dojka

Tip na operacija Test-grupa SLND

N = 80 (100 %)

Kontrolna grupa

N = 81 (100 %)

Mastektomija 16 (20,00 %) 18 (32,22 %)

Kvadrantektomija 64 (80,00 %) 63 (77,78 %)

Hi2 = 0.178860 df = 1 p = 0.67255 ns

Grafikon 12. Distribucija na pacientite vo ispituvanata test-grupa (SLND) i vo kontrolnata grupa spored tipot na operacija primenet vo tretmanot na malignom na dojka

010203040506070

N=80 N=81

Test-grupaSLND

Kontrolnagrupa

Mastektomija 16 18

Kvadrantektomija 64 63

76

V.2. Sporedba na grupite Po analizata na dosega{nite rezultati, moème da zaklu~ime deka

se raboti za dve homogeni i komparabilni grupi.

Tabela 37. Karakteristiki kaj test-grupata i kontrolnata grupa

Karakteristiki Test-grupa (SLND)

Kontrolna grupa

P

1. Vozrast 54.14 56.86 t = 1,56; df = 159; p = 0.121; ns

2. Strana 36;44 37;44 Hi2 = 0,007308; p = 0,931874;

ns

3. Kvadrant 11;47;5;10;7 15;47;7;6;6 Hi2 = 2.018345; p = 0,7324; ns

4. Klini~ki naod 75;5;0;0 72;8;0;1 Hi2 = 4.46; p = 0.215887; ns

5. Golemina na tumor 18.5 20.33 t = 1,9566; df = 159; p = 0,052;

ns

6. Izvadeni liimfni jazli

6.57 14.0 t = 8,17; df = 159; p = 0,001*;

ss

7. Broj na pozitivni limfni jazli

0.99 0.7 t = 0,97; df = 159; p = 0,33; ns

8. Pozitivna aksila 56;24 55;26 Hi2 = 0,08188; p = 0,775; ns

9. Histologija 0;3;1;0;67;3;6 0;1;0;0;66;7;7 Hi2 = 3.57445 p = 0.734; ns

10. Izvadeni limfni `lezdi od vrv

1.2 2.68 t = 5,29; df = 159; p = 0,001*;

ss

11. Pozitivni limfni `lezdi od vrv

0.14 0.0 t = 2,098; df = 159; p = 0,04; s

12. pT 1;10;5;38; 25;1;0;0;0

1;3;8;21; 48; 0;0;0;0

Hi2 = 17.58016; p = 0,0246; s

13. pN 56;5;8;3;3;1;2;2;0;0

55;0;25;0; 0;0;1;0;0;0

Hi2 = 23,12718; p = 0.002; ss

14.N1 56;24 55;26 Hi2 = 0,081878; p = 0,957; ns

15. samo N1 56;17;7 55;8;18 Hi2 = 8,0822; p = 0,018; s

16. G 14;43;23 6;71;4 Hi2 = 23.43170; p = 0,001*; ss

17. Stadium 1;40;4;23;7;5 1;24;1;34;19;2 Hi2 = 14.75; p = 0.012; s

18. ER 10;1;6;63 14;3;0;64 Hi2 = 7.668625; p = 0.05338;

ns

19. PR 16;3;9;52 22;17;6;36 Hi2 = 14.25080; p = 0,003; ss

20. Ki-67 0;48;15;17 0;60;9;12 Hi2 = 3.68271; p = 0.29878; ns

21. Ki-67 % 21.44 27.32 t = 1,87; df = 159; p = 0,063;

ns

22. HER-2 42;12;8;18 47;13;2;19 Hi2 = 3.941867; p = 0,2678; ns

23. p53 60;3;3;14 44;25;4;8 Hi2 = 21.52109; p = 0.0001*;

ss

24. Genotip 35;24;11;3;7 32;22;15;6;6 Hi2 = 5.961693; p = 0,20203;

ns

25. Limfovaskularna

invazija (LVI)

63;17 61;20 Hi2 = 0.271211; p = 0.6025;

ns

26. Tip na operacija 16;64 18;63 Hi2 = 0.178860; p = 0.67255;

ns

77

Pritoa se gleda deka ne postoi statisti~ki zna~ajna razlika me|u osnovnite parametrite na grupite, pa tie moè da se sporeduvaat. Za

nekoi parametri e jasno zo{to se razli~ni (vo kontrolnata grupa izvedena e kompletna limfadenektomija), pa jasno e deka }e postoi razlika vo brojot na izvadeni limfni jazli; no po analizata na biolo{kite karakteristiki na tumorite, se otkri deka postojat razliki me|u grupite.

V.3. Nesakani efekti od operacijata

Vo studijata be{e izvr{eno ispituvawe na pojavata na nesakani

efekti od hirur{kata intervencija vo test-grupata (SLND) i vo kontrolnata grupa. Nesakanite efekti bea podeleni vo tri grupi vo zavisnost od vremeto na nastanuvawe:

‡ intraoperativni komplikacii ‡ rani postoperativni komplikacii ‡ docni postoperativni komplikacii.

V.3. A. Intraoperativni komplikacii

Tabela 38. Intraoperativni komplikacii kaj test-grupata i kontrolnata grupa

Tip na komplikacija

SLND

grupa Kontrolna

grupa P

Krvavewe 0 0 Hi2 = 0,00000 p = 1,000 ns

Lezija na v. axilaris 0 0 Hi2 = 0,00000 p = 1,000 ns

V.3. B. Rani postoperativni komplikacii

Tabela 39. Rani postoperativni komplikacii kaj test-grupata i vo kontrolnata grupa

Tip na komplikacija Test-grupa

(SLND)

Kontrolna grupa

P

Hematom 0 2 Hi2 = 2,000125 p = 0.157 ns

Serom 7 59 Hi2 = 68.34507 p = 0.001* ss

Infekcija 1 3 Hi2 = 1.000197 p = 3172 ns

Bolka vo pazuvnata jama 3 31 Hi2 = 28.79388 p = 0.001* ss

Senzoren deficit 3 67 Hi2 = 102.1274 p = 0.001* ss

Bolka vo ramoto 1 8 Hi2 = 5.675294 p = 0.17 s

Kratkotraen motoren deficit 1 4 Hi2 = 1.8195 p = 0.1774 ns

Otok vo rakata 0 6 Hi2 = 6.155317 p = 0.0131 s

78

V.3. C. Docni postoperativni komplikacii

Tabela 40. Docni postoperativni komplikacii kaj test-grupata i vo kontrolnata grupa Tip na komplikacija Test-grupa

(SLND)

Kontrolna grupa P

Bolka vo pazuvnata jama 0 8 Hi2 = 8.314371 p = 0.004 ss

Senzoren deficit 0 49 Hi2 = 69.5679 p = 0,001 ss

Bolka vo ramoto 0 36 Hi2 = 45.79556 p = 0,001 ss

Motoren deficit 0 0 Hi2 = 0,00000 p = 1,000 ns

Otok vo rakata 0 4 Hi2 = 1.8195 p = 0.1774 ns

Aksilarnata limfadenektomija pretstavuva del od radikalnata operacija na malignomot na dojka. Pri aksilarnata limfadenektomija se otstranuva celokupnoto masno tkivo, zaedno so site limfni jazli od pazuvnata jama. Pri toa se ligiraat mali arteriski i venski krvni

sadovi, granki na a. и v. аxilaris, pri {to se prekinuvaat mali limfni pati{ta. Pri limfadenektomijata moè da se o{tetat i mali senzorni nervi koi pominuvaat niz pazuvnata jama. Retko poradi onkolo{ki radikalitet moè da bidat povredeni i motorni nervni granki. Tuka stanuva jasno zo{to kaj aksilarnata limfadenektomija, koja rutinski se izveduva{e kaj site pacienti vo kontrolnata grupa, se prisutni pogolem procent na rani i docni postoperativni komplikacii. Nasproti ovoj

fakt, vo test-grupata (SLND) se otstranuvaa 1-3 `lezdi (prvi drena`ni `lezdi), па jasno e zo{to imа zna~itelno pomal procent na komplikacii. Pritoa, vo stapkata na komlikacii kaj test-grupata (SLND) treba da se

imaат predvid i onie pacienti kaj koi e dobien pozitiven naod i pritoa e napravena celosna aksilarna limfadenektomija.

V.4. Korelacioni analizi (vidi tabeli na strana 153)

Spored analizata na korelacioniot matriks (kade se

isleduvani zavisnosti na site faktori vlezeni vo analizata, kako

vlijaat edni vrz drugi, izrazeni so vrednost na (r), dobieni se slednive rezultati:

Kontrolna grupa:

Vo pogled na vozrasta postoi korelacija so goleminata na tumorot

(r = 0.22) i so pozitivitetot na estrogenskite receptori (r = 0.25), {to i bi se o~ekuvalo.

Iako bi se o~ekuvalo deka lokalizacijata na tumorot po kvadranti (lociran vo gornolateralniot kvadrant) }e vlijae vrz pozitivitetot na aksilata, sepak ne e zabeleàna zna~ajna korelacija.

Klini~kiot naod na aksilata (pazuvnata jama) i pozitivitetot na

aksilaрнаta jama se smetaat za zna~aen faktor koj direktno bi vlijael vrz

prognozata na zaboluvaweto. Se gleda deka postoi pozitivna korelacija

so goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.25), {to e o~ekuvano, i negativna korelacija so histolo{kiot tip na tumorot (r = -0.28).

79

Vo pogled na goleminata na tumorot izrazen vo mm (koj e su{tinski faktor koj go determinira tumorot, vlijae vrz mo`nosta za {irewe i go definira stadiumot na bolesta), se gleda deka postoi pozitivna korelacija so klini~kiot naod na pazuvnata jama, pozitivitetot na

aksilata, pozitivnite limfni `lezdi vo pazuvnata jama (r = 0.28),

goleminata na tumorot izrazena so pT, pozitivnosta na aksilata izrazena

so pN, pozitivnosta na prvata izvadena `lezda, diferenciranosta na tumorot. Posebno e zna~ajna korelacijata so stadiumot na bolesta, {to e

o~ekuvano (r = 0.72). Isto taka, postoi zna~ajna korelacija so pozitivitetot za estrogenski receptori i so postoeweto na

limfovaskularna invazija (r = 0.36). Vo pogled na izvadenite pozitivni limfni `lezdi vo aksilata,

utvrdeno e deka postoi korelacija so: goleminata na tumorot izrazen vo

mm (r = 0.28), goleminata na tumorot (pT), silna korelacija so

pozitivitetot na `lezdite pN (r = 0.82), zafa}aweto na prvata `lezda vo aksilata (r = 0.82), kako i zafa}aweto na samo prvata `lezda vo aksilata

(r = 0.89). Pozitivna korelacija postoi so diferenciranosta na tumorot (r =0.26), stadiumot na bolesta (r = 0.64), prisustvoto na progesteronski receptori (r =0.21), prisustvoto na herceptinski receptori (r = 0.21) i

prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.49). Sli~na e sostojbata i so sevkupniot pozitivitet na aksilarnata

jama. Postoi silna korelacija so pozitivitetot na aksilarnite limfni

jazli (r = 1,0), statusot na limfnite jazli (pN) (r = 0.82), pozitivnosta na prvata `lezda vo aksilarnata jama (r = 0.82), pozitivnosta na samo prvata `lezda vo aksilarnata jama (r = 0.89). Korelacija postoi i so

diferenciranosta na tumorot (G) (r =0.26), stadiumot na bolesta (r = 0.69) i postoeweto na limfovaskularna invazija (r=0.52).

Goleminata na tumorot izrazena so (pT) e vo korelacija so vozrasta (r=0.22), pozitivnosta na aksilarniot status (r = 0.33), vrednostite za

aksilaren status izrazeni za pN (r = 0.31), kako i pozitivnosta na prvoizvadenata limfna `lezda (r = 0.33). Goleminata na tumorot izrazena so (pT) e vo korelacija i so diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.37), a postoi silno izrazena korelacija so stadiumot na bolesta (r = 0.77), kako

i so prisustvoto na estrogenski receptori na tumorskata kletka (r = 0.28) i so postoeweto na limfovaskularna invazija (r = 0.33).

Statusot na limfnite `lezdi vo aksilarnata jama izrazen preku

(pN) e vo korelacija so goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.30), a postoi i silno izrazena korelacija so pozitivitetot na aksilata

(r = 0.92), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.31). Statusot na

limfnite `lezdi vo aksilarnata jama izrazen preku (pN) e vo korelacija so prvata drena`na aksilarna limfna `lezda (r = 0.89), diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.24), stadiumot na bolesta (r = 0.68), prisustvoto na herceptinski receptori (r = 0.23) i prisustvoto na

limfovaskularna invazija (r = 0.42). Pozitivitetot na prvata limfna `lezda vo pazuvnata jama e vo

korelacija so: goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.29), pozitivitetot vo aksilata (r = 0.95) i so goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.32). Pozitivitetot na prvata limfna `lezda vo pazuvnata jama

ima silna korelacija so pozitivitetot na aksilata (r = 0.89),

80

diferenciranosta na tumorot izrazena so (G) (r = 0.30), stadiumot na bolesta (r = 0.67), prisustvoto na herceptinski receptori (r = 0.21) i

prisustvoto na limfovaskularna invazija (r= 0.51). Vo pogled na diferenciranosta na tumorot (G), postoi korelacija

so goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.21), kako i so pozitivitetot vo aksilata (r = 0.27). Korelacija postoi i so goleminata

na tumorot izrazena so pT (r = 0.27), pozitivitetot na aksilata izrazen so (pN) (r = 0.24), so pozitivitetot na prvata drena`na `lezda (r = 0.30) i so stadiumot na bolesta (r = 0.35). Korelacija postoi i so genotipot na tumorot (r = 0.27) i so limfovaskularnata invazija (r = 0.27).

Stadiumot na bolesta e eden od najzna~ajnite faktori koi ja odreduvaat prognozata na bolesta i ponatamo{niot terapiski pristap. Vo pogled na stadiumot na bolesta, toj e vo silna korelacija so:

goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.72), pozitivitetot na aksilata (r = 0.69), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.77), izvadenite pozitivni limfni jazli od pazuvnata jama izrazeni so pN

(r = 0.68), izvadenata pozitivna prva drena`na `lezda (r = 0.67),

diferenciranosta na tumorot izrazena so G (r = 0.35), i so prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.48).

Prisustvoto na estrogenski receptori na tumorskata kletka e faktor koj ukaùva na podobro prognosti~ki tumor koj dodatno moè da se tretira so cela paleta na lekovi blokatori na estrogenskoto dejstvo.

Nivnoto prisustvo e vo korelacija so: vozrasta (r = 0.25), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r =0.25), prisustvoto na progesteronski

receptori (r = 0.55), a ima negativna korelacija so vrednostite na Ki-67 (r = -0.69), p53 (r = -043), prisustvoto na herceptinski receptori (r = -0.34)

i genotipot (r = -0.71).

Sli~na e sostojbata i so progesteronskite receptori, kade postoi

negativna korelacija so pozitivnite izvadeni limfni jazli (r = -043),

prisustvoto na estrogenski receptori (r = 0.55), vrednostite na Ki-67 (r = -0.37), prisustvoto na p53 (r = 0.20), prisustvoto na herceptinski receptori (r = -0.33), genotipot (r = -0.53) i prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = -0.22). Negativnata korelacija kaj progesteronskite i estrogenskite receptori so odredeni faktori ukaùva na toa deka so rast na vrednostite na estrogenskite i progesteronskite receptori, koi se protektivni faktori, se namaluvaat vrednostite na faktorite koi ukaùvaat na agresivnost na tumorot.

Vo pogled na vrednostite na Ki-67 faktor koj ukaùva na agresivnosta na tumorot (odnosno broj na delbi na tumorot), toj e vo

negativna korelacija so prisustvoto na estrogenski (r = -0.69) i progesteronski receptori (r = -0.37), prisustvoto na p53 (r = 0.46), herceptinskite receptori (r = 0.30) i genotipot (r=0.74).

Prisustvoto na p53 e vo korelacija so prisustvoto na estrogenski (r = -0.43) i progesteronski receptori (r = -0.20), vrednostite na Ki-67

(r = 0.46) i genotipot (r = 0.45). Prisustvoto na herceptinski receptori na tumorskata kletka,

faktor koj ukaùva na agresivnost na tumorot, e vo korelacija so:

izvadenite pozitivni limfni jazli vo pazuvnata jama (r = 0.21),

goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.23), prisustvoto na

81

estrogenski receptori (r = -0.34), prisustvoto na progesteronski receptori (r = -0.33), zgolemenite vrednosti na Ki-67 (r = 0.30), genotipot

(r = 0.46) i prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.28). Kombinacijata na prisustvo na estrogenski, progesteronski

receptori i herceptinski receptori, vo kombinacija so vrednosti na

Ki-67, go definiraat genotipot na tumorot. Genotipot e vo korelacija so: prisustvoto na estrogenski receptori (r = -0.71), progesteronski receptori (r = -0.53), vrednost na Ki-67 (r = -0.74), prisustvoto na

herceptinski receptori (r = 0.45) i prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.22).

Limfovaskularnata invazija e faktor koj ukaùva na agresivnost i mo`nost za {irewe vo pazuvnata jama. Taa e vo korelacija so:

goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.36), izvadenite pozitivni limfni jazli vo pazuvnata jama (r = 0.49), odnosno pozitivnosta na

aksilata (r = 0.55). Limfovaskularnata invazija e vo korelacija so goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.33), statusot na aksilarnata jama izrazen so pN (r = 0.42), pozitivitetot na prvata drena`na limfna `lezda (r = 0.52), diferenciranosta na tumorot izrazena so G (r = 0.27),

stadiumot na bolesta (r = 0.48), prisustvoto na herceptinski receptori (r = 0.28) i genotipot (r = 0.22).

Тест-grupa

Vo тест-групата, grupa kaj koja e izvedena detekcija i biopsija na

`lezda straàr (SLND), isto taka e napraven korelacionen matriks na ispituvawe na me|usebnoto vlijanie na faktorite, a sekako se ispitani i faktorite za detekcija na `lezdata straàr.

Vo pogled na vozrasta, postoi korelacija samo so goleminata na

tumorot (r = 0.25). Iako bi se o~ekuvalo deka lokacijata na tumorot po kvadranti

(lociran vo gornolateralen), kako i klini~kiot naod na aksilarnata jama }e vlijae vrz pozitivitetot na aksilata, sepak, ne e zabeleàna zna~ajna korelacija.

Vo pogled na prikazot na stati~kata gama-kamera na `lezdata straàr, se gleda deka postoi silna korelacija so prikazot so ra~na gama

detektorska sonda (r = 0.94), so prikazot so metilensko sino (r = 0.62), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = -0.20), brojot na izvadeni `lezdi straàr (r = 0.63) i goleminata na tumorot izrazena so pT

(r = -0.20). Vo pogled na prikazot na ra~na gama detektorska sonda na `lezdata

straàr, se gleda deka postoi silna korelacija so prikazot na stati~ka

gama-kamera (r = 0.94), prikazot so metilensko sino (r = 0.72) i brojot na izvadeni `lezdi straàr (r = 0.74).

Vo pogled na prikazot na metilensko sino na `lezdata straàr, se gleda deka postoi silna korelacija so prikazot na stati~ka gama-kamera

(r = 0.62), prikazot so ra~na gama detektorska sonda (r = 0.72), goleminata na tumorot (r = -0.20), brojot na izvadeni `lezdi straàr (r = 0.81) i prisustvoto na estrogenski receptori (r = 0.23).

82

Vo pogled na goleminata na tumorot izrazen vo mm ({to e su{tinski faktor koj go determinira tumorot, vlijae vrz mo`nosta za {irewe i go definira stadiumot na bolesta), se gleda deka postoi pozitivna korelacija so klini~kiot naod na pazuvnata jama, izvadenite

pozitivni `lezdi straàr (r = 0.20), pozitivitetot na aksilata (r = 0.32), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.60), pozitivnosta na aksilata izrazena so pN (r = 0.32), pozitivnosta na prvata izvadena `lezda, diferenciranosta na tumorot. Posebno e zna~ajna korelacijata

so stadiumot na bolesta, {to e o~ekuvano (r = 0.72). Zna~ajna e korelacijata so Ki-67 i genotipot (r = 0.22).

Vo pogled na brojot na izvadeni `lezdi straàr, utvrdeno e deka

postoi korelacija so detekcijata so stati~ka gama-kamera (r = 0.63),

detekcijata so ra~na gama detektorska sonda (r = 0.74) i so metilensko sino (r = 0.81). Isto taka, utvrdeno e deka postoi korelacija so izvadenite pozitivni `lezdi straàr (r = 0.24), prisustvoto na estrogenski (r =

0.26) i progesteronski (r = 0.28) receptori. Vo pogled na izvadenite pozitivni `lezdi straàr, utvrdeno e

deka postoi korelacija so goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 020), brojot na izvadeni `lezdi straàr (r = 0.24), pozitivnata aksila (r = 0.90), goleminata na tumorot izrazena kako pT (r = 0.22), statusot na aksilarnata jama irazen preku pN (r = 0.74) i statusot na prvata drena`na

`lezda (r = 0.86). Isto taka, utvrdeno e deka postoi korelacija so diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.25), stadiumot na bolesta (r =

0.66), prisustvoto na estrogenski receptori (r = 0.20) i limfocitna invazija (r = 0.32).

Vo pogled na izvadenite pozitivni limfni `lezdi vo aksilata, utvrdeno e deka postoi korelacija so: goleminata na tumorot izrazena vo

mm (r = 0.32), kako i so goleminata na tumorot (pT) (r = 0.25). Isto taka, postoi silna korelacija so pozitivitetot na `lezdite pN (r = 0.73),

zafa}aweto na prvata `lezda vo aksilata (r = 0.94), so diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.22), kako i so стадиумот на болеста (r = 0.68),

присуството на естрогени рецептори (r = 0.20), присуството на p53 (r = 0.21),

како и со присуството на лимфоваскуларна инвазија (r = 0.26). Во поглед на хистолошката градба на туморот, иако знаеме дека

хистолошкиот тип на туморот е значаен за прогнозата на болеста, сепак не е

утврдено дека постои каква било корелација со кој било фактор.

Goleminata na tumorot izrazena so pT e vo korelacija so клini~kiot status na aksilarnata jama (r = 0.20), prikazot na stati~kata gama-kamera (r = 0.20), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.60), izvadenite pozitivni `lezdi straàr (r = 0.20), vrednostite za

aksilarniot status izrazeni za pN (r = 0.24), kako i pozitivnosta na prvoizvadenata limfna `lezda (r = 0.20). Goleminata na tumorot izrazena so pT e vo korelacija i so diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.37), a

postoi silno izrazena korelacija i so stadiumot na bolesta (r = 0.59), kako i so vrednostite na Ki-67 (r = 0.29) i so genotipot (r = 0.33).

Statusot na limfnite `lezdi vo aksilarnata jama izrazen preku

pN e vo silna korelacija so pozitivitetot na aksilata (r = 0.73), izvadenata pozitivna `lezda straàr (r = 0.74), goleminata na tumorot

izrazena so pT (r = 0.24). Statusot na limfnite `lezdi vo aksilarnata

83

jama izrazen preku pN e vo korelacija so prvata drena`na aksilarna limfna `lezda (r = 0.20), diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.25),

stadiumot na bolesta (r = 0.73) i prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.30).

Pozitivitetot na prvata limfna `lezda vo pazuvnata jama e vo

korelacija so: goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.21), izvadenite pozitivni `lezdi straàr (r = 0.86), pozitivnata aksila (r = 0.94),

goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.20), aksilarniot status izrazena so pN (r = 0.77), diferenciranosta na tumorot (G) (r = 0.23),

stadiumot na bolesta (r = 0.66), prisustvoto na herceptinski receptori (r = 0.26) i prisustvoto na limfovaskularna invazija (r = 0.30).

Vo pogled na diferenciranosta na tumorot (G), utvrdeno e deka postoi korelacija so pozitivnosta na `lezdata straàr (r = 0.25), pozitivnosta na aksilarnata jama (r = 0.22), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.37), pozitivnosta na aksilarnata jama izrazena so pN

(r = 0.25) i zafatenosta na prvata drena`na `lezda (r = 0.23). Soodvetno, utvrdeno e deka postoi korelacija so stadiumot na bolesta (r = 0.37), prisustvoto na estrogenski receptori (r = -0.23), prisustvoto na progesteronski receptori (r = -0.29) i vrednostite na Ki-67 (r = 0.43). Isto

taka, utvrdeno e deka postoi korelacija so genotipot (r = 0.43) i limfovaskularnata invazija (r = 0.23).

Vo pogled na stadiumot na bolesta, utvrdeno e deka postoi

korelacija so goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.52), pozitivnata `lezda straàr (r = 0.66), kako i so pozitivnata aksila

(r = 0.68). Silno izrazena korelacija postoi so goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.59), pozitivitetot na aksilata izrazen so pN (r = 0.73), zafatenosta na prvata drena`na `lezda (r = 0.66), so diferenciranosta

so tumorot izrazena so G (r = 0.37) i postoeweto na limfovaskularna invazija (r = 0.44).

Prisustvoto na estrogenski receptori na tumorskata kletka e faktor za koj e utvrdeno deka pokaùva korelacija so vozrasta na

pacientite (r = 0.21), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.-22), pozitivnata `lezda straàr (r = 0.20) i pozitivnata aksila (r = 0.20).

Isto taka, utvrdena e korelacija so diferenciranosta na tumorot G

(r = -0.23), prisustvoto na progesteronski receptori (r = 0.76), vrednostite na Ki-67 (r = -0.31), pozitivitetot na p53 (r = -0.32) i genotipot na tumorot (r = -0.78).

Kaj progesteronskite receptori postoi korelacija so

diferenciranosta na tumorot izrazena so G (r = -0.29), prisustvoto na estrogenski receptori (r = 0.76), vrednostite na Ki-67 (r = -0.40), pozitivitetot na p53 (r = -0.36) i genotipot na tumorot (r = -0.67).

Vo pogled na vrednostite na Ki-67, utvrdeno e deka postoi

korelacija so vozrasta na pacientite (r = -0.27), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.23), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.29), diferenciranosta na tumorot G (r = 0.43), prisustvoto na estrogenski receptori (r = -0.31), prisustvoto na progesteronski

receptori (r = -0.40), pozitivitetot za p53 (r = 0.29) i genotipot (r = 0.63).

84

Prisustvoto na p53 e vo korelacija so diferenciranosta na tumorot izrazena so G (r = 0.23), prisustvoto na estrogenski receptori

(r = -0.32) i progesteronski receptori (r = -0.36), vrednostite na Ki-67 (r = 0.40) i genotipot (r = 0.38).

Prisustvoto na herceptinski receptori na tumorskata kletka, faktor koj ukaùva na agresivnosta na tumorot, e samo vo korelacija so:

pozitivitetot na aksilata (r = 0.21) i pozitivitetot na prvata drena`na `lezda (r = 0.26).

Genotipot e vo korelacija so: vozrasta na pacientite (r = -0.37), goleminata na tumorot izrazena vo mm (r = 0.22), goleminata na tumorot izrazena so pT (r = 0.33), diferenciranosta na tumorot izrazena so G

(r = 0.43), prisustvoto na estrogenski receptori (r = -0.78) i

progesteronski receptori (r = -0.67), vrednostite na Ki-67 (r = 0.63) i pozitivitetot na p53 (r = 0.38).

Limfovaskularnata invazija e faktor za koj e utvrdeno deka e vo

korelacija so pozitivitetot na `lezdata straàr (r = 0.32), pozitivitetot na aksilata (r = 0.26), diferenciranosta na tumorot G

(r = 0.23) i stadiumot na bolesta (r = 0.44).

V.5. Univarijantna i multivarijantna regresiona analiza na faktori koi moè da determiniraat pozitivitet na `lezdata straàr, ne`lezdata straàr i pozitivitet na aksilarnata jama

Osnovna cel na ovaa studija be{e da se utvrdi kako odredena grupa na faktori (golemina na tumor, prisustvo na estrogenski receptori,

prisustvo na progesteronski receptori, prisustvo na Ki-67 i prisustvo na herceptinski receptori) vlijaat vrz: ‡ pozitivitetot (zafatenosta so metastatski depozit) na `lezdata

straàr (SLND), ‡ pozitivitetot na drugite ne`lezdi straàr (NSLND) vo test-grupata, ‡ pozitivitetot na askilarnite `lezdi vo kontrolnata grupa.

Za taa cel bea izvedeni univarijantna i multivarijantna faktorska analiza, so koi se testira{e dejstvoto na sekoj od gorenavedenite faktori. Vo prvite pet tabeli e prikaàna univarijantna analiza na golemina na tumor, prisustvo na estrogenski

receptori, prisustvo na progesteronski receptori, prisustvo na Ki-67 i prisustvo na herceptinski receptori i kako tie vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr vo test-grupata.

85

Табела 41. Prikaz na univarijantna logisti~ka analiza na vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori i progesteronski receptori na tumorskata kletka, HER-2

pozitivnosta i vrednostite na Ki-67 vrz pozitivitetot na `lezdata straàr Variables in the Equation

B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B)

Lower Upper

Step 1a Golemina -.045 .023 3.660 1 .056 .956 .913 1.001

Constant .848 .476 3.181 1 .074 2.336

a. Variable(s) entered on step 1: golemina. Variables in the Equation


Lower Upper

Step 1a

ER 1.292 3 .731

ER(+) -.762 1.227 .386 1 .534 .467 .042 5.166

ER(++) 21.539 16408.711 .000 1 .999 2261664810.129 .000 .

ER(+++) .321 .450 .507 1 .476 1.378 .570 3.332

Constant -.336 .414 .660 1 .416 .714

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno prisastvo na estrogeni receptori na tumorskata kletka

Variables in the Equation

B S.E. Wald Df Sig. Exp(B) 95% C.I.for EXP(B)

Lower Upper

Step 1a

PR 11.981 3 .007

PR(+) -1.416 .707 4.010 1 .045 .243 .061 .970

PR(++) .724 .621 1.359 1 .244 2.062 .611 6.967

PR(+++) .686 .394 3.038 1 .081 1.986 .918 4.296

Constant -.318 .329 .939 1 .332 .727 Referentna kategorija e negativno prisastvo na progesteronskite receptori na tumorskata kletka



Lower Upper

Step 1a

HER-2 3.381 3 .337

HER-2(1+) .032 .453 .005 1 .943 1.033 .425 2.511

HER-2(2+) 1.499 .819 3.352 1 .067 4.476 .900 22.269

HER-2(3+) .058 .392 .022 1 .881 1.060 .492 2.284

Constant -.112 .212 .281 1 .596 .894

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno za herceptinski receptori,

Со униваријантна анализа како поединечни статистички ризични

фактори кои влијаат врз позитивитетот на `lezdata straàr се испитуваа

предикторите: присуство на естрогенски и прогестеронски рецептори на

туморската клетка, HER-2 позитивитет и вредност на Ки-67, како и големина на

туморот. Во текот на истражувањето се докажа статистички

сигнификантната предикторска улога кај Кi-67 2+ (p = 0.012) вредностите

и прогестеронските рецептори (+) на туморската клетка (p = 0.045) vrz pozitivitetot na `lezdata straàr.

86

Табела 42. Приказ на мултиваријантна логистичка анализа на ризик-

факторите за позитивитет на `lezdata straàr


B S.E. Wald Df Sig. Exp(B) 95 % C.I.for EXP(B)

Lower Upper

Step 1a

Големина .006 .029 .047 1 .828 1.006 .951 1.065

ER .511 3 .916

ER (1+) .865 1.813 .228 1 .633 2.374 .068 82.868

ER (2+) 21.570 15916.175 .000 1 .999 2333180804.733 .000 .

ER (3+) -.224 .774 .084 1 .772 .799 .175 3.646

PR 7.284 3 .063

PR (1+) -1.497 1.253 1.426 1 .232 .224 .019 2.611

PR (2+) 1.083 .921 1.383 1 .240 2.953 .486 17.946

PR (3+) 1.066 .717 2.209 1 .137 2.903 .712 11.834

Ki-67 8.535 3 .036

Ki-67 (1+) 20.848 8539.287 .000 1 .998 1132948233.189 .000 .

Ki-67 (2+) -1.232 .548 5.052 1 .025 .292 .100 .854

Ki-67 (3+) .087 .675 .017 1 .897 1.091 .290 4.100

HER-2 2.229 3 .526

HER-2 (1+) -.153 .505 .092 1 .762 .858 .319 2.309

HER-2 (2+) -.454 .672 .456 1 .500 .635 .170 2.372

HER-2 (3+) 1.200 1.116 1.155 1 .283 3.319 .372 29.603

Constant -.087 .818 .011 1 .915 .916 a. Variable(s) entered on step 1: golemina, ER, PR, Ki-67, HER-2

Во мултиваријантната логистичка анализа се внесени сите испитувани

ризични фактори кои се тестирани со униваријантната метода и со кои правиме

процена (кои се предиктори) за позитивитет на жлездата стражар.

Со анализата – мулtivarijantnata анализа, се потврди deka samo Кi-

67 ima statisti~ki zna~ajno vlijanie vrz `lezdata straàr (p = 0.025)

Sleduva{e isleduvawe na univarijantna i multivarijantna faktorska analiza, so koe se testira{e ja~inata na sekoj od gorenavedenite faktori vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr

(NSLND) vo test-grupata. Vo narednite pet tabeli e prikaàna univarijantna analiza na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, prisustvoto na progesteronski receptori,

prisustvoto na Ki-67 i prisustvoto na herceptinski receptori i na~inot na koj tie vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr (NSLND) vo test-grupata.

87

Табела 43. Prikaz na univarijantna logisti~ka analiza na vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori i progesteronski receptori na tumorskata kletka, HER-2 pozitivnosta i vrednostite na Ki-67 vrz pozitivitetot na ne`lezda straàr Variables in the Equation


Lower Upper

Step 1a

golemina .063 .028 5.130 1 .024 1.064 1.008 1.124

Constant -2.653 .611 18.827 1 .000 .070

a. Variable(s) entered on step 1: golemina. Variables in the Equation


Lower Upper

Step 1a

ER .049 3 .997

ER(+) .236 1.259 .035 1 .851 1.267 .107 14.949

ER(2+) -19.868 16408.711 .000 1 .999 .000 .000 .

EE(3+) -.022 .549 .002 1 .968 .978 .334 2.867

Constant -1.335 .503 7.055 1 .008 .263

Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno prisastvo na estrogeni receptori na tumorskata kletka



Lower Upper

Step 1a

Ki-67 7.193 3 .066

Ki-67(1+) .868 .964 .811 1 .368 2.382 .360 15.759

Ki-67(2+) 1.245 .779 2.552 1 .110 3.471 .754 15.981

Ki-67(3) 2.092 .845 6.122 1 .013 8.100 1.545 42.476

Constant -2.603 .733 12.614 1 .000 .074

a. Variable(s) entered on step 1 Referentna kategorija e Ki-67 najvisokata vrednost 4



Lower Upper

Step 1a

HER-2 4.922 3 .178

HER-2(1+) -.396 .677 .342 1 .558 .673 .178 2.538

HER-2(2+) .210 .840 .062 1 .803 1.233 .238 6.396

HER-2(3+) .862 .451 3.651 1 .056 2.368 .978 5.733

Constant -1.596 .283 31.769 1 .000 .203

a. Variable(s) entered on step 1: : Referentna kategorija e negativno za herceptinski receptori



Lower Upper

Step 1a

PR 2.447 3 .485

PR(+) .323 .619 .272 1 .602 1.381 .410 4.650

PR(2+) -.216 .750 .083 1 .773 .806 .185 3.502

PR(3+) -.495 .480 1.063 1 .303 .610 .238 1.562

Constant -1.170 .382 9.403 1 .002 .310

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno prisastvo na progesteronsk receptori na tumorskata kletka

88

Со униваријантната анализа како поединечни статистички ризик-фактори

кои влијаат врз позитивитетот на ne`lezda straàr се испитуваа

предикторите: присуство на естрогенски и прогестеронски рецептори на

туморската клетка, ХER-2 позитивитет и вредност на Кi-67, како и големина на

туморот. Во текот на истражувањето се докажа статистички

сигнификантната предикторска улога na големината на туморот (p = 0.024)

и Кi-67 3+ (p = 0.013), deka vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezda straàr.

Табела 44. Приказ на mулtиваријантна логистичка анализа на ризик-

факторите за позитивитет на ne`lezda straàr


B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95 % C.I.for EXP(B)

Lower Upper

Step 1a

Големина .063 .032 3.963 1 .047 1.065 1.001 1.134

ER .926 3 .819

ER (1+) -.510 1.618 .099 1 .753 .601 .025 14.305

ER (2+) -19.578 14878.406 .000 1 .999 .000 .000 .

ER (3+) .542 .884 .376 1 .540 1.719 .304 9.717

PR 3.304 3 .347

PR (1+) -.111 .927 .014 1 .905 .895 .145 5.509

PR (2+) -.639 1.019 .393 1 .531 .528 .072 3.888

PR(3+) -1.077 .792 1.852 1 .174 .341 .072 1.607

Ki-67 5.428 3 .143 Ki-67 (1+) 1.793 1.123 2.549 1 .110 6.007 .665 54.273

Ki-67 (2+) 1.351 .855 2.497 1 .114 3.859 .723 20.609

Ki-67 (3+) 2.107 .932 5.112 1 .024 8.228 1.324 51.132

HER-2 2.003 3 .572

HER-2 (1+) -.746 .538 1.921 1 .166 .474 .165 1.362

HER-2 (2+) -.707 .790 .801 1 .371 .493 .105 2.318

HER-2 (3+) -.520 .969 .288 1 .591 .594 .089 3.970

Constant -3.292 1.107 8.846 1 .003 .037 a. Variable(s) entered on step 1: golemina, ER, PR, Ki-67, HER-2.

Во mултиваријантната логистичка анализа се внесени сите испитувани

ризик-фактори кои се тестирани со униваријантната метода и со кои правиме

процена (кои се предиктори) за позитивитет на ne`lezdata straàr.

Со мултиvarijantnata regresiona анализа се потврди deka

големината na tumorot (p = 0.047) и Кi-67 (p = 0.024) se статистички zna~ajni ризик-фактори за позитивитет на ne`lezdata straàr.

Na krajot, sleduva analiza na faktorite koi vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnata jama vo kontrolnata grupa. Za taa cel bea izvedeni univarijantna i multivarijantna faktorska analiza, so koi se testira{e silinata na sekoj od gorenavedenite faktori. Vo narednite pet tabeli e prikaàna univarijantna analiza na golemina na tumor, prisustvo na estrogenski receptori, prisustvo na progesteronski

receptori, prisustvo na Ki-67 i prisustvo na herceptinski receptori i na~inot na koj vlijaat vrz pozitivitetot na limfnite `lezdi vo kontrolnata grupa.

89

Табела 45. Prikaz na univarijantna logisti~ka analiza na vlijanieto na goleminata na tumorot, na prisustvoto na estrogenski receptori i progesteronski receptori na tumorskata kletka, HER-2 pozitivnosta i vrednostite na Ki-67 vrz pozitivitetot na `lezdata kaj kontrolnata grupa Variables in the Equation


Lower Upper

Step 1a

golemina .120 .053 5.214 1 .022 1.128 1.017 1.251

Constant -3.838 1.219 9.914 1 .002 .022

a. Variable(s) entered on step 1: golemina.



Lower Upper

Step 1a

PR 3.739 3 .291 PR(+) .156 .683 .052 1 .819 1.169 .306 4.462

PR(2+) -20.441 16408.711 .000 1 .999 .000 .000 .

PR(3+) -1.062 .665 2.555 1 .110 .346 .094 1.272

Constant -.762 .458 2.772 1 .096 .467

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno prisastvo na progesteroni. receptori na tumorskata kletka.



Lower Upper

Step 1a

Ki-67 .846 2 .655 Ki-67(2+) .324 .836 .151 1 .698 1.383 .269 7.113

Ki-67(3+) .916 1.049 .763 1 .382 2.500 .320 19.529

Constant -1.609 .775 4.317 1 .038 .200

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e Ki-67 najvisokata vrednost 4 Variables in the Equation


Lower Upper

Step 1a

HER-2 4.974 3 .174 HER-2(1+) -.121 .861 .020 1 .889 .886 .164 4.793

HER-2(2+) -19.619 28420.722 .000 1 .999 .000 .000 .

HER-2(3+) 1.266 .605 4.370 1 .037 3.545 1.082 11.615

Constant -1.584 .388 16.658 1 .000 .205

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno za herceptinski receptori,



Lower Upper

Step 1a

ER .665 2 .717 ER(1+) .223 1.360 .027 1 .870 1.250 .087 17.975

ER(3+) -.451 .668 .455 1 .500 .637 .172 2.361

Constant -.916 .592 2.399 1 .121 .400

a. Variable(s) entered on step 1: Referentna kategorija e negativno prisustvo na estrogeni receptori na tumorskata kletka.

90

Со униваријантна анализа како поединечни статистички ризик-фактори

кои влијаат врз позитивитетот на limfnite `lezdi vo pazuvnata jama, се

испитуваа предикторите: присуство на естрогенски и прогестеронски рецептори

на туморската клетка, HER-2 позитивитет и вредност на Кi-67, како и големина

на туморот во контролната група. Во текот на истражувањето се докажа

статистички сигнификантната предикторска улога na големината на

туморот (p = 0.022) и HER-2 +++ (p = 0.037) vo kontrolnata grupa.

Табела 46. Приказ на mултиваријантна логистичка анализа на ризик-фактори

за позитивитет на limfnata жлезда во контролната група Variables in the Equation

B S.E. Wald df Sig. Exp(B) 95 % C.I.for EXP(B)

Lower Upper

Step 1a

Големина .153 .062 6.069 1 .014 1.165 1.032 1.315

ER 1.211 2 .546

ER (1+) -2.330 2.117 1.211 1 .271 .097 .002 6.170

ER (2+) -.708 1.257 .317 1 .573 .493 .042 5.785

PR 4.406 3 .221

PR (1+) .963 1.220 .622 1 .430 2.619 .240 28.627

PR (2+) -20.210 14529.241 .000 1 .999 .000 .000 .

PR (3+) -.829 1.144 .525 1 .469 .437 .046 4.113

Ki-67 1.927 2 .382

Ki-67 (1+) 1.326 1.089 1.481 1 .224 3.765 .445 31.835

Ki-67 (2+) 1.650 1.275 1.676 1 .196 5.209 .428 63.391

HER-2 3.123 3 .373

HER-2 (1+) -1.487 .847 3.078 1 .079 .226 .043 1.190

HER-2 (2+) -.956 1.186 .650 1 .420 .384 .038 3.928

HER-2 (3+) -21.859 25784.956 .000 1 .999 .000 .000 .

Constant -3.906 1.643 5.650 1 .017 .020

a. Variable(s) entered on step 1: Golemina, estrogenski receptori (ER), progesteronski receptori (PR), Ki-67, HER-2.

Во мултиваријантната логистичка анализа се внесени сите испитувани

ризични фактори кои се тестирани со униваријантната метода, со кои правиме

процена за позитивитетот на limfnite `lezdi vo pazuvnata jama kaj kontrolnata grupa.

Со анализата, мултиvarijantna regresiona анализа, се потврди deka големината na tumorot e статистички zna~aen фактор за позитивитет на limfnite `lezdi vo pazuvnata jama kaj kontrolnata grupa (p = 0.014).

Vo zaklu~ok na rezutatite od multipнata regresiona analiza, moè da zaklu~ime: ‡ deka za pozitivitet na `lezdata straàr vo test-grupata (SLND) vlijae prisustvoto na povisoki vrednosti na Ki-67. ‡ za pozitivitet na ne`lezdata straàr na NSLND vlijaat goleminata na tumorot i povisokite vrednosti na Ki-67.

‡ za pozitivitet na limfnite `lezdi vo pazuvnata jama vo kontrolnata grupa vlijae goleminata na tumorot.

91

VI. Diskusija

Malignomot na dojka e naj~esto maligno zaboluvawe kaj ènata. Se pretpostavuva deka godi{nata incidenca v Republika Makedonija e okolu 1.000 slu~ai. Tretmanot na malignomot na dojka e multimodaliteten. Osnovna cel na hirur{kiot tretman e lokoregionalen tretman na bolesta, koj se sostoi od hirur{ki tretman na samata dojka i na aksilarnata jama.

Vo odnos na hirur{kiot tretman na dojkata se primenuva: - konzervira~ki operacii na dojkata (lumpektomija,

kvadrantektomija), - radikalni operacii na dojkata, odnosno kompletno

otstranuvawe na dojkata (radikalna mastektomija). Vo odnos na hirur{kiot tretman na aksilarnata jama se izveduva: - kompletna aksilarna limfadenektomija, koja podrazbira

otstranuvawe na site limfni `lezdi vo aksilarnata jama,

- detekcija i biopsija na `lezdata straàr (SLND), pri {to se otstranuva prvata drena`na `lezda vo pazuvnata jama. Pritoa, dokolku taa e zafatena so metastatski depozit, se izveduva aksilarna limfadenektomija.

Spored sovremenite sfa}awa, aksilarnata limfadenektomija ima

pred sѐ dijagnosti~ko zna~ewe, so cel da go odredi to~niot stadium na

bolesta, no aksilarnata limfadenektomija ima i terapisko zna~ewe, so cel da se otstranat metastatski promenetite limfni `lezdi vo aksilarnata jama. Od druga strana, aksilarnata limfadenektomija e prosledena so mnogubrojni komplikacii kako {to se: naru{en oset i bolki vo ramoto, naru{en oset na nadlakticata, naru{ena mobilnost na

rakata, limfedem. (4, 69, 164, 198, 203, 210, 217, 218)

So pojavata na tezata na Fisher i Veronezi deka malignomot na dojkata e sistemsko zaboluvawe i treba da se tretira i so sistemski lekovi (citostatici, antihormonski lekovi, imunoterapija), zna~ajno se promeni razmisluvaweto za aksilarnata limfadenektomija. (65, 66, 67, 68, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263) Visokata stapka na negativna aksila (40-70 %) e pri~ina plus da se razmisluva za modalitetot na aksilarniot tretman. Sekako, svoj pridones vo detekcija na raniot stadium na malignomot na dojkata ima mamogrfskiot skrinig, koj e zastapen vo

pove}eto zemji. (29)

Predikcija na aksilarniot status pretstavuva pretskaùvawe na statusot na aksilarnata jama, pretskaùvawa na pozitivitetot na prvata

drena`na `lezda straàr (sentinel lymph node), kako i pretskaùvawe na statusot na drugite `lezdi, dokolku prvata drena`na `lezda e pozitivna. Pretskaùvaweto na aksilarniot status e zna~ajno za da se izbegne kompletna aksilarna disekcija sekoga{ koga e toa vozmo`no. Kaj 30-70 % od pacientite so malignom na dojka procesot e lokaliziran samo vo primarnoto àri{te vo dojkata, bez pritoa da bidat zafateni `lezdite od aksilarnata jama. Kaj 40-50 % od pacientite kaj koi e dokaàno deka

92

nemaat negativen aksilaren status, utvrdeno e deka pozitivna e samo prvata drena`na `lezda. Teoretski kaj site ovie pacienti utvrdeno e

deka moè da se izbegne aksilarna limfadenektomija. (12, 107, 200, 232) Vo na{ata studija pri detekcija na metastazi vo prvata drena`na

`lezda (bez ogled na faktot dali stanuva zbor za mikro ili makrometastazi) be{e izvedena kompletna aksilarna disekcija.

Golem broj avtori za pretskaùvawe na aksilarniot status gi koristele standardnite metodi na ispituvawe: klini~ki pregled, mamografija, ultrasonografija na pazuvnata jama, kako i novi dijagnosti~ki metodi, kako biopsija vodena pod ultrazvuk, kompjuterska

tomografija na aksilarnata jama, NMRI, PET KT, SPEKT KT. Vo golem broj slu~ai ovie isleduvawa pokaùvaat mala senzitivnost, odnosno dokaùvaat samo morfolo{ko zgolemuvawe na samite `lezdi, no ne i dali ima prisustvo na metastazi. (1, 26, 108, 190) Upotrebata na ovie metodi ovozmoùva da se namali brojot na la`no negativni rezultati, kako i da ni go olesni nao|aweto na to~nata lokacija na `lezdata

straàr. (109) Samo detekcijata na prvata drena`na `lezda po prethodno

radioizotopsko markirawe i nejzina hirur{ka ekstirpacija i patolo{ka obrabotka pretstavuva visokosenzitivna metoda za odreduvawe na statusot na aksilarnata jama. U{te pove}e, primenata na imunohistohemiski analizi so citokeratin na `lezdata straàr, kako i

primenata na OSNA (analiza na amplifikacija na RNA kopii na CA-19) se visokosenzitivni metodi koi, nadopolneti so patolo{kata analiza, moè so sigurnost da go odredat prisustvoto na mikrometastazi i maligni kletki vo prvata drena`na `lezda. (85, 92, 115, 160, 229)

VI.1. Detekcija i biopsija na `lezdata straàr (SLND)

Voveduvaweto na detekcijata i biopsijata na `lezdata straàr kon krajot na minatiot vek ni dade mo}na alatka za odreduvawe na statusot na prvata drena`na `lezda, a so toa i na statusot na celata aksilarna jama. Procedurata na detekcijata na `lezdata straàr e opi{ana za

malignom na paratiroiden malignom od Gould vo 1960 godina, i za malignom na penis od Cabanas vo 1977 godina. Hipotezata na Cabanas e deka {ireweto na malignite kletki vo limfnite sadovi ima odreden red, taka {to prvo zafa}a edna `lezda, koja ja narekuva `lezda straàr, pa potoa se {iri vo ostanatite limfni `lezdi od drena`niot bazen. So detektirawe i histolo{ko isleduvawe na taa `lezda (`lezda straàr) moè da se pretskaè sostojbata na ostanatite `lezdi od toj bazen. Za

dojka prvpat klini~ki e upotrebena vo 1992 godina, od strana na Krag, koj za maping na `lezdata straàr koristel radioaktiven tehnicium vrzan so sulfuren koloid. So ovaa metoda `lezdata straàr e detektirana vo

83 %. Vo 1994 g. za prvpat Armando Goiuliano ja opi{uva ovaa metoda kako sigurna za odreduvawe na statusot na pazuvnata jama, pri {to koristel

isosulfan vital blue boja, so koja bila detektirana `lezdata straàr kaj 89 % od slu~aite. Istovo ova podocna bilo potvrdeno i od Umberto Veronesi.

Albertini gi korsti obete metodi i stepenot na identifikacija go

93

zgolemuva na 92 %. (78, 202) Veronesi vo 2005 g. gi objavuva prvite dolgoro~ni rezultati po detekcija na `lezda straàr, koi {to ukaùva na korisnosta na ovaa metoda do taa mera {to ve}e vo 2006 g. ja predlaga

za metoda za odreduvawe na stadiumot na bolesta. (264, 265, 284) Veronesi vo 2010 g. gi objavuva 10-godi{nite rezultati na randomizirana kontrolna studija, koi u{te pove}e ja potvrduvaat sigurnosta i bezbednosta na ovaa metoda kako stejxing metoda. (274)

Detekcijata na `lezda straàr moè da se izvede so metilensko

sino (vital blue dye), koristewe na radioizotop Tc povrzan so koloid ili so kombinacija na dvete tehniki. Koristeweto na dvete metodi vo detekcija na prvata drena`na `lezda ima uspe{nost od 98 % (74-99 %) i pojava na

la`no negativni rezultati pomalku od 5 % (0-19 %). (78, 83, 84, 85, 91, 113,

120, 124, 138, 139, 140, 141, 143, 157, 161, 162, 170, 173, 200, 208, 210, 219, 284,

285)

Kaj nas na pacientkite im be{e davano vo 8 ~asot na denot na

operacijata mTc99-SENTI-SCINT (MEDI-RADIOPHARMA LTD. Hungary;

human serum albumin nano sized colloid; 100-600 nm), vo doza od 4 mCi (150

MBq) podelena vo 4 poedine~ni dozi (sekoja doza po 1mCi / 37 MBq soodvetno), dadeni na 4 to~ki periareolarno supkutano. Potoa sleduva{e

izveduvawe na stati~ki skenovi so dvoglava SPECT gama-kamera od tipot Mediso DHV Nucline Spirit, na 2 i 4 ~asa po aplikacijata. Po toj period, dokolku ima{e prikaz na `lezda straàr, se vr{e{e nejzino markirawe. Potoa pacientkite bea noseni vo operaciona sala. Po voveduvaweto vo anestezija se aplicira{e po 20 ml 0,05 % rastvor na metilensko sino vnatre{no vo medijalnata to~ka na areolata, po {to dojkata mehani~ki se masira{e. Intervencijata zapo~nuva{e po 10 minuti. Lokaliziraweto na `lezda straàr intraoperativno se izveduva{e so koristewe na ra~na

gama detektorska sonda „ EUROPROBE SYSTEM CE 0459“.

Slika 17. Prikaz na `lezdata straàr na stati~ka gama-kamera

Slika 18. Intraoperativen prikaz na `lezdata straàr so ra~na gama

detektorska sonda

94

Slika 19. Izvadena `lezda straàr koja e preboena, a voedno i

pozitivna (topla) na ra~na gama detektorska sonda

Vo na{ata studija `lezdata straàr be{e prikaàna i detektirana vo site 80 slu~ai (osnoven uslov pacientot da vleze vo studijata be{e da imame prikaz na `lezdata straàr na stati~ka gama-kamera). Od studijata bea isklu~eni pacienti kaj koi nema{e prikaz na stati~ka gama-kamera, naj~esto kako rezultat na prethodna hirur{ka intervencija na dojkata (poradi naru{enata limfna drenaà).

Vo literaturata se postavuva pra{aweto kade, koga i kako da se dade radioizotopot i bojata. Nekoi avtori koristat dvodneven protokol so davawe na radioizotopot prethodnata ve~er pred operacijata, nekoi koristat davawe na radiokoloidot i bojata peritumorski, nekoi koristat intradermalna injekcija, nekoi supdermalna, nekoi dlaboko vo tkivoto. Razli~ni se koli~inite i koncentracijata na boja koja se koristi, kako i lokacijata na aplikacijata.

So tehnikata koja ja koristime, treba da se kaè deka za uspe{en prikaz na `lezda straàr potrebno e da ima usoglasen tim, tim koj ja pominal krivata na u~ewe (da se napravat najmalku 20 detekcii) i po~ituvawe na protokol na rabota koj e usvoen. Imeno, radiokoloidot se

dava 4-5 ~asa pred operacija, vo doza od 4mCi podeleno vo 4 dozi, koi se davaat vo 4 to~ki okolu mamilata supkutano. Se pravat stati~ni skenovi na 2 ~asa, a po prikazot na `lezdata straàr se pravi nejzino markirawe. Za markirawe koristime i metilensko sino, vo doza od 20 ml 0,05 % rastvor vo edna to~ka (dolnomedijalen kvadrant na mamilata, vo dlabina vo site pravci, 10 minuti pred operacijata, otkako pacientkata e vovedena vo op{ta anestezija. Po davawe na bojata intenzivno se masira dojkata. Na ovoj na~in kaj site pacienti, 80 (100 %), kaj koi be{e prikaàna `lezda straàr na stati~en sken, se detektira `lezdata straàr intraoperativno so ra~na gama detektorska sonda, od koi kaj 76 (95 %) taa be{e i sino oboena. Fakt e deka nekoga{, i pokraj prikaz na 1 `lezda straàr na stati~ka gama-kamera, intraoperativno se detektiraat 2, 3 ili pove}e topli `lezdi so radioizotop, koi bea otstranuvani i histolo{ki isleduvani. So vakva primena na tehnikata, detektirano e deka kaj 56 slu~ai (70 %) ne se detektirani maligni kletki vo izvadenite `lezdi i kaj tie pacienti ne e napravena aksilarna limfadenektomija (bile po{tedeni od nepotrebna limfadenektomija).

Ahmed vo metaanaliza na nad 8.000 slu~ai so detekcija na `lezda straàr ukaùva deka stapkata na identifikacija na `lezda straàr iznesuva 96 %, so stapka na la`no negativni rezultati od 7,3 %. Vakvite rezultati ukaùvaat na sigurnosta na ovaa metoda i se preporaka za nejzina rutinska primena vo sekojdnevnata praksa. Voedno se ispituvaat novi

95

tehniki na detekcija na `lezdata straàr, kako primena na

fluorescentna indocianin zelena (ICG) kako kontrasno sredstvo, upotreba na mikromeur~iwa so kombinacija na ultrazvu~na detekcija

(CEUS) ili koristewe na supermagneti~en èlezen oksid nanopartikli

kako kontrast (SPIO). No ovie novi tehniki sѐ u{te ne se pokaàle kako superiorni nad dosega{nata tehnika so metilensko sino i radiokoloid. (1)

Posebno zna~aen moment e voveduvaweto na detekcija na `lezda straàr vo masovna upotreba kaj pacienti so ran malignom na dojka, i neizveduvawe na aksilarna limfadenektomija dokolku `lezdata straàr

e negativna. Tokmu zatoa van Wely izvr{il ispituvawe na pojavata na lokalen recidiv kaj pacienti so nezafatena `lezda straàr so maligna bolest i kaj koi ne se napravila limfadenektomija. Zaklu~okot na negovata studija na 929 pacienti, so sredno sledewe od 77 meseci, e deka lokalen recidiv se pojavil kaj 1,6 %. Za recidivot se obvinuva mladata vozrast na pacientite i nekoristeweto na lokalna zra~na terapija vo

postoperativniot tretman. (252)

Ghosh ukaùva na zna~ajnosta na detekcijata na `lezda straàr kako realna tehnika za detekcija na obeleàni `lezdi so radiokoloid, intraoperativno. (80)

Vo literaturata naj~esto kako boja se koristi isosulfan vital blue dye, koja se prodava komercijalno. Vo na{ata studija koristevme metilensko

sino. Fatahi napravil studija vo koja sporeduva davawe na isosulfan vital blue

sporedeno so metilensko sino. Utvrdeno e deka metilenskoto sino e isto taka efektivno vo detekcija na `lezdata straàr, a dava pomalku lokalni i sistemski reakcii (anafilaksa, lokalna inflamacija, masna nekroza na koàta i dr.). Voedno, toa e mnogu poevtino. Prikazot na

`lezda straàr kaj metilensko sino e 77,5 %, a kaj isofsulfan vital blu

dye e 80,1 %. (63, 83) Zaklu~ok od diskusijata na ovoj del e deka kaj pacienti so ran

malignom na dojka so klini~ki negativna aksila treba da se planira izveduvawe na metodata detekcija i biopsija na `lezda straàr (SLND), da se izveduva od iskusna ekipa, koja prethodno ima izvr{eno barem 20 proceduri i zadolìtelno da se koristat dvete metodi na detekcija na `lezda straàr: so boja (metilensko sino ili vital blue dye) i radiokoloid traser, so koristewe na ra~na gama detektorska sonda. Pritoa strogo da se pridrùvame do definiranite protokoli za rabota. Samo na ovoj na~in uspe{nosta na detekcija na `lezda straàr }e bide nad 98 %. (120, 124, 138, 141, 154, 157, 160, 162, 165, 170, 208, 210, 218, 219, 228, 261, 263, 264, 265, 284)

VI.2. Metilensko sino

Za detekcija na `lezdata straàr moè da se koristi boja ili radiotraser. Najevtino i najdostapno e koristeweto na boja. Za razlika od toa, koristeweto na radiotraser e povrzano so upotreba na koloid obeleàn so radioaktivna materija, so potreba od postoewe na stati~na

96

gama-kamera, kako i mobilna gama detektorska sonda, koja se koristi vo operaciona sala.

Kako boja se koristi Patent blue V (disulfan blue dye) ili Patent blue

violet (isosulfan blue dye). Nie koristevme metilensko sino (methylene blue

dye), {to e isto taka opi{ano vo literaturata. Scherer K., Bircher A. i Tsopelas C. ja analizirale strukturata na boite koi se koristat i utvrdile deka site vleguvaat vo grupa na triarilmetan boi. (214, 239)

Patent blue V i isosulfan blue dye imaat vo svojata struktura sulfonantna grupa (SO3H) koja e zna~ajna za vrzuvawe so proteini. Vrzuvaweto so proteinot e posebno zna~ajno za ponatamo{na disperzija na bojata. Imeno, bojata vrzana so protein navleguva vo limfnite pati{ta i se {iri po niv. Na toj na~in se bojat limfnite sadovi koi potoa navleguvaat vo prvata drena`na `lezda. So ogled na faktot deka limfnite jazli pretstavuvaat filtri preku koi se drenira limfata, vrz toj mehani~ki princip se dobiva zgolemena koncentracija na protein so boja ‡ sina `lezda. Ova e najlesniot na~in za vizualizacija na `lezdata straàr ‡ sina `lezda. Nesakanite efekti na ovie dve boi se mo`nost od dobivawe na alergiski reakcii, masna nekroza i nekroza na koàta. Vrzuvaweto za protein ja naso~uva bojata da se vleva vo limfnite pati{ta i da se zadrùva vo drena`niot limfen jazol.

Nasproti ova, metilenskoto sino ne se vrzuva so protein, pa {ireweto e so difuzija, i del od bojata vleguva vo krvnite sadovi vo cirkulacijata. Sepak, i ovaa boja se koristi za detekcija na `lezda straàr, kako vo literaturata taka i kaj nas. (63) Se koristi zaedno so radiokoloid koj go detektirame so gama detektorska sonda. Oboenite pati{ta i limfen jazol moàt polesno da se vizualiziraat. Partiklite se mali i brzo se dviàt, pa neophodno e neposredno pred operacijata (10 minuti pred rezot), naj~esto po intubacija na pacientot, da se vbrizga razredenoto metilensko sino, dlaboko vo tkivoto vo medijalniot dolen del na bradavkata. Se injektira dlaboko za da se izbegne masna nekroza na koàta i povr{ni nekrozi na koàta. Intenzivno se masira dojkata i po 10 minuti se pravi rez vo aksilarnata jama. Pritoa se baraat oboeni limfni pati{ta i, ponatamu, oboena `lezda straàr.

Vo literaturata mnogu avtori (Kokreidere, Asouoglu, Fatahi, Simson,

Zakaria, Blesing, White) ja analizirale primenata samo na boja vo detekcijata na `lezdata straàr i utvrdile deka to~nosta se dviì od 77,5 do 99,7 %, so visoka specifi~nost i senzitivnost, a razli~na e vo zavisnost od toa koj tip na boja se koristel i kako se aplicirala. (19, 63)

Vo literaturata Fattahi ukaùva deka i so metilensko sino se postignuvaat dobri rezultati vo prikaz na `lezda straàr, so mnogu pomali sistemski komplikacii. (63) Kako nepogodnost se opi{uva brzoto dvièwe vo limfnite sadovi i u{te pove}e poradi malata golemina na ~esti~kite moè prvata bariera da ja preskoknat i da prikaàt sini `lezi od slednoto nivo. Vo na{ata studija imavme ubav prikaz na `lezda straàr (oboena `lezda), osobeno bidej}i bea detektirani i so sonda, za{to imaa depozit od radiokoloid. Mo{ne zna~ajno be{e {to plasmanot na bojata be{e 10 minuti pred intervencijata, potoa intenzivno se masira{e dojkata i se prave{e rez vo pazuvnata jama. Nema{e niedno nesakano dejstvo na bojata, niti lokalno niti sistemsko. Vo pogled na prikazot so boja, `lezdata straàr se prikaà kaj 76

97

pacienti (95 %), a kaj 4 (5 %) ne se oboi niedna `lezda, pa be{e detektirana so primena na radiokoloid. Poradi ova, neophodno e da se koristat dvete metodi vo detekcija na `lezdata straàr. (63)

Slika 20. Prikaz na `lezdata straàr so metilensko sino

VI.3. Radiokoloid

Detekcijata na `lezdata straàr so radiokoloid e standardizirana metoda pri koja osnovniot princip e koloid so odredena golemina na ~esti~ki da bide markiran so radioizotop i da se aplicira periareolarno, po {to se sledi negovoto dvièwe na stati~ka gama-kamera, a podocna i na ra~na gama detektorska sonda. Pritoa se vizualiziraat drena`nite limfni pati{ta i na krajot, prvata drena`na

limfna `lezda ‡ `lezdata straàr. Metodata kaj nas e standardizirana od d-r Sini{a Stojanovski na Institutot za patofiziologija i nuklearna medicina i e objavena vo negovata doktorska disertacija. (224)

Istraùvaweto se izveduva{e sekoj petok. Pacientot vo 8 ~asot

be{e na Institutot za patofiziologija, kade mu be{e davano mTc99-

SENTI-SCINT (MEDI-RADIOPHARMA LTD. Hungary; human serum albumin

nano sized colloid; 100-600 nm) vo doza od 4 mCi (150 MBq) podelena vo 4

poedine~ni dozi (sekoja doza po 1mCi / 37 MBq soodvetno). Po 2 i 4 ~asa od aplikacijata se vr{ea snimawa na stati~ka gama-kamera. Dokolku se

verificira{e `lezda straàr, taa se markira{e na koàta. Sleduva{e transport vo operaciona sala, kade {to se po~nuva{e so op{ta endotrahealna anestezija. Sleduva{e aplikacija na 20 ml razredeno

98

metilensko sino (5 %), vo dolnomedijalniot rab na mamilata, po {to doa|a{e masaà na dojkata od 10 minuti. Sleduva{e pristap vo pazuvnata jama so rez od 1-2 cm, nad obeleànoto mesto, vodeni so ra~na gama

detektorska sonda, i ostranuvawe na 1, 2 ili pove}e `lezdi straàr, koi vedna{ se isleduvaa na smrznati preseci. Dodeka trae{e histopatolo{koto isleduvawe, se izveduva{e operacijata na dojkata. Dokolku rezultatot od `lezdite be{e negativen, se zavr{uva{e so intervencijata, a dokolku be{e pozitiven, se izveduva{e limfadenektomija. Pacitntite bea hospitalizirani naj~esto 3 dena.

Slika 21. Detekcija na `lezda straàr so radiokolid Primenata na ra~nata gama detektorska sonda e posebno prakti~no

bidej}i taa intraoperativno nѐ vodi vo nao|awe na vistinskata `lezda

straàr. Vo taa smisla se i rezultatite na Ghosh. (80) Osnoven uslov pacientkata da vleze vo studijata be{e da ima

prikaz na `lezda straàr na stati~ka gama-kamera. Kaj site pacienti kaj koi bea ispolneti drugite kriteriumi (ran stadium na bolesta, klini~ki negativna aksilarna jama, nemawe na prethodna operacija na dojka,

nemawe na zra~na terapija), ima{e prikaz na `lezda straàr. Dodeka trae{e studijata se napravi obid za detekcija na `lezda straàr kaj dve pacientki, koi prethodno imale tumerektomija, i kaj edna pacientka so naprednata bolest, no kaj site tri nema{e prikaz na `lezda straàr i zatoa ne vlegoa vo studijata. Objasnuvaweto zo{to nema prikaz na `lezda straàr kaj prethodno operirani pacienti e logi~no ‡ so hirur{kata intervencija, osobeno dokolku e vo gornolateralnite kvadranti, se presekuvaat i limfnite pati{ta za drenaà. Kaj pacientkata so naprednata bolest nema prikaz poradi toa {to metastatskite maligni kletki vleguvaat vo limfnite sadovi i gi zatnuvaat, pa u{te pove}e gi opstruiraat limfnite jazli so metastatski depozit i zatoa tie ne se prikaùvaat. Vo soglasnost so ova, dokolku se pridrùvame kon preporakite za primena na ovaa metoda, sekoga{ sme imale dobar prikaz na `lezda straàr.

99

Vo pogled na prikazot na `lezda straàr, kaj site slu~ai ima prikaz vo pazuvnata jama (edna, dve ili pove}e), vo eden slu~aj dopolnitelno e prikaàna `lezda straàr i vo bazenot na arterija mamarija interna, a kaj edna pacientka e prikaàno dvièwe na radiotraserot kon crniot drob.

Posebno zna~ajno e da se notira postoewe na prikaz na `lezda straàr nadvor od bazenot na pazuvnata jama, osobeno dokolku e vo regionot na arterija mamarija, {to e va`no za ponatamo{en onkolo{ki tretman. (58, 62, 102, 121)

Vo literaturata se opi{uvaat razli~na golemina na koloidni ~esti~ki, razli~na koli~ina na radiotraser, razli~no mesto na aplikacija (peritumoralno, periareolarno), razli~na dlabina na aplikacijata, ednodneven i dvodneven protokol i dr. (42, 122, 228) Uspe{nosta na prikaz na `lezda straàr se dviì od 92 do 99 %. (2, 42, 228)

Dotolku pove}e, Cordero i Kawase prepora~uvaat i izveduvawe na limfoscintigrafija kaj site pacienti, kako bi se zgolemila to~nosta vo prikazot na `lezda straàr, iako procedurata go prodolùva vremetraeweto na operacijata. (42, 121)

Kern ja isleduval senzitivnosta i specifi£nosta na detekcijata na `lezda straàr dokolku radiokolid i boja se dava periareolarno. Identifikacionata stapka e 98,4 %, so la`no negativna stapka od 0 %, so predikciona vrednost od 100 %. (122)

Vo na{ata studija strogo se drèvme do protokolot koj be{e standardiziran i prethodno opi{an. Imavme 100 % prikaz na `lezda straàr kaj pacientite selektirani vo soglasnost so kriteriumite za vlez vo studijata. Vo literaturata golem broj avtori ispituvale dali traserskata aktivnost na radiokoloidot vo `lezdata straàrmoè da ja pretskaè pozitivnosta na `lezda straàr, pri {to rezultatite se

kontroverzni. Thangarajah vo svojata studija utvrduva deka ne postoi asociranost me|u traserskata aktivnost na `lezdata straàr i pozitivnosta na `lezdata. (234)

VI.4. Drugi metodi za odreduvawe na aksilarniot status

Golem broj avtori za pretskaùvawe na aksilarniot status gi koristat standardnite metodi na ispituvawe: klini~ki pregled, mamografija, ultrasonografija na aksilarnata jama, kako i novi dijagnosti~ki metodi, kako {to se biopsija vodena pod ultrazvuk,

kompjuterska tomografija na aksilarnata jama, NMRI, PET KT, SPEKT KT. Vo golem broj slu~ai ovie isleduvawa pokaùvaat mala senzitivnost, odnosno dokaùvaat samo morfolo{ko zgolemuvawe na samite `lezdi. (1, 26, 108, 190, 226) Upotrebata na ovie metodi ovozmoùva da se namali brojot na la`no negativni rezultati, kako i da ni go olesni

odreduvaweto na to~nata lokacija na `lezdata straàr. (109)

Noguchi ispituval dali so primena na limfoscintigrafija moè da se predvidi pozitivitet na `lezdata straàr. I pokraj toa {to vo golem

broj na slu~ai moè da se pretskaè pozitivitet na `lezdata straàr, se

100

detektira pomal broj na impulsi kaj pozitivnite `lezdi, a kaj negativnite se detektiraat pogolem broj na impulsi. No sepak, detekcijata i biopsijata na `lezdata straàr e edinstvenata sigurna metoda. (181)

Samata detekcija na prvata drena`na `lezda po prethodno radioizotopsko markirawe i nejzina hirur{ka ekstirpacija i patolo{ka obrabotka pretstavuva visokosenzitivna metoda za odreduvawe na statusot na aksilarnata jama. U{te pove}e primenata na imunohistohemiski analizi so citokeratin na `lezdata straàr, kako i

primenata na OSNA (analiza na amplifikacija na RNA kopii na CA-19) se visokosenzitivni metodi koi, nadopolneti so patolo{kata analiza, moàt so sigurnost da go odredat prisustvoto na mikrometastazi i maligni kletki vo prvata drena`na `lezda. (85, 92,115, 160, 229)

Dosega standardno detekcijata na `lezdata straàr se izveduva{e

i se izveduva so primena na radiokoloid i metilensko sino. Ahmed vr{i ispituvawe na primenata na indocijan zelena fluorescentna boja, kontrasna ultrasonografija so mikromeur~iwa i supermagneten èlezen oksid nanopartikli vo detekcija na `lezda straàr. Iako bile primeneti kaj 8.000 pacienti, vo zaklu~okot se istaknuva deka ovie metodi ne moè da se koristat vo rutinska praksa za identifikacija na `lezda straàr. (1)

VI.5. SPECT (single photon emission computed tomography) Vo tekot na poslednite godini, namesto klasi~na stati~na gama-

kamera, sѐ po~esto vo detekcijata na `lezda straàr se koristi SPECT

kamera, koja pretstavuva kombinacija na gama-kamera so kompjuterska

tomografija. SPECT ispituvaweto ja podobruva anatomskata identifikacija na `lezdata straàr, no ne i zgolemuvaweto na procentot na detekcija, a u{te pomalku moè da ja odredi sostojbata na `lezdata straàr. (237)

Slika 22. SPECT na `lezda straàr

101

VI.6. OSNA (one-step nucleic acid amplification)

Vo re~isi site studii vo ponovo vreme detekcijata i biopsijata na `lezda straàr se smeta kako standardna procedura vo uslovi na ran stadium na karcinom na dojka (klini~ki negativna aksila). So standardizirawe na procedurata (radiokoloid i metilensko sino) to~nosta na detekcija na `lezda straàr se dviì od 95 do 100 %. Osnoven problem so koj se soo~uvame vo sekojdnevnata praksa pretstavuva histolo{kata verifikacija na postoewe na metastatski depozit vo

`lezdata straàr, obrabotena so tehnikata na smrznuvawe (frozen section),

a oboena so H&E. Problemot osobeno se potencira dokolku postojat mikrometastazi, odnosno izolirani maligni kletki vo `lezdata straàr. Sekako, ~itaweto od iskusen patolog, osobeno od oblasta na dojka, nadminuva del od ovie problemi. Sepak, vo literaturata se referira namalena senzitivnost vo detekcija na mikrometastazite nasproti

makrometastazite (84 %), so specifi~nost 72 % vs 100 % (210). Za da se nadmine ovoj problem, po~nati se golem broj ispituvawa na mnogu metodi koi }e ovozmoàt pogolema senzitivnost na otkrivawe na mikrometastazite i izoliranite maligni kletki vo `lezdata straàr.

Edna od tie metodi e OSNA (one-step nucleic acid amplification). Pri ovaa metoda se odreduva brojot na r-RNK kopii od CK 19. Metodata se izveduva za 35-40 min. na del od `lezdata straàr, pri {to tkivoto na `lezdata se homogenizira, a potoa se odreduva amplifikacija na citokeratin 19 koristej}i metoda na reverzna transkripciona amplifikacija, po {to se ~ita so gen-amplifikacionen detektor. Pritoa, vo zavisnost od dobienite vrednosti, se vr{i interpretacija na rezultatite. Dokolku vrednosta e od 0-100 kopii vo mikrolitar, testot se smeta za negativen (nema metastazi). Dokolku vrednosta e od 100-250 kopii vo mikrolitar, se smeta deka postojat izoliranin maligni kletki. Dokolku vrednosta e pome|u 250-5.000 kopii, testot se smeta za pozitiven, odnosno postojat mikrometastazi, a nad 5.000 kopii testot e pozitiven so postoewe na makrometastazi. Tokmu poradi toa golem broj studii go koristat vo sekojdnevnata klini~ka praksa pri detekcija na `lezda straàr. (92, 115,

154, 183, 222, 229). Gullen- Paredes во својата студија за OSNA укаùva na

zna~eweto na OSNA kako metoda koja go namaluva brojot na denovi na leèwe, vremetraewe na hirur{kata intervencija i za{teda na materijalni sredstva po pacient. (92)

Koristej}i ja OSNA tehnologijata, Ogura voveduva NCS score koj moè so golema verojatnost da pretskaè pozitivitet na ne`lezda straàr. Upotrebuvaj}i go ovoj skor, moè da se odredat slu~aite kaj koi ovoj skor e nizok i moè da se izbegne aksilarna limfadenektomija (183).

VI.7. Kriva na u~ewe

Izveduvaweto na detekcija, biopsija i analiza na `lezdata straàr e sloèna postapka vo koja u~estvuvaa lekari od pove}e razli~ni profili: specijalist po nuklearna medicina, specijalist hirurg,

102

specijalist patolog i specijalist anesteziolog. Pred da se otpo~ne so rabota neophodno be{e da se napravi protokol, vo koj }e se odredat zada~ite i aktivnostite na sekoj ~len vo timot. Potoa sleduva{e period vo koj be{e izvedena pilot-studija koja opfati 20 pacienti, vo koja se testiraa i korigiraa site postapki od protokolot. Toj period be{e ozna~en kako kriva na u~ewe, a po nego sleduva{e klini~kata studija. Po pilot-studijata to~no se definiraa postapkite koi go opfa}aa celiot proces:

‡ aplikacija na radiokoloidniot rastvor ‡ pravewe stati~ki skenovi ‡ markirawe na `lezda straàr ‡ aplikacija na metilensko sino ‡ ekstirpacija na prvata drena`na `lezda ‡ patohistolo{ka analiza ‡ zavr{uvawe na operativniot tretman. Vo ramki na pilot-studijata bea sogledani slabostite kaj odredena

grupa na pacienti, pred sѐ pacienti kaj koi be{e prethodno izvedena

tumerektomija (ekstirpacija samo na primarnoto àri{te, bez limfna disekcija), poradi faktot deka kaj ovie pacienti bea naru{eni limfnite pati{ta i samiot protok na radiokoloden rastvor be{e ote`nat i naru{en. Vo podocne`niot period ovoj profil na pacienti ne bea vklu~eni vo studijata. Po standardizacija na sekoja to~ka od protokolot, se po~na so klini~kata studija i rezultatite od nea se prikaàni vo ovoj trud. Vo literaturata posebno vnimanie se posvetuva na krivata na u~ewe, pri {to se smeta deka sekoj u~esnik vo ovoj proces mora da ima prethodno iskustvo od minimum 20 proceduri, kako bi moèlo dobienite rezultati da se smetaat za relevantni. (34, 165) So po~ituvawe na krivata na u~ewe se ovozmoùva visok procent na to~nost na detekcija na `lezda straàr i nizok procent na la`no negativna `lezda.

VI.8. Faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na prvata drena`na `lezda

Vo literaturata mnogu avtori koristele mnoèstvo faktori za da

ja pretskaàt pozitivnosta na aksilarnata jama, pozitivitetot na prvata drena`na `lezda, pozitivitetot na drugite ne`lezdi straàr dokolku `lezdata straàr e pozitivna. Faktorite moè da se podelat vo nekolku kategorii:

‡ epidemiolo{ki faktori: vozrast, rasa, lokalizacija na tumorot, strana (koja dojka e zafatena);

‡ klini~ki faktori: palpabilnost na tumorot, palpabilnost na aksilarnata jama, lokacija na limfnite `lezdi;

‡ patolo{ki faktori: histologija na tumorot, diferenciranost na kletkite, neovaskularizacija na tumorot, vaskularna i limfovaskularna

invazija (LVI), izrazena intraduktalna komponenta, prisustvo na receptori na malignite kletki (estrogenski, progesteronski i HER-2

neu), prisustvo na p53, prisustvo na faktor na proliferacija Ki-67.

103

Poznavaweto na ovie parametri ovozmoùva vo slednata faza da se odredi suptipot na karcinomot na dojkata;

‡ biohemiski faktori: CEA, CA 15-3; ‡ genetski faktori: BRCA 1, BRCA 2, VEGF-C, MIBI, CCR 7, CXR 4.

(6, 24, 28, 31, 33, 38, 42, 46, 47,52, 68, 72, 73, 76, 85, 86, 92, 94, 95, 111, 114, 125,

144, 166, 174, 177, 191, 192, 194, 195, 198, 201, 212, 226, 230, 232, 238, 242, 247,

248, 269, 275, 281, 282)

Nekoi od ispituvawata moè da se izvedat na materijal dobien

pred hirur{kata intervencija (dobien so core biopsija), {to e mnogu zna~ajno za ponatamo{no planirawe na dijagnosti~kite i terapiskite postapki. (281)

Wasuhiti 2011 analiziral koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnata jama, pa utvrdil deka kako zna~ajni faktori se javuvaat: pomlada vozrast, golem tumor, prisustvo na limfovaskularna invazija,

mal denzitet na mamografija i suspektnost na mamografija. (269)

Posebno zna~ajna e studijata na Capadet, koj vo 2009 g. ispituval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, koj na serija od 1.416 pacienti so T1 detektiral deka za pozitivitet na `lezdata straàr

se izdvojuvaat slednive faktori: golemina na tumor, lokacija na tumor, histolo{ki tip i limfovaskularna invazija. (31) Vo pogolem broj trudovi goleminata na tumorot e eden od najzna~ajnite faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr i pojavata na metastazi vo aksilarnite limfni `lezdi. Me|utoa vo praksata pri golemi malignomi na dojka sekoga{ ne postojat zafateni limfni `lezdi vo aksilarnata

jama. (283) Min Yi ispituval koi karakteristiki treba da gi imaat

malignomite (duktalen in situ i mikroinvaziven) za prvata drena`na `lezda da bide pozitivna. Utvrdil deka kaj in situ malignomi pogolemi od 5 cm potrebno e da se napravi biopsija na `lezdata straàr, kako i kaj

pomali tumori, dokolku se detektira invazivna komponenta. Patani 2007 napravil analiza na 290 trudovi koi ispituvale faktori {to vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnata jama, pri {to zaklu~okot bil deka nieden faktor sam po sebe ne moè so visoka senzitivnost i specifi~nost da go predvidi aksilarniot status. Zatoa ukaùva na va`nosta od izveduvawe na detekcija na `lezdata straàr kako minimalno invazivna metoda koja so golema senzitivnost moè da go detereminira aksilarniot status.

(190) Perez ispituval kako vrednostite na serumskiot VEGF–C vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, pri {to utvrdil deka ne postoi

korelacija. (191) Ashwin vo svojata studija ispituval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr kaj pacienti so ran karcinom na dojka i utvrdil deka zna~ajni faktori se goleminata na tumorot, prisustvoto na limfovaskularna invazija i perinevralna invazija. Vo ovaa studija se utvrdilo deka histolo{kiot tip, diferenciranosta na tumorot, prisustvoto na estrogenski i progesteronski receptori, prisustvoto na herceptinski receptori ne vlijae vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. Vo na{ata studija kako zna~ajni faktori se izdvojuvaat prisustvoto na progesteronski receptori i visokite

vrednosti na Ki-67. (135) Susini isleduval koi faktori moè da pretskaàt visokorizi~na

grupa na pozitivni aksilarni limfni `lezdi i, nasproti toa, grupa so

104

nizok rizik. (226) Limfovaskularnata invazija se istaknuva kako zna~aen

prediktor na pozitivitetot na `lezdata straàr i vo studijata na Parekh, kade pokraj limfovaskularnata invazija bile ispituvani i Ki-67, EGFR, odnos limfomonociti, HER-2 i prisustvo na progesteronski i estrogenski receptori na tumorskata kletka, i se pokaàlo deka tie ne

vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. (188) Pravej}i isleduvawe koi faktori se zna~ajni za pozitivitetot na aksilarnite

limfni `lezdi, Yoshihara gi izdvojuva goleminata na tumorot i limfovaskularnata invazija. (282) Sprotivno na ova, Jiao ispituvaj}i koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, dokaàl deka me|u drugite faktori (golemina na tumor, lokacija na tumor, histopatolo{ki karakteristiki, sostojba na estrogenski i

progesteronski receptori), Ki-67 posebno se istaknuva kako faktor koj vlijae vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. (114) Trgnuvaj}i od faktot deka limfovaskularnata invazija e zna~aen prediktor na pozitivitet na `lezdata straàr, odnosno pozitivitet na limfnite `lezdi vo

aksilarnata jama, Ugras pravel ispituvawa koi faktori vlijaat vrz pojavata na limfovaskularna invazija. Od studijata sprovedena na 11.596 malignomi, toj utvrdil deka goleminata na tumorot, diferenciranosta na tumorot, vozrasta, prisustvoto na estrogenski i progesteronski

receptori, kako i statusot na HER-2 se asocirani so pojava na

limfovaskularna invazija. (242) Gajdos ispituval koi faktori se zna~ajni za pozitivitet na limfnite jazli pri T1 tumor i utvrdil deka limfovaskularnata invazija, goleminata na tumorot i vozrasta se

posebno zna~ajni faktori za pozitivitet na aksilata. (73) Postaci 2013 isleduval faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnite limfni jazli i aksilarnite ne`lezdi straàr. Vo negovata studija kako zna~ajni faktori se istaknuvaat goleminata na tumorot, histolo{kata gradba na

tumorot i limfovaskularnata invazija. (195) Perez go ispituval zna~eweto na vrednostite na VEGF- C vrz pojavata na pozitivitet na `lezdata straàr, pri {to utvrdil deka nema vlijanie, iako zgolemenite vrednosti ukaùvaat na poagresiven tumor. (191)

Prisustvoto na estrogenski receptori na povr{inata na malignata kletka se pokaàle kako posebno zna~ajni prediktori na prognozata na malignomot na dojkata. Od dene{en aspekt e poznato kako estrogenot, koj e glaven seksualen hormon kaj ènata, vlijae vrz rastot i razvojot na malignite tumori. Imeno, estrogenot se povrzuva so estrogenskite receptori koi se nao|aat na povr{inata na malignite kletki. Ovie malignomi se vikaat estrogenski pozitivni. Tokmu vrskata me|u estrogenot i estrogenskiot receptor aktivira niza procesi vo malignata kletka i favorizira rast i brza delba na malignite kletki. Toa e dokaz deka estrogenot go favorizira rastot na malignite kletki. Soodvetno davawe na lekovi koi gi blokiraat estrogenskite receptori ili lekovi koi ja blokiraat sintezata na estrogen, }e vlijae vrz stopirawe na rastot na tumorot. Ottuka proizleguva deka to~no se znae kakvo e zna~eweto na prisustvoto na estrogenskite receptori na povr{inata na tumorskata kletka i {to zna~i toa za rasteweto, razvojot i {ireweto na malignomot vo organizmot. No i pokraj toa, malku se znae za toa dali prisustvoto na estrogeni vlijae vrz pojava na metastazi vo

105

`lezdata straàr, odnosno metastazi vo pazuvnite limfni jazli. Vo pogolem broj studii ispituvano e ova vlijanie, no rezultatite se kontroverzni i sprotivni; kaj edni e dokaàno deka postoi silno vlijanie na {irewe na bolesta kon pazuvnite limfni jazli, osobeno vo

sklop na suptipovite na malignom na dojka, pa sѐ do nemawe na nikakvo

vlijanie. Vo na{ata studija, nitu vo univarijantnata nitu vo multivarijantnata analiza, ne se dokaà vlijanie na {irewe na bolesta kako vo `lezdata straàr taka i vo drugite ne`lezdi straàr. (114, 132)

Sli~na e sostojbata i so prisustvoto na HER-2 receptor na

povr{inata na tumorskata kletka. Imeno, HER-2 e membranska tirozin kinaza, a se dolì na overekspresija na onkogen HER-2 neu, koja se detektira kaj 20-30 % od pacientite so malignom na dojka. Koga ovoj receptor e aktiviran, imame agresiven tip na tumor so izrazena proliferativna aktivnost na malignite kletki, so produkcija na antiapoptoti~en signal, pa soodvetno e promotor na nastanok i brz rast na maligniot tumor na dojkata. Imeno postoeweto na ovoj receptor aktivira mnogubrojni intracelularni dejstva koi uslovuvaat nekontrolirana delba i rast na tumorot, koj e bez kontrola. Davaweto na

celen lek ‡ monoklonalno antitelo ‡ Trastuzimab (Herceptin), }e se povrze so soodvetniot receptor na povr{inata na malignata kletka, i soodvetno }e go blokira receptorot, soodvetno }e go blokira nekontroliraniot rast na tumorskata kletka, davaj}i mo`nost na drugata terapija (hemioterapijata) da dejstvuva na uni{tuvawe na malignite kletki. (96) Tvedskov vo svojata studija analiziral dali i kako vlijaat

vrednostite na TIMP-1, Ki-67 i HER-2 врз pozitivitetot na ne`lezdite straàr (NSLND) vo aksilarnata jama pri pozitivitet na prvata drena`na `lezda (`lezdata straàr) so mikrometastazi. Se utvrdilo

deka nema zna~ajna razlika vo vrednostite na TIMP-1, Ki-67 za pacienti so ili bez mikrometastazi vo prvata drena`na `lezda. Od druga strana, 6 od

7 pacienti so HER-2 pozitivitet nemaat zafa}awe na ne`lezdi straàr, no ne e statisti~ki signifikatno zna~eweto. (241)

Ngo ispituval kako HER-2 statusot i statusot na estrogenski i progesteronski receptori vlijaat izrazeno preku normogram. Preku analiza na 755 slu~ai utvrdil deka vrz pozitivitetot na `lezdata straàr vlijaat vozrasta, goleminata na tumorot, limfovaskularnata invazija i soodnosot me|u statusot na estrogenski i progesteronski receptori, so {to moè da se determinira verojatnosta na pozitivitet na `lezdata straàr. Od studijata e utvrdeno deka estrogenski pozitivni malignomi imaat najgolem rizik od metastatska zafatenost na aksilarnite limfni `lezdi. Sprotivno na ova tvrdewe, estrogenskite i

HER-2 negativnite tumori imaat mal procent na zafatenost na aksilarnite limfni jazli, a visok procent na dale~ni metastazi. Vo

studijata, isto taka, se utvrduva deka asocijacijata me|u HER-2 i pozitivnosta na `lezdata straàr e statisti~ki zna~ajna, dodeka nema signifikantna zna~ajnost me|u pozitivnosta na estrogenski receptori i pozitivnosta na prvata drena`na `lezda. Ovie rezultati se sprotivni na rezultatite na na{ata studija, vo koja utvrdivme deka za pozitivitetot na `lezdata straàr zna~ajni se prisustvoto na progesteronski

receptori i zgolemeni vrednosti na Ki-67. Isleduvaweto na site ovie

106

faktori ima aplikativno zna~ewe pri izgotvuvawe na normogrami koi bi pomognale vo polesno nosewe na odlukata za primena na samata metoda. (177)

Posebno e zna~ajno prisustvoto na visoki vrednosti na Ki-67, koj e marker za biolo{kata aktivnost na tumorot. Imeno, vrednosta na Ki-67 e vo korelacija so S fazata na kletkite i so mitoti~kata aktivnost na kletkite. Normalnata proliferativna aktivnost na kletkite na dojkata

e do 3 % (3 % od kletkite se vo faza na delba). Pogolemi vrednosti na Ki-

67 od 20 % ukaùvaat na agresiven tumor, so mo`nost za brza delba i brzo {irewe vo teloto, lo{a prognoza i kratko preìvuvawe. Toa e pri~ina

za tumorite so visoki vrednosti na Ki-67 da se tretiraat so hemioterapija, nezavisno od goleminata na tumorot. (249) Ispituvaj}i ja

va`nosta na Ki-67, Ozemir utvrdil deka negovite vrednosti se zna~ajni za pozitivitet na `lezdata straàr (186). Posebno zna~ajna e studijata na

Dabritz, koj ispituval kako vrednostite na Ki-67 vlijaat vrz pojava na metastazi vo aksilarnata jama. Ovaa studija e zna~ajna bidej}i eden od

faktorite koi go isleduvame vo na{ata studija e tokmu Ki-67, faktor koj ukaùva na agresivnosta na tumorot preku determinirawe na procent na kletki koi se vo faza na delba. Ovaa studija ukaùva deka pogolemite

vrednosti na Ki-67 po~esto davaat metastazi vo aksilarnata jama, no kaj najgolem procent na pacienti so pozitivna aksilarna jama vrednosta na

Ki-67 e pome|u 26 i 50 %, a so zgolemuvawe na vrednostite pozitivitetot vo aksilata opa|a. Pa zaklu~okot bi bil deka samo vrednosta na Ki-67 ne e dovolna za pretskaùvawe na aksilarniot status. (50, 216) Nasproti ova,

Thangarajah, koj ispituval korelacii na pozitivitet na `lezdata straàr

i Ki-67, utvrdil deka voop{to nema vlijanie. Pokraj toa, utvrdil deka i intraoperativnata aktivnost na traserot vo `lezdata straàr ne vlijae

vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. (234) Sli~na e studijata na Yerushalimi, koj ukaùva na zna~eweto na Ki-67 kako prognosti~ki i prediktiven faktor, faktor koj ukaùva na agresivnosta na tumorot, potrebata od tretman so hemioterapevtici, no vo odnos na prediktivnost

na pozitivitetot na `lezdata straàr nema vlijanie. U{te po~udno e bidej}i niski vrednosti na Ki-67 se najdeni kaj mali tumori, dobro

diferencirani tumori, suptipovi so podobra prognoza. Tvedskov ukaùva deka vo negovata studija Ki-67 i TIMP-1 ne vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnite `lezdi (ne`lezdata straàr). (241)

Tawfik i Jing vo svoite studii ispituvale koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnite limfni jazli i utvrdile deka zna~ajni faktori pretstavuvaat vozrasta, goleminata na tumorot, diferenciranosta na tumorot, prisustvoto na estrogenski i

progesteronski receptori, prisustvoto na prekumerna aktivnosta na p53,

kako i statusot na HER-2. Avtorite ja ispituvale vrednosta na Ki-67, kako vo tumorot taka i vo metastazite na limfnite jazli, i utvrdile pozitivna korelacija me|u zgolemuvawe na vrednostite i prognozata od ishodot na bolesta. (116, 233)

107

VI.9. Limfovaskularna invazija Spored teorijata za nastanok i razvoj na malignomot na dojka, se smeta deka malignomot na dojka nastanuva so anaplazija na edna normalna kletka od tkivoto na dojkata. Za da stane tumorot palpatorno detektabilen (1 cm) potrebno e taa edna anaplasti~na kletka da pretrpi 30 udvojuvawa, odnosno 6-10 godini. Za àl, malignite tumori po 5-6 delbi steknuvaat svojstvo za dale~no {irewe, odnosno metastazirawe preku limfnite pati{ta i krvnite sadovi. Denes e mo`no so dobra patohistolo{ka analiza pod mikroskop da se detektira prisustvo na maligni kletki vo limfnite sadovi (peritumorski). Ovaa sostojba pretstavuva limfovaskularna invazija. Prisustvoto na limfovaskularnata invazija ukaùva na edna pogolema agresivnost na tumorot. Kaj ovie pacienti mnogu po~esto se detektirani metastatski depoziti, kako vo `lezdata straàr taka i kaj ostanatite limfni jazli. Navleguvaweto na maligni kletki vo limfnite sadovi prakti~no e prviot ~ekor za metastatsko {irewe preku limfnite pati{ta. Prvata sledna stanica na {irewe e prvata drena`na `lezda vo pazuvnata jama, odnosno ostanatite limfni `lezdi vo pazuvnata jama. Po ova stanuva jasno zo{to pozitivnata limfovaskularna invazija e zna~aen prediktiven faktor za pozitivitet na `lezdata straàr, a i na aksilarnata jama vo celost. Sli~ni se rezultatite i vo na{ata studija. Spored korelacioniot matriks, prisustvoto na limfovaskularna invazija e vo korelacija so pozitivitetot na aksilata, odnosno prvata

drena`na `lezda. (31, 188, 230, 238, 242, 269, 282) Kako zaklu~ok na ovoj del moè da se kaè deka postojat golem broj

studii koi ispituvale koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr i na limfnite `lezdi vo aksilarnata jama. Razli~ni studii utvrduvaat deka razli~ni faktori se zna~ajni za pozitivnosta na `lezdata straàr. Nekoi studii se duri i kontroverzni me|u sebe.

Naj~esto se istaknuvaat goleminata na tumorot, vrednostite na Ki-67 i prisustvoto na limfovaskularna invazija, lokacijata na tumorot, histologijata i diferenciranosta na tumorot. No odredeni avtori istaknuvaat deka vrz pozitivnosta na aksilarnite `lezdi moè da vlijaat i slednite faktori: vozrast, prisustvo na estrogenski,

progesteronski i HER-2 neu na povr{inata na kletkata, suptipovi na malignom na dojka, vrednosti na Ki-67, multifokalnost na tumorot, prisustvo na izrazita intraduktalnost na tumorot i drugi. Vo samo nekolku studii kako zna~ajni faktori za zafatenost na aksilarnata jama

se referiraat slednive faktori: VEGF-C, MIB 1, CEA, CEA 15-3, CCR7, CX

CR 4 i drugi. (6, 24, 28, 31, 33, 38, 52, 73, 76, 111, 114, 125, 177, 194, 195, 198, 212, 226, 232, 238, 242, 269, 275, 281) Vo pove}eto studii glavno prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori i herceptinski receptori na tumorskata kletka ne vlijae vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, iako ima i sprotivni studii koi go tvrdat obratnoto. Interesno e {to razli~ni faktori vo razli~ni studii se izdvojuvaat kako posebno zna~ajni faktori {to ja pretkaùvaat zafatenosta na aksilarnite limfni jazli so metastatski depozit. Na primer, vo

108

studijata na Jiao, Pijnappel, Sawaki, Gangi, Qiu kako esencijalni faktori se istaknuvaat prisustvoto na hormonski receptori i HER-2 receptori na

tumorskata kletka, u{te pove}e definirano kako luminal i HER-2 tumori, kade limfnite `lezdi se mnogu po~esto zafateni so metastatski

depozit. Od druga strana, kaj triple negative tumori retko ima zafa}awe na limfnite jazli so metastatska bolest, iako ovoj tip na tumori davaat dale~ni metastazi i imaat mnogu lo{a prognoza. Od druga strana, vo

mnogu studii prisustvoto na hormonskite receptori, kako i na HER-2 receptori na povr{inata na tumorskata kletka, nema nikakvo vlijanie vrz zafatenosta na aksilarnite limfni jazli so metastazi. Interesno e da se proceni {to vlijae vrz toa eden faktor vo edna studija da e glaven faktor na vlijanie, a vo druga studija da nema tolkavo zna~ewe. (76, 114, 194, 198, 212)

Vo na{ata studija se izdvoija postoewe na progesteronski

receptori i vrednosti na Ki-67 kako faktori koi vlijaat vrz pozitivnosta na `lezdata straàr.

Vo na{ata studija cel na ispituvawe be{e da se utvrdi vlijanieto na: prisustvo na estrogenski receptori, prisustvo na progesteronski receptori, golemina na tumor, prisustvo na herceptinski receptor i

vrednosti na Ki-67 vo odnos na pozitivitetot na prvata drena`na `lezda, kako i na druite aksilarni `lezdi. Od studijata utvrdivme deka so primena na univarijantna analiza kako faktori koi vlijaat vrz

pozitivitetot na `lezdata straàr se izvojuvaat vrednostite na Ki-67 i prisustvoto na progesteronski receptori. So multivarijantnata analiza

kako zna~aen fakor se izdvojuvaat vrednostite na Ki-67. Vo pogled na pozitivitetot na ne`lezdata straàr so primena na univarijantna i multivarijantna analiza se izdvojuvaat goleminata na tumorot i

vrednostite na Ki-67. Vo literaturata golem broj avtori pravele ispituvawa na

pozitivitetot na `lezdata straàr i ne`lezdata straàr. Kako zna~ajni faktori koi se istaknuvaat za pozitivitet na `lezdata straàr se

istaknuvaat goleminata na tumor, vrednostite na Ki-67 i postoeweto na limfovaskularna invazija vo primarniot tumor. Vo pogled na estrogenski, progesteronski i herceptinski receptori i nivnoto vlijanie vrz `lezdata straàr se pojavuvaat kontroverzni rezultati.

Gulben, Marrazzo, Jaime Jans, Sawaki, Yoo tvrdat deka ovie faktori zna~itelno vlijaat vrz pozitivitetot na `lezdata straàr, a avtorite

kako Bhatia i Howland vo svoite ispituvawa utvrdile deka ovie faktori nemaat nikakvo vlijanie vrz pozitivitetot na `lezdata straàr. (9, 15,

93, 106, 111, 163, 212, 281)

VI.10. Ne`lezda straàr (NSLD)

Poslednite godini sѐ poaktuelno e isleduvaweto na zafatenosta

na ne`lezdata straàr vo uslovi koga `lezdata straàr e pozitivna. Imeno, se smeta deka kaj 40 % od pacientite kaj koi `lezdata straàr e pozitivna, pozitivna e samo taa, pa kaj istite pacienti

109

limfadenektomijata e nepotrebna. Od taa gledna to~ka napraveni se bezbroj studii koi tragale po faktorite {to vlijaat vrz pozitivitetot

na ne`lezdata straàr, a naedno napraveni se mnogu normogrami koi predviduvaat pozitivitet na ne`lezdata straàr. (35, 36, 46, 47, 53, 56, 57,

60, 72, 77, 93, 107, 150,166, 186, 188, 209, 241, 248, 251)

Особено значајно се променија ставовите по објавување на

студијата Z0011(85) na Morow i Van Zee, во која јасно истакнуваат дека еднакво е преживувањето кај пациенти третирани заради малигном на дојка

со позитивна `lezda straàr (1-2), vo grupata kaj koja e napravena kompletna limfadenektomija nadopolneta so terapija soodvetna na stadiumot, i vo grupata kaj koja ne e pravena limfadenektomija, a se tretirani so zra~na i sistemska terapija. Teorijata bila deka i so 1-2 pozitivni `lezdi pacientite }e se tretiraat lokalno so zra~na terapija i so sistemska terapija na bolesta. (86, 173, 253)

Vernet Tomas isleduval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr i utvrdil deka ekspresijata na p53 ukaùva na

nezafa}awe na ne`lezdata straàr. (256) Gao isleduval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr, dokolku se pozitivni

1-2 `lezdi straàr. (77) Vo toj pravec i Noda ispituval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na pove}e od 4 `lezdi od ne`lezdata straàr,

dokolku e pozitivna `lezdata straàr, kaj estrogenski pozitivni i HER-

2 negativni tumori; pritoa se izdvojuvaat T-stadium i odnos na pozitivni

i negativni otstraneti `lezdi straàr. (179,180)

Freedman isleduval koi faktori vlijaat vrz pozitivitetot na ne`lezdata straàr i utvrdil deka, dokolku ima pozitivni 1-2 `lezdi

straàr, moè da se predvidi dali NSLD se pozitivni (0-38 %) vo zavisnost od genotipot na malignomot na dojka. (72)

Pal izgotvil model za pretskaùvawe na ne`lezdi straàr dokolku `lezdata straàr e pozitivna. (187)

Denes se definirani mnogu nomogrami za pretskaùvawe na

aksilarniot status i posebno na pretskaùvawe na ne`lezdi straàr vo slu~ai koga `lezdata straàr e pozitivna. Ovie nomogrami vklu~uvaat 3-9 faktori {to vlijaat so razli~ni kombinacii, a se dobieni so statisti~ki analizi na klini~ki studii na golem broj pacienti. Soodvetno na ova, denes aktuelen stav za tretman na aksilarnata jama e: da ne se izvr{uva aksilarna limfadenektomija dokolku `lezdata straàr e negativna, no isto taka da ne se izvr{uva aksilarna limfadenektomija vo uslovi koga imame pozitivnost na samo 1-2 `lezdi straàr i so pomo{ na nomogram se predviduva deka nema progres na bolesta na ostanatite limfni `lezdi vo aksilarnata jama. Sekako, vo vtoriot slu~aj e neophodno pacientite da se tretiraat lokalno so radioterapija, a sistemski da se dade soodvetna onkolo{ka terapija. (86) Vo na{ata studija se koriste{e stavot deka, dokolku se detektira metastatski depozit i vo edna limfna `lezda, duri i koga stanuva zbor za mikrometastaza, vo site slu~ai se prave{e aksilarna limfadenektomija. Vo ramkite na na{ata studija, vo grupata kade be{e izveduvana detekcija i biopsija na `lezda straàr od 80 pacienti pozitivna `lezda straàr

be{e detektirana kaj 24 (30 %), a podocna se dokaè deka `lezdata straàr bila pozitivna samo kaj 17 (21 %) od pacientite.

110

Faktori koi naj~esto se koristat vo pove}eto nomogrami se: golemina na tumor, diferenciranost na tumor, prisustvo na limfovaskularna invazija vo tumorot, broj na pozitivni `lezdi straàr, broj na negativni `lezdi straàr, golemina na metastaza vo `lezdata straàr, tip na detekcija na `lezdata straàr, tip na histolo{ko

isleduvawe na `lezdata straàr, vrednost na CK 19 ispitano so primena na OSNA, vrednosti na Ki-67 i dr. (42, 46, 47, 72, 93, 94, 95, 107, 144, 166, 174, 178, 247, 248, 253)

Najpopularni nomogrami se:

‡ MSKCC (nomogram na Memorial Sloan Kettering Cancer Centar) gi opfa}a slednive faktori: golemina na tumor, diferenciranost na tumor

G, broj na pozitivni `lezdi straàr, broj na negativni `lezdi straàr, tip na detekcija na `lezda straàr, prisustvo na limfovaskularna invazija, prisustvo na multicentri~nost na tumor i prisustvo na estrogenski receptori na tumorskata kletka. Ovoj nomogram moè da se presmetuva na veb-stranicata:

http://nomograms.mskcc.org/breast/BreastSLNodeMetastasisPage.aspx; http://nomograms.mskcc.org/breast/BreastAdditionalNonSLNMetastasesPage.aspx

Ovoj nomogram e naj~esto koristen i ima najdobri performansi za pretskaùvawe na aksilarniot status.

‡ Isto taka, mnogu ~esto se koristi i nomogramot na Stanford, koj gi vklu~uva slednive parametri: golemina na tumor, golemina na metastaza vo `lezdata straàr i prisustvo na limfovaskularna invazija.

‡ Vo praksata se koristi i nomogramot na Tenon, koj opfa}a: golemina na tumor, soodnos pome|u pozitivni i negativni `lezdi straàr i golemina na metastaza vo `lezdata straàr.

‡ Nomogramot na Boston vklu~uva golemina na tumor, prisustvo na limfovaskularna invazija i golemina na metastaza vo `lezdata straàr.

‡ Nomogramot na Cambridge vklu~uva diferenciranost na tumor G, soodnos me|u pozitivni i izvadeni `lezdi straàr i golemina na metastaza vo `lezda straàr.

‡ Nomogramot na MDA vklu~uva golemina na metastaza vo `lezdata straàr, golemina na tumor, prisustvo na limfovaskularna invazija i broj na izvadeni `lezdi straàr.

‡ Nomogramot na Mayo vklu~uva golemina na metastazi vo `lezdata straàr, broj na pozitivni `lezdi straàr, broj na negativni `lezdi straàr i golemina na tumor.

‡ Nomogramot na Qubqana vklu~uva golemina na metastaza vo `lezdata straàr, broj na negativni `lezdi straàr, broj na pozitivni `lezdi straàr, golemina na tumor, prisustvo na limfovaskularna invazija i naod na ultrasonografija na aksilata.

Postojat i drugi nomogrami koi se primenuvaat, a koi koristat razni kombinacii na faktori, a nekoi od niv se koristat i onlajn. Eden

od tie e na Kohrt, koj koristi golemina na tumor, limfovaskularna invazija i pozitivitet na `lezda straàr. (126)

Ngo izgotvil nomogram vo koj bile iskoristeni vrednostite na vozrast, golemina na tumor, limfovaskularna invazija, prisustvo na herceptinski receptor i prisustvo na estrogenski receptori. So primenata na ovoj nomogram e ovozmoèno da se pretskaè pozitivnosta na `lezdata straàr. (178)

http://nomograms.mskcc.org/breast/BreastSLNodeMetastasisPage.aspx

111

Golem broj avtori gi testirale faktorite {to vlijaat vrz zafatenosta na ne`lezda straàr vo uslovi koga `lezdata straàr e

zafatena: Choraria, Metini, Xiang Bi, Miao, Naden, Van Der Hoven, Jao, Lung

Kuo, Kordero, Pepeles, Gur, Gserini, Fredman, Gullen, Sawaki, Van La Paar,

Vilijams, Yoo. (17, 37, 42, 46, 47, 60, 72, 93, 94, 95, 144, 167, 174, 199, 212, 247, 248, 281) Nekoi od niv gi testirale gorenavedenite nomogrami vo soodvetnite serii i sugeriraat koi od niv najdobro ja pretskaùvaat

sostojbata na `lezda straàr, ne`lezdi straàr i sostojbata na `lezdite vo aksilarnata jama vo celost. (199) Vo literaturata se sretnuvaat i

drugi nomogrami, na primer, nomogramot na Ogura, koj se bazira vrz dobienite rezultati od OSNA testiraweto na `lezdata straàr. (183)

Od ovie ispituvawa moè da se donesat nekolku zaklu~oci: ‡ naj~esto koristen i naj~esto testiran nomogram koj dal i

najdobri rezultati e nomogramot na MSKCC; ‡ nieden od nomogramite ne moè da ja pretskaè so apsolutna

sigurnost sostojbata na aksilarnite limfni `lezdi ili sostojbata kaj `lezdata straàr kaj site pacienti. Zatoa e neophodno vo dene{ni uslovi da se napravi detekcija i biopsija na `lezdata straàr, koja ponatamu }e se ispita. So histolo{ka verifikacija na `lezdata straàr

moè so sigurnost da se pretskaè sostojbata na aksilarniot status. Vpro~em, i vo na{ata studija i vo studiite {to se citirani, metodata na detekcija na `lezdata straàr e indicirana kaj pacienti T1, T2 stadium (do 5 cm) i so klini~ki negativna aksila. No sepak, so histolo{ko ispituvawe na `lezdata straàr se detektira postoewe na metastazi kaj 20-35 % od pacientite. (84, 85, 157, 160, 162, 170, 200, 208, 210, 219, 228, 263, 264, 275, 284) Vo na{ata studija detektirani se metastazi kaj 24 pacienti, odnosno 30 %.

Centralno pra{awe {to se postavuva e zo{to se bara pretskaùvawe na aksilarniot status. Sekako, voveduvaweto na detekcija i biopsija na `lezdata straàr ovozmoùva da se izbegne izveduvawe na kompletna limfadenektomija. Poznavaweto na sostojbata na aksilarnite limfni jazli pred da se zapo~ne tretmanot ni ovozmoùva:

‡ Kaj pacienti so ran statim na malignom na dojka (T1, T2 stadium) moè da se planira detekcija i biopsija na `lezda straàr. Pritoa, dokolku histolo{ki se dokaè doka ne postoi metastatski depozit vo `lezdata straàr, moè da se izbegne aksilarna limfadenektomija. (154,

163) Vo literaturata Ho ja opi{uva sostojbata vo Holandija; toj referira deka metodata na detekcija i biopsija na `lezdata straàr e indicirana i se izveduva kaj 70,6 % od pacientite so malignom na dojka, i u{te pove}e kaj 64,9 % od niv `lezdata straàr e negativna, pa ponatamo{niot hirur{ki tretman na aksilarnata jama ne e potreben. Sekako, ova e vo zemji kade {to funkcionira mamografski skrining. (104) ‡ Moè da se planira da ne se izvede nitu aksilarna limfadenektomija nitu detekcija i biopsija na `lezda straàr vo retki slu~ai, kaj dobro diferencirani tumori vo ran stadium na bolesta, kaj postari pacienti, kaj koi, spored nomogramite, postoi mnogu mala mo`nost za metastazi vo aksilarnata jama. ‡ Moè da se planiraat drugi terapiski pristapi, kako primena na sistemska terapija ili radioterapija pred hirur{kiot tretman, ili

112

po hirur{kiot tretman, ili hirur{kiot tretman da se zameni so radioterapija. (87)

VI.11. Suptipovi Prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na povr{inata na tumorskata kletka, herceptinski receptori,

kako i odreduvawe na vrednostite na Ki-67, poradi svoeto zna~ewe vo dijagnostikata na malignite tumori na dojkata za odreduvawe na prognozata na bolesta, go definiraat genski determiniraniot suptip na malignom na dojka. Ispituvaweto moè da se izvr{i predoperativno na

materijal dobien so core biopsija, ili postoperativno, na materijal od samata tumorska promena. Naj~esto ispituvaweto se vr{i so imunohistohemiski analizi, pri {to so koristewe na posebni boi pod mikroskop se detektira postoeweto na receptori na tumorskata kletka. Vo osnova, postoeweto na receptorite na povr{inata na tumorskata kletka e determinirano so genski uslovena ekspresija (hiperekspresija, mutacija na odredeni genski lokusi vo tumorot). Prisustvoto ili otsustvoto na ovie receptori gi determinira molekularnite suptipovi

(genotipovi na malignom na dojka). Spred preporakite vo Sent Galen, na konsenzus-konferencija, determinirani se slednite suptipovi na malignom na dojka:

‡ Luminal A – ima prisustvo na estrogenski receptori i/ili progesteronski receptori, otsustvo na herceptinski receptori i

vrednosti na Ki-67 pod 14 %. (64, 163, 203, 204)

‡ Luminal B so visoki vrednosti na Ki-67 – ima prisustvo na estrogenski receptori i/ili progesteronski receptori, otsustvo na

herceptinski receptori i vrednosti na Ki-67 poголеми од 14 %. (64, 163, 203, 204)

‡ Luminal B so HER-2 positive – ima prisustvo na estrogenski receptori i/ili progesteronski receptori, prisustvo na herceptinski

receptori i bilo koi vrednosti na Ki-67. (64, 163, 203, 204)

‡ HER-2 enriched – отсуство на естрогенски и прогестеронски

рецептори, присуство на херцептински рецептори и кои било вредности

на Ki-67. (64, 163, 203, 204)

‡ Basal like (triple negative) отсуство на естрогенски, прогестеронски

и херцептински рецептори, позитивност на CK 5/6 и/или позитивност на

EGFR. (64, 163, 203, 204)

Sekoj od ovoj suptipovi e genski determiniran i ima svoe biolo{ko odnesuvawe. Soodvetno na toa razvieni se i posebni protokoli na tretman.

‡ Naj~esto zastapen e tipot Luminal A, koj se sretnuva kaj 50-72 % kaj pacientite so malignom na dojka. Vo na{ata serija so Luminal A se detektirani 43,75 % vo test-grupata, odnosno 39,51 % vo kontrolnata grupa. Pacientite so ovoj suptip imaat najdobra prognoza, mal proliferativen indeks, dobra diferenciranost, so najmal potencijal za lokalni recidivi i relaps. Za ovie pacienti se sugerira terapija so treta generacija na aromataza inhibitori kaj postmenopauznite èni,

113

selektivni estrogenski modulatori (Tamoksifen), selektivni regulatori na estrogenskite receptori kako Fulvestone. (54, 64, 151, 163, 171, 197, 203,

243, 281)

‡ Luminal B pottipot se pretstavuva kako agresiven pottip i pokraj prisustvoto na estrogenski receptori, poradi faktot deka se

zastapeni visoki vrednosti na Ki-67. Ovoj suptip ima polo{a prognoza od Luminal A suptipot. Vo literaturata ovoj suptip se javuva kaj 10-20 % od malignomite na dojka. Vo na{ata serija detektirani se 43,75 % vo test-grupata, odnosno 45,67 % vo kontrolnata grupa. Ovoj suptip se karakterizira so golema agresivnost, lo{a diferenciranost i ~esta zastapenost na metastazi vo koskite, koi ja vlo{uvaat prognozata.

Sugeriraniot tretman e so primena na Tamoxifen, kako vo neoadjuvanten

taka i vo adjuvanten protokol. (54, 64, 151, 163, 171, 197, 203, 245, 281)

‡ HER-2 enriched vo literaturata se detektira kaj 15-20 %. Kaj ovoj suptip vo na{ata serija detektirani se 3,75 % vo test-grupata, odnosno

7,41 % vo kontrolnata grupa. Ovoj suptip se karakterizira so visok proliferativen indeks i lo{a diferenciranost kaj pogolem procent od pacientite. Ovoj suptip e mnogu agresiven ‡ samo 12 % preìvuvaat 10

god. Prepora~an tretman e so celna HER-2 terapija so monoklonalni

antitela ‡ Trasutuzimab (Herceptin), koj zna~itelno ja podobruva prognozata. Ovie pacienti moè da se tretiraat i so DM 1 (kombinacija na Trasutuzimab (Herceptin) i hemioterapevtik). (64, 123, 163, 197, 203)

‡ Suptipot triple negative se karakterizira so pogolemi tumori od ostanatite, lo{a diferenciranost, golem mitoti~ki indeks i tumorska nekroza. Ovoj suptip se detektira vo literaturata vo 10-20 %. Toj vo na{ata serija e zastapen so 8,75 % vo test-grupata, odnosno 7,41 % vo kontrolnata grupa. Kaj ovoj suptip mnogu ~esto se detektiraat metastazi

vo visceralnite organi, belite drobovi i CNS. Ovoj suptip ima lo{a prognoza so mnogu ~esta pojava na relapsi na bolesta vo prvite 3 godini.

Mnogu ~esto se detektira mutacija na p53. Sugeriranata terapija e hemoterapija, PARP inhibitori (poli-ADP-ribozom-polimeraza inhibitori ‡ Olaparib). (54, 64, 76, 123, 147, 151, 163, 171, 197, 203, 245, 255, 281) Vo pogled na vlijanieto na suptipot na zafatenosta na aksilarnite limfni jazli so metastatski depozit, odnosno zafatenost na `lezdata straàr, vo literaturata postojat kontroverzni stavovi, od trudovi koi ukaùvaat deka suptipot direktno vlijae vrz pozitivitetot

na `lezdite (Gulben, Marrazzo, Jaime Jans, Sawaki, Yoo), pa do trudovi koi ukaùvaat deka nema nikakvo vlijanie (Bhatia, Howland). (9, 15, 93, 106, 111, 163, 212, 281) No sepak, preovladuva misleweto deka zna~itelno pogolem procent na zafatenost na limfni `lezdi ima vo suptipovite kade {to ima pozitivnost (prisustvo na estrogenski i herceptinski receptori).

Nasproti toa, kaj triple negative malignomite, i pokraj toa {to se isklu~itelno agresivni i davaat dale~ni metastazi, sepak vo mnogu mal procent se zafateni limfnite jazli. Za ovaa grupa na tumori se pretpostavuva deka {ireweto e hematogeno, a ne limfogeno. (43, 106, 111,

123, 163) Za razlika od niv, triple positive tumorite mnogu po~esto pokaùvaat pozitivnost na aksilarnite limfni jazli. (246)

Noda isleduval kolkavi se {ansite za N2-N3 bolest kaj pacienti so Er pozitiven receptor i HER-2 negativni receptori. On utvrdil deka T

114

stadiumot i odnosot na pozitivni/negativni `lezdi straàr moè da go

predvidat vo ovaa grupa N2-N3 statusot. (180) Kan isleduval distribucija na odredeni suptipovi vo razli~ni populacii, pri {to detektiral deka me|u tie suppopulacii postojat razliki, za koi se pretpostavuva deka se pri£ina za razli£ni odnesuvawa na tumorite, razli£ni preìvuvawa i razli£ni prognozi. (120)

Vo na{ata studija 28,6 % od pacientite so Luminal A imaa

pozitivni `lezdi, 37,1 % so Luminal B i 33,3 % so HER-2 enriched. Najgolem procent na zafa}awe na aksilarnata jama ima kaj suptpot Luminal B (HER-

2 positiv) ‡ 41,7 %. I vo na{ata studija kaj triple negative grupata kaj nitu eden od vkupno 7 od sentinel grupata ne be{e pozitiven. No sepak, morame da istakneme deka poznavaweto na suptipot e neophodno poradi:

- moème da ja predvidime biologijata na tumorot i negovoto odnesuvawe

- moème da ja predvidime prognozata na zaboluvaweto (163)

- moè da se predvidi dali ne`lezdite straàr NSLD }e se pozitivni (72)

- moème da planirame celna terapija pri odredeni suptipovi - moè da se predvidi pojava na recidiv kaj odredeni suptipovi.

(49, 163)

Od analizata na na{ite rezultati moè da zaklu~ime deka: - postoi zna~ajna razlika vo zastapenosta na odredeni suptipovi

kaj na{ata studija i rezultatite citirani vo literaturata

(zna~itelno pomala zastapenost na Luminal A i HER-2 enriced, a zna~itelno pogolema zastapenost na Luminal B). Pretpostavka za vakvata sostojba e deka ova moè da se dolì na slu~ajnosta na izbraniot primerok, odnosno realna pozastapenost na odredeni genski suptipovi vo populacijata.

- So analizata na korelacijata utvrdeno e deka tipot na suptipot na malignomot na dojka e vo korelacija so vozrasta, goleminata na tumorot, diferenciranosta na tumorot i prisustvoto na estrogenski, progesteronski i herceptinski receptori, kako i

pogolemi vrednosti na Ki-67 koi go definiraat suptipot. - So primena na univarijantna i multivarijantna analiza vo

na{ata studija ne e utvrdeno vlijanie na pozitivnosta na `lezdata straàr, ostanatite `lezdi i pozitivitet na aksilarnite `lezdi vo celina so suptipot na malignomot na dojka.

VI.12. Prikaz na limfna drenaà

Vo minatoto se napraveni golem broj studii za evaluacija na limfnata drenaà na dojkata. Osobeno so voveduvaweto na koloidni supstancii obeleàni so radioizotop, odnosno radiokoloid, i primenata na metilensko sino, se ovozmoì vizualizacija na dvièweto na limfata niz limfnite sadovi, kako i vizualizacija na dvièweto na limfata vo

115

limfnite jazli. (30, 112, 113, 190, 240) Od mnogute studii se dokaà deka 90 % od limfnata drenaà na dojkata e naso~ena kon aksilarnite limfni jazli. Limfnite jazli treba da se sfatat kako filtri na limfata. Pritoa, utvrdeno e deka i vo pazuvnata jama postoi odreden sled na dvièwe na limfata od prv do tret kat. Kaj 10 % od pacientite, osobeno kaj tumorite vo medijalnite kvadranti, utvrdeno e dvièwe na limfata kon retrosternalnite limfni jazli vdol` arterija mamarija interna. (58, 62, 102, 112, 113, 190, 244) Kaj mal procent na pacienti vizualizirani se aberantni dvièwa na limfata kon abdominalniot kavitet. (2) Koristej}i gi ovie soznanija, vovedena e metodata na detekcija i biopsija

na `lezdata straàr. Heuts vr{el ispituvawe na prikaànite `lezdi vdol` arterijata mamarija interna, pri {to dokaàl deka 22 % od prikaànite se pozitivni, {to e zna~ajno za planirawe na sistemskata

terapija, kako i za prognozata na zaboluvaweto. (103) Pasta ja ispituval limfnata drenaà i prikaàl aberantni limfni sadovi koi odat vo kontralateralnata dojka. (189) So koristeweto na radiokoloidot i metilenskoto sino vo klini~kata praksa sekojdnevno ja potvrduvame teorijata na limfnata drenaà. (2) Vo na{ata studija kaj site 80 pacienti be{e detektirana i prikaàna `lezda straàr vo pazuvnata jama, {to voedno be{e i osnoven uslov da bidat vklu~eni vo samata studija. Kaj site 80 slu~ai be{e biopsirana prvata drena`na `lezda, koja potoa be{e podlo`na na histopatolo{ka i imunohistohemiska analiza. Kaj 2 slu~ai kaj koi tumorot be{e lociran vo gornolateralniot kvadrant, pokraj `lezdata straàr vo pazuvnata jama bea detektirani i limfni jazli i retrosternalno na stati~ka gama-kamera. Kaj ovie pacienti ne be{e intraoperativno ekstripirana limfna `lezda od medijastinumot. Vo ovie slu~ai, dokolku tumorot be{e lociran vo medijalnite kvadranti, bi trebalo da se biopsira retrosternalna `lezda, koja vo su{tina bi pretstavuvala prva drena`na `lezda na malignomot. Kaj 1 slu~aj, pokraj detektiranata limfna `lezda vo pazuvnata jama, detektiran e aberanten limfen pat kon crniot drob.

VI.13. Vidovi na metastazi vo aksilarnite limfni jazli

Za uspe{na detekcija, biopsija i analiza na `lezda straàr

neophodno e da postoi tim na lekari (specijalist po nuklearna medicina, hirurg i patolog) koi rutinski ja izveduvaat celata procedura. Osobeno zna~ewe ima patologot, koj treba da bide dobro zapoznat so patologijata na dojka bidej}i e neophodno za kratok vremenski interval da odgovori za statusot na dostaveniot biopsiran materijal.

Spored mikroskopskite karakteristiki na metastatskite promeni na `lezdata straàr, tie moè da se podelat na:

- prisustvo na izolirani metastatski kletki - prisustvo na mikrometastazi (golemina do 2 mm) - prisustvo na makrometastazi (pogolemi od 2 mm) - prisustvo na makrometastazi so probiv na kapsulata na

limfnata `lezda. (176, 209, 227)

116

Van Rijk vo svojata studija detektiral 23 % pacienti so mikrometastazi i 16 % so izolirani maligni kletki. Pri analiza na ostanatite limfni `lezdi kaj ovie pacienti otkril makrometastazi kaj 15 % i 4 % kaj drugite `lezdi. (251)

Vo na{ata studija kaj 56 pacienti ne e detektirana metastaza vo `lezdata straàr, kaj 1 najdeni se izolirani maligni kletki, kaj 8 mikrometastazi, kaj 14 makrometastazi i kaj 1 pacientka makrometastazi so probiv na kapsula. Kaj site pacienti rutinski bea ispituvani `lezdite so boewe so eozin na smrznati preseci pri samiot proces na biopsirawe na `lezdata straàr. Dopolnitelno bea isleduvani imunohistohemiski analizi so citokeratin na `lezdite. Pritoa sekoga{ koga }e be{e detektirana metastaza vo kakov bilo oblik, se izveduva{e kompletna limfadenektomija. (13, 227)

Vo literaturata, pri postoewe na izolirani metastatski kletki i prisustvo na mikrometastazi, se primenuvaat dopolnitelni metodi na

isleduvawe (OSNA) i nomogrami za predviduvawe na aksilarniot status, so cel da se izbegne aksilarna limfadenektomija. (42, 46, 47, 72, 93, 94, 95, 107, 144, 166, 174, 178, 247, 248, 253)

VI.14. Skoka~ki metastazi (skip metastasis)

Osnovniot koncept na detekcija i biopsija na `lezda straàr se zasnova vrz prou~uvawata na limfnata drenaà na dojkata. Imeno, od mnogute ispituvawa e utvrdeno deka 90 % od limfnata drenaà na dojkata e naso~ena kon aksilarnite limfni jazli. Del od limfata od medijalnite kvadranti se drenira od limfnite `lezdi kon retrosternalnite limfni `lezdi. Pritoa se smeta deka postoi odredeno pravilo na dvièwe na limfata vo aksilarnata jama, koe podrazbira drenirawe vo prvata drena`na `lezda. Ponatamo{niot tek na limfnoto drenirawe e prosledeno po katovi (od prv do tret kat). Pritoa limfnite jazli se odnesuvaat kako filtri koi{to ja filtriraat limfata. Od druga strana, poznat e faktot deka malignite kletki koi }e se odvojat od primarniot tumor se dviàt so limfata po limfnite pati{ta. Ottuka stanuva jasno kolkavo e zna~eweto na prvata drena`na `lezda i zo{to e bitna nejzina detekcija i biopsija. Ovoj fakt ukaùva na zaklu~okot deka, dokolku prvata drena`na `lezda ne e zafatena so metastazi, maligniot proces e lociran lokono. Me|utoa vo realnosta ovoj proces ne e sekoga{ takov i mo`no e prvata drena`na `lezda da bide negativna, a ponatamo{nite `lezdi da bidat zafateni so metastazi. Ovaa sostojba e pretstavena kako

skoka~ki metastazi (skip metastasis). Objasnuvaweto za skoka~ki metastazi moè da se dolì na:

‡ metastazite ja pominale barierata na prvata drena`na `lezda bez da dadat metastazi vo nea,

‡ dokolku metastazite cirkuliraat niz drugi limfni pati{ta koi ne pominuvaat preku prvata drena`na `lezda,

‡ dokolku postojat aberantni limfni pati{ta koi ja

preskoknuvaat prvata limfna drena`na `lezdа. (112, 113, 130, 153, 175,

190)

117

Pojavata na skoka~ki metastazi vo osnova ja kompromitira to~nosta na metodata na vizualizacija i biopsija na prvata drena`na `lezda davaj}i la`no negativni rezultati (prvata drena`na `lezda e negativna, a nekoja ili pove}e od ostanatite `lezdi moàt da bidat pozitivni). Ovoj problem osobeno se aktualizira koga vo literaturata se pojavija trudovi {to opi{uvaa prisustvo na skoka~ki metastazi me|u 10-

15 % (Sun 14,6 %). (112, 113, 130, 153, 225) Vo poslednite desetina godini problemot na skoka~ki metastazi se marginalizira otkako bea objaveni pogolem broj studii vo koi pojavata na skoka~ki metastazi be{e

detektirana vo pomalku od 3 % od slu~aite (Rosen 1,6 %). (206) Vo klini~kata studija izvedena na na{ata klinika kaj pacienti so ran stadium na malignom na dojka, bea detektirani skoka~ki metastazi kaj 1,38 % od pacientite. Kaj site niv be{e izvedena kompletna aksilarna limfadenektomija kaj site tri kata, so odbeleùvawe na `lezdite po katovi. Pritoa vo samo 2 slu~aja od vkupno 144 analizirani be{e detektiran metastatski depozit vo tretiot kat (vrvot na aksilata), a ne be{e detektiran metastatski depozit vo vtoriot kat (pritoa be{e verifikuvan metastatski depozit vo prviot kat). Vaka niskiot procent

na detektirani skoka~ki metastazi, kako i rezultatite od studiite od poslednite 10 godini, ukaùva na faktot deka metodata na odbeleùvawe i biopsija na prvata drena`na `lezda e sigurna metoda. (131)

VI.15. Primarna rekonstrukcija na dojka

Sovremeniot hirur{ki pristap na tretman na malignomot na dojka podrazbira prezervira~ki operacii na dojkata. Toa podrazbira za~uvuvawe na `lezdenoto tkivo na dojkata. Dokolku stanuva zbor za centralna postavenost na tumorskata promena, neophodno e da se po~ituvaat onkolo{kite principi, {to podrazbira kompletno otstranuvawe na tkivoto na dojkata. Sovremenite tendencii ukaùvaat deka, dokolku se raboti za ran stadium na malignom na dojkata, a pritoa da se bide dovolno radikalen, se izveduva potko`na mastektomija so primarna rekonstrukcija. (142) Celata procedura se izveduva so op{ta anestezija, a rekonstrukcijata moè da se izvede so sopstveno tkivo ili so silikonska proteza. Na ovoj na~in se po~ituvaat onkolo{kite principi na radikalnost, a se postignuva i zadovolitelen estetski efekt. Vo na{ata studija imame od 12 od 16 pacientki kaj koi e izvedena detekcija i biopsija na `lezda straàr so mastektomija so primarna rekonstrukcija so silikonska proteza. Kako proteza e koristena silikonska konturirana rapava proteza od firmata Mentor, so volumen zavisno od goleminata na dojkata, od 120 do 260 ml. Estetskite rezultati bea podobri vo sporedba so onie {to bi se dobile dokolku bi se izveduvala radikalna mastektomija, koja e izvedena kaj 13 pacienti. (133)

118

Slika 23. Sostojba pred operacija

Slika 24. Sostojba po radikalna mastektomija so rekonstrukcija

vedna{ so proteza

Slika 25. Preparat na otstraneto tkivo

119

VI.16. Lokalni recidivi Od dosega kaànoto se zaklu~uva deka detekcijata na `lezda straàr e sigurna metoda koja vo golema mera moè da ja predvidi sostojbata na limfnite `lezdi na pazuvnata jama. Pritoa, dokolku se dokaè deka `lezdata straàr e zafatena so metastatski depozit, spored na{iot algoritam na rabota se izveduva kompletna aksilarna limfadenektomija. Sekako postoi mo`nost od skoka~ki metastazi, previduvawe na postoewe na izolirani maligni kletki ili mikrometastazi, odnosno pojava na takanare~eni la`no negativni rezultati. Vo literaturata maksimalno tolerantna vrednost na la`no negativni rezultati e do 5 %. Del od ovie pacienti }e bidat pokrieni so ponatamo{nata lokoregionalna (zra~na terapija), odnosno so sistemska terapija. No moèbi pozna~ajno e mereweto na pojava na lokalni recidivi vo pazuvnata jama, po primena na detekcijata na `lezda straàr.

Lowery ispituval koi faktori vlijaat vrz lokalni recidivi, osobeno koreliraj}i gi so genotipot na tumorot, pri {to utvrdil deka luminalnite tumori se mnogu malku optovareni so recidivi sporedeno so

HER-2 pozitivnite i triple negative tumorite (156). Weley vr{el isleduvawa za toa kolkav e procentot na lokalni recidivi i utvrdil deka toj e 1,6 % za 5 godini, {to e navistina mal procent (za radikalna mastektomija se detektira prose~no po 1 % na godi{no nivo). Ova potvrduva deka metodata na detekcijata na `lezda straàr e to~na i

sigurna metoda, pred sѐ za zdravjeto na pacientite. U{te pove}e

ispituvaj}i koi se predisponira~ki faktori za pojava na lokalen recidiv, utvrdile deka toa se mladi pacienti i pacienti na koi ne im bila zra~ena dojkata, a bila napravena konzervira~ka operacija. (250,

252) Naik na serija od 4.008 pacienti, so sredno sledewe od 31 mesec, detektiral lokalen recidiv kaj samo 10 pacienti (0,25 %). Ottuka sleduva deka metodata detekcija i biopsija na `lezda straàr e niskorizi~na metoda za pojava na lokalni recidivi i vo uslovi koga e negativna, ne e nephodna limfadenektomija. (177) Sli~ni rezultati

referira i Ogiya. (183)

VI.17. Komplikacii Kako {to ve}e be{e navedeno, aktuelen rutinski tretman

pretstavuva radikalnata mastektomija po Madden i kvadrantektomija so aksilarna limfadenektomija. I vo dvete operativni tehniki se izveduva radikalna limfadenektomija, pri koja se otstranuva celokupnoto masno tkivo od aksilarnata jama i aksilarnite limfni jazli. Pritoa se podvrzuvaat mali arteriski i venski sadovi granki na aksilarnata vena. Se prekinuvaat i mali limfni pati{ta koi imaat drena`na uloga pri drenirawe na limfata. Pri izveduvawe na aksilarnata limfadenektomija moè da se o{tetat senzornite nervi koi pominuvaaat vo aksilarnata jama. Retko poradi onkolo{ki radikalitet moè da se

povredat i motorni granki. Od seto gorenavedeno jasno e zо{to pri aksilarnata limfadenektomija se pojavuva relativno golem procent na

120

rani i podocne`ni komplikacii. (198) Varmuth ukaàl na postoewe na naru{en senzibilitet kaj 35 % od pacienti, bolka kaj 30 %, naru{ena

podvi`nost vo ramoto kaj 8 %. (268) Hack i Shrenk gi ispituvale fizi~kite i psiholo{kite problemi koi se javuvaat kaj pacienti so aksilarna limfadenektomija, pri {to utvrdile deka se mo{ne ~esto prisutni. (97, 203, 217, 218) Nasproti ovoj fakt, vo test-grupata (SLND grupata) se otstranuvaat 1-3 `lezdi bez opasnost da se povredat krvni, nervni i limfni sadovi. Ottuka e sosema jasno zo{to kaj 70 % od pacientite od test-grupata, kaj koi prvata drena`na `lezda be{e negativna, stapkata na rani i docni komplikacii be{e minimalna. Imeno, vo na{ata serija, intraoperativni komplikacii ne se detektirani i vo dvete grupi. Vo pogled na rani komplikacii vo kontrolnata grupa zna~ajno po~esti i signifikantna razlika e

detektirana vo pogled na postoewe na serom (Hi2 = 68,3; p = 0,001), bolka vo pazuvnata jama (Hi2 = 28,8; p = 0,001), senzoren deficit (Hi2 = 102,1; p = 0,001), bolka vo ramoto, otok vo rakata. Del od ovie komplikacii ostanuvaat prolongirano, pa postojat zna~ajni razliki me|u kontrolnata

grupa i test-grupata vo pogled na postoewe na bolka vo pazuvnata jama (Hi2

= 8,3; p = 0,001), senzoren deficit (Hi2 = 69,6; p = 0,001) i bolka vo ramoto

(Hi2 = 45,8; p = 0,001). Ovaa razlika realno e u{te pogolema ako go zememe predvid faktot deka vo test-grupata kaj koja e sprovedena detekcija i biopsija na `lezda straàr, dokolku se otkrie{e deka taa e zafatena so metastatski depozit (kaj 30 % od pacientite), kaj niv be{e izvedena kompletna aksilarna limfadenektomija. Prikaùvaj}i gi rezultatite od

ALMANAC studijata, Flessing ukaùva na komplikacii pri aksilarnata limfadenektomija sporedeno so detekcija i biopsija na `lezda straàr, i toa pojava na bolki vo ramoto 14 % nasproti 7 %, gubewe na osetot na rakata 19 % nasproti 8,7 %. (69)

Posebno interesna e studijata na Goyal, koj ispituval procent na morbiditet pri primarna limfadenektomija i sekundarna limfadenektomija kaj pacienti kaj koi prethodno e izvedena detekcija na `lezda straàr. Pritoa utvrdil deka procentot na komplikacii kaj pacienti so reoperacija e pogolem od komplikaciite kaj onie pacienti kaj koi e napravena samo detekcija na `lezda straàr, pogolem i od onie kaj pacientite so primarna limfadenektomija, iako e pribli`no sli~en so istiot. Kaj ovie pacienti, so sekundarna operacija, vremeto na hirur{ka intervencija e prodolèno, kako i vremeto na hospitalizacija. (90) Tokmu ovoj fakt e najgolemiot pridones na metadata detekcijata, biopsijata i evaluacijata na prvata drena`na `lezda (SLND). Sli~ni

rezultati referiraat i avtorite Fleissing, Shrenk, Schulze vo literaturata. (4, 69, 198, 203, 210, 217, 218)

VI.18. Ulogata na neoadjuvantnata terapija

Eden od osnovnite postulati za da se pristapi kon detekcija i

biopsirawe na prvata drena`na `lezda e pacientkata da bide vo ran stadium na bolesta (T1, T2), so klini~ki negativni aksilarni jazli.

121

Denes sѐ po~esto se postavuva pra{aweto dali e vozmo`no da se pristapi

kon detekcija na prvata drena`na `lezda kaj pacienti so naprednat stadium na bolesta koi prethodno bile tretirani so neadjuvantna terapija; na ova pra{awe e dobien pozitiven terapevski odgovor, pri {to tumorot stanal pomal od 5 cm, a aksilarnite limfni jazli se klini~ki negativni. Golem broj studii ukaùvaat deka kaj ovie pacienti e mo`no da se primeni detekcija na `lezdata straàr, no so napomena deka stapkata na la`no negativni rezultati e pogolema od onaa kaj pacienti koi prethodno ne bile tretirani so neoadjuvantna terapija. (82,

161, 205, 285) Takamoto ukaùva deka primenata na OSNA metodata }e ja zgolemi to~nosta na detekcijata na `lezda straàr. (229)

122

123

VII.Zaklu~oci

1. Vovedena e metodata detekcija i biopsija na `lezda straàr na Klinikata za torakalna i vaskularna hirurgija kako rutinska metoda.

2. Za detekcija na `lezda straàr koristeni se dve tehniki, primena na radiokoloid i boja ‡ metilensko sino.

3. Metodata detekcija i biopsija na `lezda straàr se pokaà kako sigurna metoda koja kaj site 80 pacienti (100 %) (pacienti od test-

SLND grupata) ja detektira `lezdata straàr.

4. Kaj 24 pacienti (30 %) so ex tempore patohistolo{ka analiza detektirano e postoewe na metastazi vo `lezdata straàr, {to podocna e dokaàno i so standardni i imunohistohemiski analizi na parafinski preparat.

5. Во текот на истражувањето се докажа статистички сигнификантната

предикторска улога na Кi-67 2+ (p = 0.012) вредностите vrz pozitivitetot na `lezdata straàr.

6. Во текот на истражувањето се докажа статистички сигнификантната

предикторска улога na големината на туморот (p = 0.024) и Кi-67 3+ (p =

0.013) i nivnoto vlijanie vrz pozitivitetot na ne`lezda straàr. 7. Со мултипна regresiona анализа се потврди deka големината na tumorot

e статистички zna~aen фактор за позитивитет на limfnite `lezdi vo pazuvnata jama kaj kontrolnata grupa (p = 0.014).

8. Faktorskata analiza gi izdvoi samo goleminata na tumorot i povisokite vrednosti na Ki-67 kako faktori koi vlijaat vrz pozitivitetot na aksilarnata jama.

9. Procentot na rani i docni komplikacii e zna~ajno pomal vo test-

grupata (SLND), i toa e najgolemata pridobivka za pacientite od primenata na ovaa metoda.

10. Vo raniot stadium na malignom na dojka, so klini~ki negativna aksilarna jama sekoga{ se prepora~uva primena na detekcija i

biopsija na `lezda straàr.

124

125

VIII.Literatura

1. Ahmed M, Purushotham AD, Douek M. - Novel techniques for sentinel lymph

node biopsy in breast cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2014 Jul;

15(8):e351-62.

2. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, Yeatman T, Balducci L, Ku N, Shivers S,

Berman C, Wells K, Rapaport D, Shons A, Horton J, Greenberg H, Nicosia S,

Clark R, Cantor A, Reintgen DS. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in

the patient with breast cancer. JAMA. 1996 Dec 11; 276(22):1818-22.

3. Ames F.C- Prophilactic mastectomy. Breast cancer-MD Anderson solid tumor

oncology series. Springer. New York. 1999

4. Anees B. Chagpar. The axilla: current management including sentinel node and

lymphoedema; Breast Surgery Fifth Edition J. Michael Dixon Fifth Edition.

Elsevier 2014. 7, 109-126.

5. Arriagada R, Le MG, Rochard F, Contesso G. Conservative treatment versus

mastectomy in early breast cancer: patterns of failure with 15 years of follow-up

data. Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14 (5):

1558-64. 1996.

6. Ashturkar AV, Pathak GS, Deshmukh SD, Pandave HT. Factors predicting the

axillary lymph node metastasis in breast cancer: is axillary node clearance

indicated in every breast cancer patient?: factors predicting the axillary

lymphnode metastases in breast cancer. Indian J Surg. 2011 Oct; 73(5):331-5.

7. Assi H., Sbaity E., Abdelsalam M., and Shamseddine A. - *Controversial

Indications for Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer Patients Biomed

Res Int. 2015; 2015: 405949. Published online 2015 Mar 3. doi:

10.1155/2015/405949.

8. Bagaria SP, Ray PS, Sim MS, Ye X, Shamonki JM, Cui X, Giuliano AE. -

Personalizing breast cancer staging by the inclusion of ER, PR, and HER-2.

JAMA Surg. 2014 Feb; 149(2):125-9.

9. Bhatia J.K., Metzger D., Ashamalla H., Katsoulakis E., Mattes MD. - Breast

Cancer Molecular Subtype as a Predictor of Lymph Node Metastasis -

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics Volume 90

Number 1S Supplement 2014; p 267-268.

10. Baker M. - Breast; Cancer Current Surgical Therapy, Eleventh Edition - John L.

Cameron and Andrew M. Cameron, Saunders Elsevier 2014. Page 584-587.

11. Baird RD., Carroll J.S. - Understanding Oestrogen Receptor Function in Breast

Cancer and its Interaction with the Progesterone Receptor. New Preclinical

Findings and their Clinical Implications. Clinical Oncology 28 (2016) 1-3.

12. Barth A, Craig PH, Silverstein MJ. Predictors of axillary lymph node metastases

in patients with T1 breast carcinoma. Cancer. 1997;79:1918–22.

13. Barreau-Pouhaer L, Le M, Rietjens M, et all. Risk factors for failure of immediate

breast reconstruction with prosthesis after mastectomy for breast cancer. Cancer

1992; 70: 1145-51. 1992.

14. Bergkvist L, Frisell J, Liljegren G, Celebioglu F, Damm S, Thorn M. Multicentre

study of detection and falsenegative rates in sentinel node biopsy for breast

cancer. Br J Surg. 2001;88:1644–1648.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24988938


https://www.clinicalkey.com/#!/search/Chagpar%20Anees B./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/ui/service/content/url?eid=3-s2.0-B9780702049590000072

https://www.clinicalkey.com/#!/browse/book/3-s2.0-C2011005737X

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Dixon%20J. Michael/%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ashturkar%20AV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23024536

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pathak%20GS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23024536

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Deshmukh%20SD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23024536

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pandave%20HT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23024536

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ashturkar+%5BAuthor+-+First%5D+breast

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Assi%20H%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sbaity%20E%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abdelsalam%20M%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shamseddine%20A%5Bauth%5D

http://dx.doi.org/10.1155%2F2015%2F405949

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24306257

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Baker%20Megan K./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/browse/book/3-s2.0-C20110075312

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cameron%20John L./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cameron%20John L./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cameron%20Andrew M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

126

15. Bhatia, J.K.; Metzger, D.; Ashamalla, H.; Katsoulakis, E.; Mattes, M.D.

Breast Cancer Molecular Subtype as a Predictor of Lymph Node Metastasis.

International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Volume 90 (1) –

Sep 1, 2014.

16. Bhikoo R., Srinivasa S., Yu T.C., Moss D., Hill A.G. - Systematic Review of

Breast Cancer Biology in Developing Countries (Part 1): Africa, the Middle East,

Eastern Europe, Mexico, the Caribbean and South America - Cancers (Basel).

2011 Jun; 3(2): 2358–2381.

17. Bi X., Wang Y., Li M., Chen P., Zhou Z., Liu Y., Zhao T., Zhang Z., Wang C.,

Sun X., and Qiu P. - Validation of the Memorial Sloan Kettering Cancer Center

nomogram for predicting non-sentinel lymph node metastasis in sentinel lymph

node-positive breast-cancer patients Onco Targets Ther. 2015; 8: 487–493.

Published online 2015 Feb. 23. doi: 10.2147/OTT.S78903.

18. Blackwell R., Grotting J. - Breast diseases. Blackwell science. Masacusec. 1996.

19. Blessing WD1, Stolier AJ, Teng SC, Bolton JS, Fuhrman GM. - A comparison of

methylene blue and lymphazurin in breast cancer sentinel node mapping. - Am J

Surg. 2002 Oct; 184(4):341-5.

20. Boler D.E., Uras C., Ince U., Cabioglu N. Factors predicting the non-sentinel

lymph node involvement in breast cancer patients with sentinel lymph node

metastases. The Breast 21 (2012) 518-523.

21. Bonadonna G. Veronesi U. Brambilla C. Ferrari L. Luini A. Greco M. Bartoli C.

Coopmans De Yoldi G. Zucali R. Rilke F. et all.: Primary chemotherapy to

avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more.

Journal of the National Cancer Institute. 82(19): 1539-45, 1990.

22. Bonadonna G, Zambetti M, Valagussa P: Sequential or alternating doxorubicin

and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes. Ten-

year results. J Am Med Ass 273:542-547, 1995.

23. Borgen PI.: BRCA 1 gene update. Book of papers of ESO Advance Seminar of

breast cancer - Milano 1995.

24. Brenin DR, Manasseh DM, El-Tamer M, Troxel A, Schnabel F, Ditkoff BA,

Kinne D - Factors correlating with lymph node metastases in patients with T1

breast cancer. Ann. Surg. Oncol. - June 1, 2001; 8 (5); 432-7.

25. Bullwinkel J, Baron-Lühr B, Lüdemann A, Wohlenberg C, Gerdes J, Scholzen

T. "Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent

and proliferating cells". J. Cell. Physiol 2006, 206 (3): 624–35.

26. Byon W., Kim E., Kwon J., Song BJ., Park C. - FDG-PET, MRI and USG in the

assessment of axillary lymph node metastases in breast cancer - The Breast

24S1 (2015) S67.

27. Butnor KJ, Burchette JL, Robboy SJ. "Progesterone receptor activity in

leiomyomatosis peritonealis disseminata". Int. J. Gynecol. Pathol 2002. 18 (3):

259–64.

28. Cabioglu N, Yazici MS, Arun B, Broglio KR, Hortobagyi GN, Price JE, Sahin

A. CCR7 and CXCR4 as novel biomarkers predicting axillary lymph node

metastasis in T1 breast cancer. Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11 (16):5686-93

29. Cady B, Stone MD, Schuler JG, Thakur R, Wanner MA & Lavin PT 1996 The

new era in breast cancer: invasion, size, and nodal involvement dramatically

decreasing as a result of mammographic screening. Archives of Surgery 131

301–308.

https://www.deepdyve.com/browse/journals/international-journal-of-radiation-oncology-biology-physics

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bhikoo%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24212814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Srinivasa%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24212814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yu%20TC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24212814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Moss%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24212814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hill%20AG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24212814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3757422/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bi%20X%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20Y%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20M%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20P%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhou%20Z%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20Y%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhao%20T%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20Z%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20C%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sun%20X%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sun%20X%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qiu%20P%5Bauth%5D

http://dx.doi.org/10.2147%2FOTT.S78903

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Blessing%20WD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12383897

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stolier%20AJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12383897

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Teng%20SC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12383897

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bolton%20JS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12383897

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fuhrman%20GM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12383897





127

30. Campisi C., Boccardo B., Lavagno R., Larcher L., Campisi CA., Amore M. -

Lymphatic drainage of mammary gland and upper extremities: From anatomy to

surgery to microsurgery - Journal of the American College of Surgeons, 2012-

09-01, Volume 215, Issue 3, Pages S124-S125, Copyright © 2012 American

College of Surgeons.

31. Capdet J, Martel P, Charitansky H, Lim YK, Ferron G, Battle L, Landier

A, Mery E, Zerdoub S, Roche H, Querleu D. Factors predicting the sentinel

node metastases in T1 breast cancer tumor: an analysis of 1416 cases. Eur J Surg

Oncol. 2009 Dec; 35(12):1245-9. doi: 10.1016/j.ejso.2009.06.002.

32. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and

survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer. 1989; 63:181–187.

33. Chadha M, Chabon AB, Friedmann P, Vikram B. Predictors of axillary lymph

node metastases in patients with T1 breast cancer. A multivariate analysis.

Cancer. 1994 Jan. 15; 73(2):350-3.

34. Chao C, Wong SL, Tuttle TM, et al. Sentinel lymph node biopsy for breast

cancer: improvement in results over time. Breast J. 2004;10:337-44.

35. Chen JY, Chen JJ, Xue JY, Chen Y, Liu GY, Han QX, Yang WT, Shen

ZZ, Shao ZM, Wu J. Predicting Non-sentinel Lymph Node Metastasis in a

Chinese Breast Cancer Population with 1-2 Positive Sentinel Nodes:

Development and Assessment of a New Predictive Nomogram.World J

Surg. 2015 Sep. 1.

36. Chen K, Zhu L, Jia W, Rao N, Fan M, Huang H, Shan Q, Han J, Song E, Zeng

Y, Su F. Validation and comparison of models to predict non-sentinel lymph

node metastasis in breast cancer patients. - Cancer Sci. - February 1, 2012; 103

(2); 274-81

37. Choraria A., Agrawal S., Arun I., Chatterjee S., Ahmed R. - Predicting Sentinel

and Non-sentinel Lymph Node Metastasis e are MSKCC Nomograms Valid for

Non-screened Breast Cancer Patients? Clinical Oncology 29 (2017) e72ee83.

38. Chung MJ, Lee JH, Kim SH, Suh YJ, Choi HJ Simple Prediction Model of

Axillary Lymph Node Positivity After Analyzing Molecular and Clinical

Factors in Early Breast Cancer. - Medicine (Baltimore) - May 1, 2016; 95 (20);

e3689.

39. Clark RM., Mcculloch PB., Levine MN., Lipa M., Wilkinson RH., Mahoney

LJ., Basrur VR., Nair BD., Mcdermot RS., Wong CS. et all: Randomized

clinical trial to assess the effectiveness of breast irradiation following

lumpectomy and axillary dissection for node-negative breast cancer. Journal of

the National Cancer Institute. 84(9):683-9, 1992.

40. Clemons M, Danson S, Howell A. - "Tamoxifen ("Nolvadex"): a

review". Cancer Treat. Rev. 2002, 28 (4): 165–80.

41. Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP. - "Progesterone-dependent

regulation of female reproductive activity by two distinct progesterone receptor

isoforms". Steroids 2004, 68 (10–13): 771–8.

42. Cordero JM, Bernet L, Cano R, Bustamante M, Vila R, Ballester B, González

PJ. Study of the sentinel node in breast cancer using lymphoscintigraphy and a

fast method for cytokeratin. Rev Esp Med Nucl. 2004 Jan-Feb; 23(1):9-14.

43. Crabb SJ., Cheang MC., Leung S., Immonen T., Nielsen TO., Huntsman

DD., Bajdik CD. and Chia SK. - Basal Breast Cancer Molecular Subtype

Predicts for Lower Incidence of Axillary Lymph Node Metastases in Primary

Breast Cancer - Clinical Breast Cancer, 2008-06-01, Volume 8, Issue 3, Pages

249-256.

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Campisi%20Corrado/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Boccardo%20Francesco/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Lavagno%20Rosalia/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Larcher%20Lorenz/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Campisi%20Corradino A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Amore%20Miguel/%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capdet%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Martel%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Charitansky%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lim%20YK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ferron%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Battle%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Landier%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Landier%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mery%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zerdoub%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Roche%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Querleu%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574018

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capdet+%5BAuthor+-+First%5D+breast

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capdet+%5BAuthor+-+First%5D+breast



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20JY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xue%20JY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20GY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Han%20QX%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yang%20WT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shen%20ZZ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shen%20ZZ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Shao%20ZM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wu%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26324157





https://www.clinicalkey.com/#!/search/Crabb%20Simon J./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cheang%20Maggie C.U./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Leung%20Samuel/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Immonen%20Taina/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Nielsen%20Torsten O./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Huntsman%20David D./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Bajdik%20Chris D./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Chia%20Stephen K./%7B%22type%22:%22author%22%7D

128

44. Croshaw RL., Erb KM., Shapiro- Wright HM., Julian TB. The need for axillary

dissection in patients with positive axillary sentinel lymph nodes. Curr Oncol

Rep. 2011 Feb; 13(1):5-10.

45. Crown J., Raptis J., Hamilton M., et all. High dose chemotherapy of breast

cancer: current status and development strategies. Eur J Cancer 1995; 31A: 809-

11. 1995.

46. Cserni G, Bori R, Maráz R, Leidenius MH, Meretoja TJ, Heikkila PS, Regitnig

P, Luschin-Ebengreuth G, Zgajnar J, Perhavec A, Gazic B, Lázár G, Takács T,

Vörös A, Audisio RA. Multi-institutional comparison of non-sentinel lymph

node predictive tools in breast cancer patients with high predicted risk of further

axillary metastasis. Pathol Oncol Res. 2013 Jan; 19 (1):95-101.

47. Cserni G., Boross G., Maráz R., Leidenius M.H.K., Meretoja T.J., Heikkila P.S.,

Regitnig P., Luschin-Ebengreuth G., Zgajnar J., Perhavec A., Gazic B., Lázár

G., Takács T., Vörös A., Audisio R.A. Multicentre validation of different

predictive tools of non-sentinel lymph node involvement in breast cancer.

Surgical Oncology 21 (2012) 59-65.

48. Cutuli B., Delozier T., Mauriac L - The impact of radiotheraphy on the survival

of breast cancer patients. EJC 36-15: 1895-1909, 2000.

49. Cuzick J, et al. Prognostic value of a combined estrogen receptor, progesterone

receptor, Ki-67, and human epidermal growth factor receptor 2

immunohistochemical score and comparison with the Genomic Health

recurrence score in early breast cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(32):4273–8.

50. Dabritz G., Miswan A., Rowe N., Absar M. - "KI-67 expression and axillary

lymph node metastases (ALN) in invasive breast cancer". International Journal

of Surgery, 2011Volume 9, Issue 7, Pages 559–560.

51. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA,

Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (2006).

"International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors". Pharmacol.

Rev. 58 (4): 773–81.4.

52. Danko ME, Bennett KM, Zhai J, Marks JR, Olson JA Jr. Improved staging in

node-positive breast cancer patients using lymph node ratio: results in 1,788

patients with long-term follow-up. J Am Coll Surg. 2010 May; 210(5):797-

805.e1, 805-7. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2010.02.045.

53. Degnim AC, Reynolds C, Pantvaidya G, et al. (2005) Nonsentinel node

metastasis in breast cancer patients: Assessment of an existing and a new

predictive nomogram. Am J Surg 190:543–550.

54. Del Casar J.M., Martín A., García C., Corte M.D., Alvarez A., Junquera S.,

González L.O., Bongera M., García-Muñiz J.L., Allende M.T. and Vizoso F. -

Characterization of breast cancer subtypes by quantitative assessment of

biological parameters: Relationship with clinicopathological characteristics,

biological features and prognosis -European Journal of Obstetrics &

Gynecology and Reproductive Biology, 2008-12-01, Volume 141, Issue 2,

Pages 147-152.

55. De Vita Vt., Hellman S., Rosenberg S.: Cancer. Principle and practice of

oncology. Lippicncott JB., Philadelphia 1989.

56. Dingemans SA, de Rooij PD, van der Vuurst de Vries RM, Budel LM, Contant

CM, van der Pool AE. Validation of Six Nomograms for Predicting Non-




javascript:void(0);

javascript:void(0);

javascript:void(0);

javascript:void(0);

http://www.journal-surgery.net/issue/S1743-9191(11)X0007-9





https://www.clinicalkey.com/#!/search/Del Casar%20J.M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Martín%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/García%20C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Corte%20M.D./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Alvarez%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Junquera%20S./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/González%20L.O./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/González%20L.O./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Bongera%20M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/García-Muñiz%20J.L./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Allende%20M.T./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Vizoso%20F./%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dingemans%20SA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=de%20Rooij%20PD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20der%20Vuurst%20de%20Vries%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Budel%20LM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Contant%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Contant%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20der%20Pool%20AE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26369528

129

sentinel Lymph Node Metastases in a Dutch Breast Cancer Population. Ann

Surg Oncol. 2015 Sep 14. [Epub ahead of print].

57. Dominici L., Golshan M. Can axillary lymph node dissection be omitted in

patients with brast cancer and positive sentinel nodes. Minerva Chir 2010 Oct;

65(5) 47-54.

58. Donegan W.L.: The influence of untreated internal mammary metastases upon

the course of mammary cancer. Cancer 1977; 39: pp. 533-538.

59. Eroles P., Bosch A., Pérez-Fidalgo JA. and Lluch A. - Molecular biology in

breast cancer: Intrinsic subtypes and signaling pathways - Cancer Treatment

Reviews, 2012-10-01, Volume 38, Issue 6, Pages 698-707.

60. Espinosa-Bravo M., Sansano I., Perez-Hoyos S., Ramos M., Sancho M.,

Xercavins J., Rubio I.T., Peg V. Prediction of non-sentinel lymph node

metastasis in early breast cancer by assessing total tumoral load in the sentinel

lymph node by molecular assay. EJSO 39 (2013) 766-773.

61. Fabian CJ, Kimler BF. "Selective estrogen-receptor modulators for primary

prevention of breast cancer". J. Clin. Oncol. 2005, 23 (8): 1644–55.

62. Farrus B., Vidal-Sicart S., Velasco M., et al: Incidence of internal mammary

node metastases after a sentinel lymph node technique in breast cancer and its

implication in the radiotherapy plan. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: pp.

715-721.

63. Fattahi AS, Tavassoli A, Rohbakhshfar O, Sadeghi R, Abdollahi A, Forghani

MN. Can methylene blue dye be used as an alternative to patent blue dye to find

the sentinel lymph node in breast cancer surgery? J Res Med Sci. 2014

Oct;19(10):918-22.

64. Fernández A. G., Giménez, Fraile M., González S., Chabrera C., Torras

M., González C., Salas A., Barco I., Cirera L., Cambra M.J., Veloso E. and

Pessarrodona A. - Survival and clinicopathological characteristics of breast

cancer patient according to different tumour subtypes as determined by hormone

receptor and Her-2 immunohistochemistry. A single institution survey spanning

1998 to 2010 - Breast, The, 2012-06-01, Volume 21, Issue 3, Pages 366-373.

65. Fisher B., Brown A., Mamounas E., et all. Effect of preoperative chemotherapy

on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Journal of Clinical

Oncology 1997; 15: 2483-2493. 1997.

66. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five-

year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total

mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;

347:567–75.

67. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, Redmond C. Pathologic findings from the

National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol 4). Discriminants for 15-

year survival. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project

Investigators. Cancer. 1993; 71:2141–50.

68. Fitzgibbons PL, Page DL, Weaver D, et al. Prognostic factors in breast cancer.

College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab

Med. 2000; 124:966–78.

69. Fleissig A, Fallowfield LJ, Langridge CI, et al. Postoperative arm morbidity and

quality of life. Results of the ALMANAC randomised trial comparing sentinel

node biopsy with standard axillary treatment in the management of patients with

early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2006; 95:279–293.



https://www.clinicalkey.com/#!/search/Eroles%20Pilar/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Bosch%20Ana/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Alejandro Pérez-Fidalgo%20J./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Lluch%20Ana/%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://cdn.clinicalkey.com/rss/issue/03057372.xml



https://www.clinicalkey.com/#!/search/García Fernández%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Giménez%20N./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Fraile%20M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/González%20S./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Chabrera%20C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Torras%20M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/González%20C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Salas%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Barco%20I./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cirera%20L./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Cambra%20M.J./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Veloso%20E./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Pessarrodona%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Pessarrodona%20A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

130

70. Ford D., Easton DF: The genetics of breast and ovarian cancer. Br J Cancer

72:805-812, 1995.

71. Fowble B.: Radiotherapeutic considerations in the treatment of primary breast

cancer. Monograf National cancer institut 11: 49-58. 1992.

72. Freedman GM, Fowble BL, Li T, Hwang ES, Schechter N, Devarajan K,

Anderson PR, Sigurdson ER, Goldstein LJ, Bleicher RJ. Risk of positive

nonsentinel nodes in women with 1-2 positive sentinel nodes related to age and

molecular subtype approximated by receptor status. Breast J. 2014 Jul-Aug;

20(4):358-63.

73. Gajdos C, Tartter PI, Bleiweiss IJ. Lymphatic invasion, tumor size, and age are

independent predictors of axillary lymph node metastases in women with

T1 breast cancers. Ann Surg. 1999 Nov;230(5):692-6.

74. Galimberti V., Cole BF., Zurrida S., Viale G., Luini A., Veronesi P., Baratella

P., Chifu C.,Sargenti M., Intra M., Gentilini O., Mastropasqua MG., Mazzarol

G., Massarut S., Garbay JR., Zgajnar J., Galatius H., Recalcati A., Littlejohn D.,

Bamert M., Colleoni M., Price KN., Regan MM., Goldhirsch A., Coates AS.,

Gelber RG., Umberto Veronesi, for the International Breast Cancer Study Group

Trial 23–01 investigators. Axillary dissection versus no axillary dissection in

patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23–01): a phase 3

randomised controlled trial; www.thelancet.com/oncology Vol 14 April 2013.

75. Galimberti V, Manika A, Maisonneuve P, Corso G, Salazar Moltrasio L, Intra

M, Gentilini O, Veronesi P, Pagani G, Rossi E, Bottiglieri L, Viale G, Rotmensz

N, De Cicco C, Grana CM, Sangalli C, Luini A. - Long-term follow-up of

5262 breast cancer patients with negative sentinel node and no axillary

dissection confirms low rate of axillary disease. Eur J Surg Oncol. 2014 Oct;

40(10):1203-8. doi: 10.1016/j.ejso.2014.07.041. Epub 2014 Aug 20.

76. Gangi A, Mirocha J, Leong T, Giuliano AE. Triple-negative breast cancer is not

associated with increased likelihood of nodal metastases. Ann Surg Oncol. 2014

Dec; 21(13):4098-103. doi: 10.1245/s10434-014-3989-7.

77. Gao Y, He Y, Fan Z, Ouyang T. [Risk factors of non-sentinel lymph node

metastasis in breast cancer patients with positive sentinel lymph node ≤ 2].

Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014 Aug 13; 94(30):2355-8.

78. Gherghe M, Bordea C, Blidaru A. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) vs.

axillary lymph node dissection (ALND) in the current surgical treatment of early

stage breast cancer. J Med Life. 2015 Apr-Jun; 8(2):176-80.

79. Ghoncheh M, Pournamdar Z, Salehiniya H. - Incidence and Mortality and

Epidemiology of Breast Cancer in the World - Asian Pac J Cancer Prev. 2016;

17 Spec No.: 43-6.

80. Ghosh D., Michalopoulos N., Davidson T., Wickham F.,Williams NR., Keshtgar

MR. - Sentinel node detection in early breast cancer with intraoperative portable

gamma camera: UK experience. The Breast 32 (2017) 53e59.

81. Gianni AM, Bonadonna G.: High dose chemo-radiotherapy for sensitive tumors:

is sequential better than concurrent drug delivery? Eur J Cancer Clin Oncol

25:1027-1030, 1989.

82. Gimbergues, P., Abrial, C., Durando, X., Le Bouedec, G., Cachin, F., Penault-

Llorca, F. et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy is

accurate in breast cancer patients with a clinically negative axillary nodal status

at presentation. Ann Surg Oncol. 2008; 15: 1316–1321.







http://www.thelancet.com/oncology%20Vol%2014%20April%202013

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Galimberti%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Manika%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Maisonneuve%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Corso%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Salazar%20Moltrasio%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Intra%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Intra%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gentilini%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Veronesi%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pagani%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rossi%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bottiglieri%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Viale%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rotmensz%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rotmensz%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=De%20Cicco%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grana%20CM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sangalli%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Luini%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25186914




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gao%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25399977

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=He%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25399977

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fan%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25399977

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ouyang%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25399977





https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ghoncheh%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27165206

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pournamdar%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27165206

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Salehiniya%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27165206


131

83. Giuliano A.E., Jones R.C., Brennan M., and Statman R.: Sentinel

lymphadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: pp. 2345-2350.

84. Giuliano A.E., Kirgan D.M., Guenther J.M., and Morton D.L. Lymphatic

mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994; 220:

pp. 391-401.

85. Giuliano AE, Han SH. Local and regional control in breast cancer: role of

sentinel node biopsy. Adv Surg. 2011; 45:101-16.

86. Giuliano AE, McCall L, Beitsch P, Whitworth PW, Blumencranz P, Leitch AM,

Saha S, Hunt KK, Morrow M, Ballman K. Locoregional recurrence after

sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients

with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons

Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg. 2010 Sep; 252(3):426-32.

87. Glechner A., Woëckel A., Gartlehner G, Thaler K, Strobelberger M., Griebler

U., Kreienberg R. Sentinel lymph node dissection only versus complete axillary

lymph node dissection in early invasive breast cancer: A systematic review and

meta-analysis; European Journal of Cancer (2013) 49, 812–825.

88. Goldhirsch A., Norton L.: The search for new prognostics factors that will be

useful in clinical practice continues. Global shifts in adjuvant breast cancer

treatment II. Meniscus healt care comunication; 9, 1995.

89. Goldhirsch A., Norton L.: An international panel during the 5 th Inetrnational

conference on adjuvant therapy, and update consensus recomedations were

proposed. Global shifts in adjuvant breast cancer treatment II. Meniscus healt

care comunication: 10-11, 1995.

90. Goyal A, Newcombe RG, Chhabra A, Mansel RE. Morbidity in breast cancer

patients with sentinel node metastases undergoing delayed axillary lymph node

dissection (ALND) compared with immediate ALND. Ann Surg Oncol. 2008;

15:262–7.

91. Grube B.J., Giuliano A. - Lymphatic Mapping and Sentinel Lymphadenectomy

for Breast Cancer. Chapter 55. Current Concepts and Management of Early

Breast Carcinoma (Tis, Tmic, T1). Breast: Comprehensive Management of

Benign and Malignant Diseases, The, Chapter 55, 971-1006. Fourth Edition.

2009 Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

92. Guillén-Paredes MP, Carrasco-González L, Cháves-Benito A, Campillo-Soto A,

Carrillo A, Aguayo-Albasini JL. One-step nucleic acid amplification (OSNA)

assay for sentinel lymph node metastases as an alternative to conventional

postoperative histology in breast cancer: A cost-benefit analysis.Cir Esp. 2011

Aug-Sep; 89(7):456-62. doi: 10.1016/j.ciresp.2011.04.013.

93. Gülben K., Berberoğlu U., Aydoğan O., and Kınaş V. - Subtype Is a Predictive

Factor of Nonsentinel Lymph Node Involvement in Sentinel Node-Positive

Breast Cancer Patients J Breast Cancer. 2014 Dec; 17(4): 370–375. Published

online 2014 Dec 26.

94. Gur AS, Unal B, Johnson R, Ahrendt G, Bonaventura M, Gordon P, Soran A.

Predictive probability of four different breast cancer nomograms for nonsentinel

axillary lymph node metastasis in positive sentinel node biopsy. J Am Coll Surg.

2009 Feb; 208(2):229-35.

95. Gur AS, Unal B, Ozbek U, Ozmen V, Aydogan F, Gokgoz S, Gulluoglu BM,

Aksaz E, Ozbas S, Baskan S, Koyuncu A, Soran A; Turkish Federation of

Breast Disease Associations Protocol MF08-01 investigators.- Validation of

breast cancer nomograms for predicting the non-sentinel lymph node metastases







https://www.clinicalkey.com/#!/browse/book/3-s2.0-B9781416052210X00010





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=G%26%23x000fc%3Blben%20K%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Berbero%26%23x0011f%3Blu%20U%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aydo%26%23x0011f%3Ban%20O%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=K%26%23x00131%3Bna%26%23x0015f%3B%20V%5Bauth%5D





132

after a positive sentinel lymph node biopsy in a multi-center study. Eur J Surg

Oncol. 2010 Jan; 36(1):30-5.

96. Gutierrez C, Schiff R.- HER-2: Biology, Detection, and Clinical Implications;

Arch Pathol Lab Med. 2011 Jan; 135(1): 55–62.

97. Hack TF, Cohen L, Katz J, Robson LS, Goss P. Physical and psychological

morbidity after axillary lymph node dissection for breast cancer. J Clin Oncol.

1999; 17:143–9.

98. Hagensen C. D.: Diseases of the breast. second edition. W. B. Saunders.

Philadelphia. London. Toronto 1971.

99. Halsted WS. The results of operations for the cure of cancer of the breast

performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January,

1894. Ann Surg. 1894; 20(5):497–555.

100. Harlow SP, Krag DN, Julian TB, et al. Prerandomization Surgical Training for

the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-32 trial:

A randomized phase III clinical trial to compare sentinel node resection to

conventional axillary dissection in clinically node-negative breast cancer. Ann

Surg. 2005; 241:48–54.

101. Hayes DF- Atlas of breast cancer- Wolfe London, 1993.

102. Heuts E.M., van der Ent F.W.C, van der Pol H.A., et al: Evaluation of early

versus delayed lymphoscintigraphic imaging in detecting internal mammary

sentinel lymph nodes in breast cancer: a multicenter study to establish an

optimal lymphatic mapping protocol. Nucl Med Commun 2006; 27: pp. 677-

681.

103. Heuts E.M., van der Ent F.W.C., von Meyenfeld M.Ft and Voogd A.C. -

Internal mammary lymph drainage and sentinel node biopsy in breast cancer – A

study on 1008 patients - European Journal of Surgical Oncology, 2009-03-01,

Volume 35, Issue 3, Pages 252-257.

104. Ho VK, van der Heiden-van der Loo M, Rutgers EJ, et al. Implementation of

sentinel node biopsy in breast cancer patients in the Netherlands. Eur J Cancer.

2008;44:683–91.

105. Horiot JG, Collette L, Fourquet A, et all. Impact of a boost dose of 16 Gy on

local control in patients with eaily breast cancer: the EORTC "boost vs. no

boost" trial, fur J Cancer. 2000; 36(suppl 5):S93. Abstract 251. 2000.

106. Howland NK, Driver TD, Sedrak MP, Wen X, Dong W, Hatch S, Eltorky MA,

Chao C, Lymph Node Involvement in Immunohistochemistry - Based Molecular

Classifications of Breast Cancer. J Surg Res. 2013 December; 185(2): 697–703.

107. Hwang RF, Krishnamurthy S, Hunt KK, Mirza N, Ames FC, Feig B, et al.

Clinicopathologic factors predicting involvement of nonsentinel axillary nodes

in women with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2003; 10(3):248–54

108. Hwang SO., Lee SW., Kim HJ., Kim WW., Park HY., Jung JH. - The

Comparative Study of Ultrasonography, Contrast-Enhanced MRI, and (18) F-

FDG PET/CT for Detecting Axillary Lymph Node Metastasis in T1 Breast

Cancer. J Breast Cancer. 2013 Sep; 16(3):315-21.

109. Hyun SJ, Kim EK, Yoon JH, Moon HJ, Kim MJ. Adding MRI to ultrasound and

ultrasound-guided fine-needle aspiration reduces the false-negative rate of

axillary lymph node metastasis diagnosis in breast cancer patients. Clin Radiol.

2015 Jul; 70(7):716-22. doi: 10.1016/j.crad.2015.03.004.


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gutierrez%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21204711

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schiff%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21204711

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&retmode=ref&cmd=prlinks&id=21204711

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Heuts%20E.M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/van der Ent%20F.W.C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/von Meyenfeldt%20M.F./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Voogd%20A.C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hwang%20SO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lee%20SW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20HJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20WW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Park%20HY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jung%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24155761

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hwang+SO%5BAuthor+-+First%5D+breast+cancer




133

110. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et all. - Ten years results of comparison

of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer.

N Engl J Med 1995; 332: 907-911. 1995.

111. Jaime Jans B, Nicolás Escudero M, Dahiana Pulgar B, Francisco Acevedo

C, César Sánchez R, Camus AM - Clinicopathologic subtypes and compromise

of lymph nodes in patients with breast cancer. Ecancermedicalscience. 2014 Jul

23; 8:448. doi: 10.3332/ecancer.2014.448. eCollection 2014.

112. Jakub JW, Cox CE, Pippas AW, Gardner M, Pendas S, Reintgen DS.

Controversial topics in breast lymphatic mapping. Semin Oncol. 2004; 31:324–

32.

113. Jakub JW, Pendas S, Reintgen DS. Current status of sentinel lymph node

mapping and biopsy: facts and controversies. Oncologist. 2003; 8:59–68.

114. Jiao D, Qiao J, Lu Z, Li L, Zhang H, Liu H, Cui S, Liu Z. [Analysis of

predictive factors affecting sentinel lymph node status in early breast

cancer patients]. 2014.02.006. Epub 2014 Mar 2. 2014 Mar; 36(3):198-201.

115. Jimbo K, Kinoshita T, Suzuki J, Asaga S, Hojo T, Yoshida M, Tsuda H.

Sentinel and nonsentinel lymph node assessment using a combination of one-

step nucleic acid amplification and conventional histological

examination.Breast. 2013 Dec; 22(6):1194-9. doi: 10.1016/j.breast.2013.08.003.

116. Jing N, Fang C, Williams D S, Validity and reliability of Ki-67 assessment in

oestrogen receptor positive breast cancer, Pathology (2017),

http://dx.doi.org/10.1016/j.pathol.2017.02.001

117. Justo N., Wilking N., Jönsson B., Luciani S., Cazap E. - A Review of Breast

Cancer Care and Outcomes in Latin America - Oncologist. 2013 Mar; 18(3):

248–256.

118. Kaftandziev D. Rak na dojkata- Prosveta,Kumanovo 1996,

119. Kan C., Patel RB. and Biswas T. - Distribution of Newly Diagnosed Breast

Cancers by Subtype and Race Using the SEER Database - International Journal

of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2015-11-01, Volume 93, Issue 3,

Pages E24-E24.

120. Kapteijn BA, Nieweg OE, Petersen JL, et al. Identification and biopsy of the

sentinel lymph node in breast cancer. Eur J Surg Oncol. 1998; 24:427–30.

121. Kawase K, Gayed IW, Hunt KK, et al. Use of lymphoscintigraphy defines

lymphatic drainage patterns before sentinel lymph node biopsy for breast cancer.

J Am Coll Surg. 2006; 203:64–72.

122. Kern KA. Concordance and validation study of sentinel lymph node biopsy for

breast cancer using subareolar injection of blue dye and technetium 99m sulfur

colloid. J Am Coll Surg. 2002; 195:467–75.

123. Kim MJ, Ro JY, Ahn SH, Kim HH, Kim SB, Gong G. - Clinicopathologic

significance of the basal-like subtype of breast cancer: a comparison with

hormone receptor and Her-2/neu-overexpressing phenotypes. Hum Pathol. 2006

Sep; 37(9):1217-26. Epub 2006 Jul 18.

124. Kim T, Giuliano AE, Lyman GH. Lymphatic mapping and sentinel lymph node

biopsy in early stage breast carcinoma: a metaanalysis. Cancer. 2006;106.

125. Ko BS, Lim WS, Kim HJ, Yu JH, Lee JW, Kwan SB, Lee YM, Son BH, Gong

GY, Ahn SH. - Risk factor for axillary lymph node metastases in

microinvasive breast cancer.Ann Surg Oncol. 2012 Jan; 19(1):212-6.

126. Kohrt HE, Olshen RA, Bermas HR, et al. New models and online calculator for

predicting non-sentinel lymph node status in sentinel lymph node positive breast

cancer patients. BMC Cancer. 2008;8:66.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jaime%20Jans%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nicol%C3%A1s%20Escudero%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dahiana%20Pulgar%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Francisco%20Acevedo%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Francisco%20Acevedo%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=C%C3%A9sar%20S%C3%A1nchez%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Camus%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25114720

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jaime++Jans%5BAuthor+-+First%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jiao%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qiao%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lu%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cui%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20Z%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24785280




http://dx.doi.org/10.1016/j.pathol.2017.02.001

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Justo%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23442305

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wilking%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23442305

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=J%26%23x000f6%3Bnsson%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23442305

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Luciani%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23442305

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cazap%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23442305


https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kan%20C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Patel%20R.B./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Biswas%20T./%7B%22type%22:%22author%22%7D






134

127. Koyama Y., Hasegawa M., Tatsuda K., Sakata J., Kobayashi T., Minagawa M.,

Kosugi SI., Wakai T. - Association between non-sentinel lymph node metastasis

and clinicopathological factors in sentinel lymph node metastasis positive breast

cancer. J Am Coll Surg Vol. 219, No. 4S, October 2014 e. 172-173.

128. Kondov B., Milenkovikj Z., Spirovski Z., Popgjorceva D., Stojanovski S.,

Petrusevska G., Ivkovski Lj., Jovanovski-Srceva M., Kondov G. - Application of

"sentinel lymph node detection" in axilla in patients surgically treated for early

breast cancer - Physioacta. vol 10-N2. 2016. p. 53-62.

129. Kondov B., Kondov G., Spirovski Z., Milenkovikj Z., Colanceski R.,

Petrusevska G., Pesevska M. - Prognostic factors on the positivity for metastases

of the axillary lymph nodes from primary breast cancer - Прилози. Одд. за мед.

науки, XXXVIII 1, 2017, Contributions. Sec. of Med. Sci., XXXVIII 1, 2017.

p. 1-10.

130. Kondov B, Spirovski Z, Karapetrov I, Ferati I, Ognenovska B, Ivkovski Lj,

Srceva M, Kokareva A, Milenkovikj Z, Crvenova S, Kondov G-Presence of the

skip metastasis in the axillary pit, detected in patients treated with axillary

lymphadenectomy due to primary breast carcinoma. MJA (Macedonian journal

of anesthesia N2. Nov 2017, p 55-62.

131. Kondov B, Kondov G, Spirovski Z, Peterusevska G, Baseska N- Presentation of

the genetic subtypes of breast cancer in surgically treated patients. – in press.

132. Kondov B., Isijanovska R., Milenkovikj Z., Kondov G. - Impact of persistence

of estrogen receptors, progesteron receptors, HER-2 neu receptors and Ki-67

values on positivity of axilar lymph nodes at patients with early breast cancer

with clinicaly negative axilar examination - Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2017 Dec 15; 5(7):825-830

133. Kondov B., Spirovski Z., Milenkovik Z., Dzonov B., Kondov G. - Radical

mastectomy with prosthetic reconstruction as treatment of early breast cancer, a

case report. Phisioacta 2015.

134. Kondov G.: Indikacii za konzervativna hirurska terapija na rakot na dojkata, nasi

rezultati. Makedonski medicinski pregled supl. 20. p:39-42. 1995.

135. Kondov G.: Vrednosta na kvadrantektomijata so aksilarnata limfadenektomija

vo tretman na raniot malignom na dojkata. Doktorska disertacija. Skopje 1997.

136. Kondov G., Ivkovski Q., Maneva L., Jovev S., Ja{ar X., Smilevkski D., Vasov N. - Faktori koi moè da ja pretskaàt pojavata na metastazi vo aksilarnite limfni jazli kaj pacienti so malignom na

dojka - MCM 43 (1-2) 53- 62, 1997. 137. Kondov G. Zaboluvanja na dojkata. Makavej 2001. Skopje.

138. Krag D. N., Anderson S. J., Julian T. B., Brown A. M., Harlow S. P., Costantino

J. P., Ashikaga T., Weaver D. L., Mamounas E. P., Jalovec L. M., Frazier T. G.,

Noyes R. D., Robidoux A., Scarth H. M., Wolmark N. Sentinel-lymph-node

resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in

clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings

from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2010;

11(10):927–933.

139. Krag D., Weaver D., Ashikana T., et all. The sentinel node in breast cancer – a

multicenter validation study. New Engl J Med 1998; 339: pp. 941-946.

140. Krag D.N., Anderson S.J., Julian T.B., et all. Technical outcomes of sentinel-

lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in

patients with clinically node-negative breast cancer: results from the NSABP B-

32 randomised phase III trial. Lancet Oncol 2007; 8: pp. 881-888.

135

141. Krag DN, Harlow S., Current status of sentinel node surgery in breast cancer.

Oncology (Williston Park)2003; 17:1663–6.

142. Krizek T. Breast reconstruction after mastectomy - Breast disease. Philadelphia,

Lippincott-Raven, 1996.

143. Kuehn T, Vogl FD, Helms GV, et al. Sentinel-node biopsy for axillary staging

in breast cancer: results from a large prospective German multiinstitutional trial.

Eur J Surg Oncol. 2004; 30:252–259.

144. Kuo YL, Chen WC, Yao WJ, Cheng L, Hsu HP, Lai HW, Kuo SJ, Chen DR,

Chang TW. Validation of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram

for prediction of non-sentinel lymph node metastasis in sentinel lymph node

positive breast cancer patients an international comparison. Int J Surg. 2013;

11(7):538-43.

145. Kurtz JM, Kinkel K.:Breast conservation in 21 st century EJC 36-15: 1919-

1924, 2000.

146. Langston AA, Malone KE, Thompson TD, Dating TR, Ostrander EA. - BRCAI

mutations in a population-based sample of young women with breast cancer. N

Engl J Med 1996;334:137-142. 1996.

147. Lee JH, Suh YJ, Shim BY, Kim SH. - The incidence and predictor of lymph

node metastasis for patients with T1mi breast cancer who underwent axillary

dissection and breast irradiation: an institutional analysis. - Jpn J Clin Oncol.

2011 Oct; 41(10):1162-7. doi: 10.1093/jjco/hyr128. Epub 2011 Sep 8.

148. Leonhardt SA, Boonyaratanakornkit V, Edwards DP. "Progesterone receptor

transcription and non-transcription signaling mechanisms". Steroids 2004,

68 (10–13): 761–70.

149. Levin ER. "Integration of the extranuclear and nuclear actions of

estrogen". Mol. Endocrinol. 2005, 19 (8): 1951–9.

150. Liang F, Qu H, Lin Q, Yang Y, Ruan X, Zhang B, Liu Y, Yu C, Zhang H, Fang

X10, Hao X -Molecular biomarkers screened by next-generation RNA

sequencing for non-sentinel lymph node status prediction in breast

cancer patients with metastatic sentinel lymph nodes. World J Surg Oncol. 2015

Aug 28; 13:258. doi: 10.1186/s12957-015-0642-2.

151. Liedtke C. and Kiesel L. - Breast cancer molecular subtypes – Modern

therapeutic concepts for targeted therapy of a heterogeneous entity - Maturitas,

2012-12-01, Volume 73, Issue 4, Pages 288-294.

152. Liu M., Wang S., Pan L., Yang D., Xie F., Liu P., Guo J., Zhang J., and Zhou B.

- A New Model for Predicting Non-Sentinel Lymph Node Status in Chinese

Sentinel Lymph Node Positive Breast Cancer Patients PLoS One. 2014; 9(8):

e104117. Published online 2014 Aug 11.

153. Lloyd LR, Waits RK, Schroder D, Hawasli A, Rizzo P, Rizzo J - Axillary

dissection for breast carcinoma. The myth of skip metastasis. - Am Surg - June

1, 1989; 55 (6); 381-4

154. Listorti C., Rulli A., Prosperi E., Covarelli P., Barberini F. - Preoperative

identification of early breast cancer patients for safely avoiding axillary surgery.

The Breast 24:S134- S135. March 2015.

155. Lawrence RA. and Lawrence RM. - Anatomy of the Breast Breastfeeding: A

Guide for the Medical Profession, Chapter 2, 34-55.

156. Lowery AJ, Kell MR, Glynn RW, Kerin MJ, Sweeney KJ - Locoregional

recurrence after breast cancer surgery: a systematic review by receptor

phenotype. - Breast Cancer Res. Treat. - June 1, 2012; 133 (3); 831-41.







http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1249516


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liang%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qu%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lin%20Q%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yang%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ruan%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yu%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fang%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fang%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hao%20X%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26311227


https://www.clinicalkey.com/#!/search/Liedtke%20Cornelia/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kiesel%20Ludwig/%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20M%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wang%20S%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pan%20L%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yang%20D%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Xie%20F%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20P%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Guo%20J%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20J%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhou%20B%5Bauth%5D

http://www.thebreastonline.com/article/S0960-9776(15)70344-9/fulltext

http://www.thebreastonline.com/article/S0960-9776(15)70344-9/fulltext

https://www.researchgate.net/journal/0960-9776_The_Breast

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Lawrence%20Ruth A./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Lawrence%20Robert M./%7B%22type%22:%22author%22%7D



136

157. Lyman GH, Somerfield MR, Giuliano AE. Sentinel Lymph Node Biopsy for

Patients With Early-Stage Breast Cancer: 2016 American Society of Clinical

Oncology Clinical Practice Guideline Update Summary. J Oncol Pract. 2017

Mar;13(3):196-198. doi: 10.1200/JOP.2016.019992. Epub 2017 Jan 24.

158. Madden JL.: Modified radical mastectomy. Surg. Ginekol Obstet 121: 1221,

1965.

159. Madsen EV., Elias SG., van Dalen T., van Oort PV, Gobardhan PD., Bongers V.

Predictive factors of isolated tumor cells and micrometastases inaxillary lymph

nodes in breast cancer. The Breast 22 (2013) 748-752.

160. Mamounas ET. Optimal Management of the Axilla: A Look at the Evidence.

Adv Surg. 2016 Sep; 50(1):29-40.

161. Mamounas E.P., Brown A., Smith R., Julian T., Miller B., Bear H.D. et al.

Accuracy of sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast

cancer: updated results from NSABP B-27. J Clin Oncol. 2005 Apr; 23: 2694–

2702.

162. Mansel R.E., Fallowfield L., Kissin M., et all. Randomized multicenter trial of

sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast

cancer: the ALMANAC trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: pp. 599-609.

163. Marrazzo A., Boscaino G., Marrazzo E., Taormina P. and Toesca A. - Breast

cancer subtypes can be determinant in the decision making process to avoid

surgical axillary staging: A retrospective cohort study-International Journal of

Surgery, 2015-09-01, Volume 21, Pages 156-161.

164. Maunsell E, Brisson J & Deshenes L. Arm problems and psychological distress

after surgery for breast cancer. Canadian Journal of Surgery 1993 Aug, 36(4)

315–20.

165. McMasters KM, Wong SL, Chao C, et al. Defining the optimal surgeon

experience for breast cancer sentinel lymph node biopsy: a model for

implementation of new surgical techniques. Ann Surg. 2001; 234:292–9.

166. Meattini I, Saieva C, Bertocci S, Francolini G, Zei G, De Luca Cardillo C, Scotti

V, Greto D, Bonomo P, Orzalesi L, Bianchi S, Livi L. Predictive factors for

additional non-sentinel lymph node involvement in breast cancer patients with

one positive sentinel node.Tumori. 2015 Jan-Feb; 101(1):78-83.

167. Menard S. C-erb-B2/neu and response to CMF and hormonal manipulation. fur J

Cancer. 2000; 36(suppI 5):S48. Abstract 19. 2000.

168. Miller WR, Ellis IO, Sainsbury JRC, Dixon JM. ABC of Breast Diseases:

Prognostic factors. BMJ 1994; 309: 1573-1576. 1994.

169. Mitri Z, Constantine T, O'Regan R. "The HER-2 Receptor in Breast Cancer:

Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy". Chemother Res

Pract 2012: 743193.

170. Moncayo VM, Aarsvold JN, Grant SF, Bartley SC, Alazraki NP. Status of

sentinel lymph node for breast cancer.Semin Nucl Med. 2013 Jul; 43(4):281-93.

doi: 10.1053/j.semnuclmed.2013.02.004.

171. Morrow M. - Personalizing extent of breast cancer surgery according to

molecular subtypes - Breast, The, 2013-08-01, Volume 22, Pages S106-S109. 172. Morrow M1, Van Zee KJ, Patil S, Petruolo O, Mamtani A, Barrio AV, Capko D, El-

Tamer M, Gemignani ML, Heerdt AS, Kirstein L, Pilewskie M, Plitas G, Sacchini

VS, Sclafani LM, Ho A, Cody HS. Axillary Dissection and Nodal Irradiation Can Be





https://www.clinicalkey.com/#!/search/Marrazzo%20Antonio/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Boscaino%20Giovanni/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Marrazzo%20Emilia/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Taormina%20Pietra/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Toesca%20Antonio/%7B%22type%22:%22author%22%7D








https://www.clinicalkey.com/#!/search/Morrow%20Monica/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morrow%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Van%20Zee%20KJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Patil%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Petruolo%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mamtani%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barrio%20AV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capko%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=El-Tamer%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=El-Tamer%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gemignani%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heerdt%20AS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kirstein%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pilewskie%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Plitas%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sacchini%20VS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sacchini%20VS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sclafani%20LM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ho%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cody%20HS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=28650355

137

Avoided for Most Node-positive Z0011-eligible Breast Cancers: A Prospective Validation

Study of 793 Patients. Ann Surg. 2017 Sep; 266(3):457-462.

173. Morton DL, Bostick PJ. Will the true sentinel node please stand? Ann Surg

Oncol. 1999; 6:12–14.

174. Nadeem RM, Gudur LD, Saidan ZA. - An independent assessment of the 7

nomograms for predicting the probability of additional axillary nodal metastases

after positive sentinel lymph node biopsy in a cohort of British patients

with breast cancer. Clin Breast Cancer. 2014 Aug; 14(4):272-9.

175. Naidoo K, Pinder S. - Micro- and macro-metastasis in the axillary lymph node:

A review - The surgeon 1 5 (2017) 7 6e8 2.

176. Naik AM, Fey J, Gemignani M, et al. The risk of axillary relapse after sentinel

lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph

node dissection: a follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg. 2004;

240:462–8.

177. Ngô C, Mouttet D, De Rycke Y, Reyal F, Fourchotte V, Hugonnet F, Falcou

MC, Bidard FC, Vincent-Salomon A, Fourquet A, Alran S. Validation over time

of a nomogram including HER-2 status to predict the sentinel node positivity in

early breast carcinoma.Eur J Surg Oncol. 2012 Dec; 38(12):1211-7.

178. Nikolic S., Opric M. - Proliferativne bolesti dojke, Komerc print, Beograd 1990.

179. Noda S., Onoda N., Asano Y., Kurata K., Kashiwagi S., Kawajiri

H., Takashima T. and Hirakawa K. - T-stage and positive sentinel nodes ratio

are the useful factors to predict non-sentinel node metastasis in breast cancer

patients with macro-metastasis in the sentinel node. International Journal of

Surgery Volume 14 2015. Pages 56-60.

180. Noda S., Onoda N., Asano Y., Kurata K., Tokumoto M., Morisaki T.,

Kashiwagi S., Takashima T.,Hirakawa K.- Predictive factors for the occurrence

of four or more axillary lymph node metastases in ER-positive and HER2-

negative breast cancer patients with positive sentinel node: A retrospective

cohort study. International Journal of Surgery 26 (2016) 1-5.

181. Noguchi A, Onoguchi M, Ohnishi T, Hashizume T, Kajita A, Funauchi M,

Katsuda T, Motomura K - Predicting sentinel lymph node metastasis in breast

cancer with lymphoscintigraphy. Ann Nucl Med - April 1, 2011; 25 (3); 221-6 -

182. Ogiya A, Kimura K, Nakashima E, Sakai T, Miyagi Y, Iijima K, Morizono

H, Makita M, Horii R, Akiyama F, Iwase T. Long-term prognoses and outcomes

of axillary lymph node recurrence in 2,578 sentinel lymph node-negative

patients for whom axillary lymph node dissection was omitted: results from one

Japanese hospital. Breast Cancer. 2014 Nov 7. [Epub ahead of print].

183. Ogura T., Kinoshita T., Jimbo K., Hojo T. - A new predictive score for axillary

lymph node metastases in breast cancer patients, The Breast 24:S134 · March

2015.

184. Overgaard M, Hansen PS, Rose C, et all. Postmastectomy radiotherapy and

adjuvant systemic treatment in high-risk breast cancer patients. Eur J Cancer

1994; 30A suppl. 2: S28 1994.

185. Ozbas S., Ozmen V., Igci A., Muslumanoglu M., Ozcinar B., Balkan B.,

Aydogan F., Canda T., Harmancioglu O., Aksaz E., Gulluoglu BM., Kayahan

M., Ozaslan C., Canturk NZ., Mersin H., Utkan Z, KocakS., Ulufi1 N., Kamali

Polat A., Andacoglu O., Soran A. Predicting the Likelihood of Nonsentinel

Lymph Node Metastases in Triple Negative Breast Cancer Patients With a

Positive Sentinel Lymph Node: Turkish Federation of Breast Disease


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nadeem%20RM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25037530

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gudur%20LD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25037530

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Saidan%20ZA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25037530





https://www.clinicalkey.com/#!/search/Noda%20Satoru/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Onoda%20Naoyoshi/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Asano%20Yuka/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kurata%20Kento/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kashiwagi%20Shinichiro/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kawajiri%20Hidemi/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Takashima%20Tsutomu/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Hirakawa%20Kosei/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/browse/journal-issue/1-s2.0-S1743919114X00178



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ogiya%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kimura%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nakashima%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sakai%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Miyagi%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iijima%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morizono%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morizono%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Makita%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Horii%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Akiyama%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iwase%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25376341


https://www.researchgate.net/journal/0960-9776_The_Breast

138

Associations Protocol MF09-01. Clinical Breast Cancer, 2012, Vol. 12, No. 1,

63-7.

186. Ozemir IA, Orhun K, Eren T, Baysal H, Sagiroglu J, Leblebici M, Ceyran AB,

Alimoglu O - Factors affecting sentinel lymph node metastasis in Turkish breast

cancer patients: Predictive value of Ki-67 and the size of lymph node.January 1,

2016; 117 (8); 436-41.

187. Pal A, Provenzano E, Duffy SW, Pinder SE, Purushotham AD. A model for

predicting non-sentinel lymph node metastatic disease when the sentinel lymph

node is positive. Br J Surg - March 1, 2008; 95 (3); 302-9.

188. Parekh T., Mcnamara K., Absar S. -Lympho-vascular invasion (LVI) is a

powerful predictor for nodal metastasis and should be considered in the

decision-making for further axillary surgery. European Journal of Surgical

Oncology, 2015-06-01, Volume 41, Issue 6, Pages S74-S74.

189. Pasta V, Monteleone F, D'Orazi V, Del Vecchio L, Sottile D, Iacobelli S, Monti

M -Typical and atypical lymphatic flows in breast carcinoma. - Ann Ital Chir -

July 1, 2015; 86 (4); 311-6.

190. Patani NR, Dwek MV, Douek M. Predictors of axillary lymph

node metastasis in breast cancer: a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2007

May; 33(4):409-19.

191. Pérez D, Rohde A, Callejón G, Pérez-Ruiz E, Rodrigo I, Rivas-Ruiz F, Ramos

B, Medina F, Villatoro R, Redondo M, Zarcos I, Maañón C, Rueda A.

Correlation between serum levels of vascular endothelial growth factor-C and

sentinel lymph node status in early breast cancer. Tumour Biol. 2015 Dec;

36(12):9285-93. doi: 10.1007/s13277-015-3663-0. Epub 2015 Jun 24.

192. Perou C., et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;

406(6797):747–52. doi: 10.1038/35021093.

193. Peshevska M. Prognosticka i prediktivna vrednost na Her-2 neu proteinot kaj

operabilen rak na dojkata – Magisterski trud. Skopje 2011.

194. Pijnappel EN, Bhoo-Pathy N, Suniza J, See MH, Tan GH, Yip CH, Hartman M,

Taib NA, Verkooijen HM. - Prediction of lymph node involvement in patients

with breast tumors measuring 3-5 cm in a middle-income setting: the role of

Cancer Math. World J Surg. 2014 Dec; 38(12):3133-7

195. Postacı H, Zengel B, Yararbaş U, Uslu A, Eliyatkın N, Akpınar G, Cengiz F,

Durusoy R-Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: predictors of axillary

and non-sentinel lymph node involvement. Balkan Med J. 2013 Dec; 30(4):415-

21.

196. Prat A, Pineda E, Adamo B, Galván P, Fernández A, Gaba L, Díez M, Viladot

M, Arance A, Muñoz M -Clinical implications of the intrinsic molecular

subtypes of breast cancer. - Breast. 2015 Nov; 24 Suppl 2:S26-35.

197. Purushotham A.D., Upponi S., Klevesath M.B., et all. Morbidity after sentinel

lymph node biopsy in primary breast cancer: results from a randomized

controlled trial. J Clin Oncol 2005; 23: pp. 4312-4321.

198. Qiu PF, Liu JJ, Wang YS, Yang GR, Liu YB, Sun X, Wang CJ, Zhang ZP. Risk

factors for sentinel lymph node metastasis and validation study of the MSKCC

nomogram inbreast cancer patients. Jpn J Clin Oncol. 2012 Nov; 42(11):1002-7.

199. Rachna Ram, Jasprit Singh, and Eddie McCaig - Sentinel Node Biopsy Alone

versus Completion Axillary Node Dissection in Node Positive Breast Cancer:

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Parekh%20Tejal/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Absar%20Shamim/%7B%22type%22:%22author%22%7D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=P%C3%A9rez%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rohde%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Callej%C3%B3n%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=P%C3%A9rez-Ruiz%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rodrigo%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rivas-Ruiz%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ramos%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ramos%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Medina%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Villatoro%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Redondo%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zarcos%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Maa%C3%B1%C3%B3n%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rueda%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26104766







https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Prat%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pineda%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Adamo%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Galv%C3%A1n%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fern%C3%A1ndez%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gaba%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=D%C3%ADez%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Viladot%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Viladot%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Arance%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mu%C3%B1oz%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26253814





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ram%20R%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Singh%20J%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McCaig%20E%5Bauth%5D

139

Systematic Review and Meta-AnalysisInt J Breast Cancer. 2014; 2014: 513780.

Published online 2014 Oct 14. doi: 10.1155/2014/513780.

200. Ravdin PM, De Laurentiis M, Vendely T, Clark GM. Prediction of axillary

lymph node status in breast cancer patients by use of prognostic indicators. J

Natl Cancer Inst. 1994; 86:1771–75.

201. Rayter Z., Gazet JC., Ford HT., Easton DF., Coombes RC.: Comparison of

conservative surgery and radiotherapy with mastectomy in the treatment of early

breast cancer. Eur J Surgical Oncology 16(6): 486-92. 1990.

202. Reintgen M, Kerivan L, Reintgen E, Swaninathan S, Reintgen D. Breast

Lymphatic Mapping and Sentinel Lymph Node Biopsy: State of the Art: 2015.

Clin Breast Cancer. 2016 Jun; 16(3):155-65. Epub 2016 Feb 11.

203. Reis-Filho J S, Pusztai L, Gene expression profi ling in breast cancer: classifi

cation, prognostication, and prediction. Lancet 2011; 378: 1812–23.

204. Reitsamer, R., Peitinger, F., Rettenbacher, L., and Prokop, E. Sentinel lymph

node biopsy in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. J Surg

Oncol. 2003; 84: 63–67.

205. Reyal F, Rouzier R, Depont-Hazelzet B, Bollet MA, Pierga JY, Alran S, et al.

The molecular subtype classification is a determinant of sentinel node positivity

in early breast carcinoma. PLoS One. 2011; 6:e20297.

206. Rosen PP, Lesser ML, Kinne DW, Beattie EJ - Discontinuous or "skip"

metastases in breast carcinoma. Analysis of 1228 axillary dissections. - Ann.

Surg. - March 1, 1983; 197 (3); 276-83.

207. Rovera F., Frattini F., Marelli M., Dionigi Corben A., Dionigi G., Boni L.,

Dionigi R. -Axillary sentinel lymph node biopsy: An overview 2008 Volume 6,

Supplement 1, Pages S109–S112.

208. Rutgers EJ. Sentinel node biopsy: interpretation and management of patients

with immunohistochemistry-positive sentinel nodes and those with

micrometastases. J Clin Oncol. 2008; 26:698–702.

209. Saidi RF, Dudrick PS, Remine SG, et al. (2004) Nonsentinel lymph node status

after positive sentinel lymph node biopsy in early breast cancer. Am Surg

70:101–105.

210. Salem A. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: a comprehensive

literature review. J Surg Educ. 2009 Sep-Oct; 66(5):267-75.

211. Sauer R., Walgrean A., Kurtz JM. Adjuvant radiotheraphy after breast

conserving surgery for breast cancer. EJC 36: 1073-1084. 2000.

212. Sawaki M., Idota A., Ichikawa M., Gondo N., Horio A., Kondo N.,Hattori M. -

Impact of intrinsic subtype on predicting axillary lymph node metastasis in

breast cancer-Oncol Lett. 2014 Oct; 8(4): 1707–1712. Published online 2014 Jul

10.

213. Shaheen Zakaria MBBS, Amy C. Degnim MD, Celina G. Kleer MD, Kathleen

A. Diehl MD,Vincent M. Cimmino MD, Alfred E. Chang MD, Lisa A. Newman

MD, Michael S. Sabel MD Sentinel lymph node biopsy for breast cancer: How

many nodes are enough? Joirnal of surgical oncology.Volume 96, Issue 7, 1

December 2007; Pages 554–559

214. Scherer K, Bircher A, Figueiredo V. Blue dyes in medicine – a confusing

terminology Contact DermatitisVolume 54, Issue 4, pages 231–232, April 2006.

http://dx.doi.org/10.1155%2F2014%2F513780





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=SAWAKI%20M%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=IDOTA%20A%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=ICHIKAWA%20M%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=GONDO%20N%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=HORIO%20A%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=KONDO%20N%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=HATTORI%20M%5Bauth%5D

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cod.2006.54.issue-4/issuetoc

140

215. Scholzen T, Gerdes J. "The Ki-67 protein: from the known and the unknown". J.

Cell. Physiol. 2000, 182 (3): 311–22.

216. Schonk DM, Kuijpers HJ, van Drunen E, van Dalen CH, Geurts van Kessel AH,

Verheijen R, Ramaekers FC. "Assignment of the gene(s) involved in the

expression of the proliferation-related Ki-67 antigen to human chromosome

10". Hum. Genet 1989. 83 (3): 297–9.

217. Schrenk P, Rieger R, Shamiyeh A, Wayand W. Morbidity following sentinel

lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection for patients with

breast carcinoma. Cancer. 2000; 88:608–14.

218. Schulze T, Mucke J, Markwardt J, Schlag PM, Bembenek A. Long-term

morbidity of patients with early breast cancer after sentinel lymph node biopsy

compared to axillary lymph node dissection. J Surg Oncol. 2006; 93:109–19.

219. Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U. The consensus conference committee.

In: Proceedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node

biopsy in carcinoma of the breast, April 19–22, 2001, Philadelphia, PA. Cancer

2002; pp. 2542–51.

220. Singletary E.S. - Breast cancer - MD Anderson solid tumor oncology series.

Springer. New York. 1999.

221. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint

Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol. 2002;

20:3628–36. Nov staging.

222. Smolarz B, Krawczyk T, Westfal B, Maciejczyk R, Zadrożny M, Samulak D,

Michalska MM, Mojs E, Wilczak M, Romanowicz-Makowska H. Comparison

of one-step nucleic acid amplification (OSNA) method and routine histological

investigation for intraoperative detection of lymph node metastasis in Polish

women with breast cancer. Pol J Pathol. 2013 Jun; 64(2):104-8.

223. Stnrewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, Mcadams M,

Timmerman MM, Broucker MA. - The risk of cancer associated with specific

mutations of BRCAI and BRCA2 among Ash Jews. New Engl J Med 1997;

336:1401-1408. 1997.

224. Stojanovski S. Koncept na otkrivawe na sentinelen limfen jazol so radiokoloid odbeleàn so 99Tc kaj karcinom na dojka, maligni melanoma i kororektalen karcinom. Voveduvawe i standardizirawe na metodot - Medicinski fakultet Skopje 2017.

225. Sun J, Yin J, Ning L, Liu J, Liu H, Gu L, Fu L - Clinicopathological

characteristics of breast cancers with axillary skip metastases. - J Invest Surg -

February 1, 2012; 25 (1); 33-6.

226. Susini T, Nori J, Olivieri S, Molino C, Marini G, Bianchi S, Vezzosi V, Livi L,

Mascalchi M, Scarselli G. Predicting the status of axillary lymph nodes

in breast cancer: a multiparameter approach including axillary ultrasound

scanning. Breast. 2009 Apr; 18(2):103-8.

227. Suyoi a A., Bains S.K., Kothari A., Douek M., Agbaje O., Hamed H.,

Fentiman I., Pinder S., Purushotham A.D. When is a completion axillary lymph

node dissection necessary in the presence of a positive sentinel lymph node?

European Journal of Cancer (2014) 50, 690–697.

228. Tafra L, Lannin DR, Swanson MS, et al. Multicenter trial of sentinel node

biopsy for breast cancer using both technetium sulfur colloid and isosulfan blue

dye. Ann Surg. 2001; 233.

229. Takamoto K, Shimazu K, Naoi Y, Shimomura A, Shimoda M, Kagara N, Kim

SJ, Tamaki Y, Noguchi S. One-Step Nucleic Acid Amplification Assay for









141

Detection of Axillary Lymph Node Metastases in Breast Cancer Patients

Treated with Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2016 Jan; 23(1):78-

86.

230. Tan LG, Tan YY, Heng D, Chan MY Predictors of axillary lymph node

metastases in women with early breast cancer in Singapore. Singapore Med

J. 2005 Dec; 46(12):693-7.

231. Tan M, Yu D. "Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer

chemoresistance". Adv. Exp. Med. Biol. 2007, 608: 119–29.

232. Tan YY, Wu CT, Fan YG, et al. Primary tumor characteristics predict sentinel

lymph node macrometastasis in breast cancer. Breast J. 2005; 11:338–43.

233. Tawfik K., Kimler BF., Davis M., Fan F., Tawfik O. Ki-67 expression in

axillary lymph node metastases in breast cancer is prognostically significant;

Human Pathology (2013) 44, 39–46.

234. Thangarajah F, Malter W, Hamacher S, Schmidt M, Krämer S, Mallmann

P, Kirn V. Predictors of sentinel lymph node metastases in breast cancer-

radioactivity and Ki-67. Breast. Published December 1, 2016.

Volume 30, Issue; Pages 87-91.

235. Thurliman B. – The international St gallen consensus 1998 an update. Oncology

in practice 3:4-7. 1998.

236. Touboul E., Pene F., Blazska-Jaulerry B., Vitu-Loas L., Schwartz L., Schlienger

M., Laugier A.: [Review of results and clinical analysis of conservative partial

surgery associated with postoperative radiotherapy in operable breast cancers

stages I amd II]. [Review] [French] Bulletin du Cancer. 79(4):315-46, 1992.

237. Tomiguchi M, Yamamoto-Ibusuki M, Yamamoto Y, Fujisue M, Shiraishi

S, Inao T, Murakami K, Honda Y, Yamashita Y, Iyama K, Iwase H. Prediction

of sentinel lymph node status using single-photon emission computed

tomography (SPECT)/computed tomography (CT) imaging of breast cancer.

Surg. Today. Published February 1, 2016. Volume 46, Issue 2; Pages 214-23.

238. Tseng HS, Chen LS, Kuo SJ, Chen ST, Wang YF, Chen DR. Tumor

characteristics of breast cancer in predicting axillary lymph node metastasis.

Med Sci Monit. 2014 Jul 7; 20:1155-61.

239. Tsopelas C, Sutton R Why certain dyes are useful for localizing the sentinel

lymph node. J Nucl Med. 2002 Oct; 43(10):1377-82.

240. Turner-Warwick R.T.: The lymphatics of the breast. Br J Surg 1959; 46: pp.

574-582.

241. Tvedskov TF, Bartels A, Jensen MB, Paaschburg B, Kroman N, Balslev E, et al.

Evaluating TIMP-1, Ki-67, and HER-2 as markers for non-sentinel node

metastases in breast cancer patients with micrometastases to the sentinel node.

APMIS. 2011; 119(12):844–52.

242. Ugras S, Stempel M, Patil S, Morrow M. Estrogen receptor, progesterone

receptor, and HER-2 status predict lymphovascular invasion and lymph node

involvement. Ann Surg Oncol. 2014 Nov; 21 (12):3780-6.

243. Unal B; Gur A S; Kayiran O. Models for predicting non-sentinel lymph node

positivity in sentinel node positive breast cancer: the importance of scoring

system.International journal of clinical practice. November 2, 2008;

62(11):1785-91.

244. Uren RF, Howman-Giles R, Chung D, Thompson JF. Nuclear medicine aspects

of melanoma and breast lymphatic mapping. Semin Oncol. 2004; 31:338–48.

245. Vallejos CS, Gómez HL, Cruz WR, Pinto JA, Dyer RR, Velarde R, Suazo JF,

Neciosup SP, León M, de la Cruz MA, Vigil CE. - Breast cancer classification



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tan%20LG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16308642

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tan%20YY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16308642

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heng%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16308642

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chan%20MY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16308642

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tan+LG%5BAuthor+-+First%5D+breast

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tan+LG%5BAuthor+-+First%5D+breast



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tsopelas%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12368377

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sutton%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12368377





https://www.clinicalkey.com/#!/content/medline/2-s2.0-19143863




142

according to immunohistochemistry markers: subtypes and association with

clinicopathologic variables in a peruvian hospital database. Clin Breast Cancer.

2010 Aug 1; 10(4):294-300.

246. Van Calster B, Vanden Bempt I, Drijkoningen M, Pochet N, Cheng J, Van

Huffel S, Hendrickx W, Decock J, Huang HJ, Leunen K, Amant F, Berteloot P,

Paridaens R, Wildiers H, Van Limbergen E, Weltens C, Timmerman D, Van

Gorp T, Smeets A, Van den Bogaert W, Vergote I, Christiaens MR, Neven P. -

Axillary lymph node status of operable breast cancers by combined steroid

receptor and HER-2 status: triple positive tumours are more likely lymph node

positive. - Breast Cancer Res Treat. 2009 Jan; 113(1):181-7.

247. van den Hoven I, Kuijt G, Roumen R, Voogd A, Steyerberg EW, Vergouwe Y.

A head to head comparison of nine tools predicting non-sentinel lymph node

status in sentinel node positive breast cancer women. J Surg Oncol. 2015 Aug;

112(2):133-8.

248. van den Hoven I, van Klaveren D, Voogd AC, Vergouwe Y, Tjan-Heijnen V,

Roumen RM. A Dutch Prediction Tool to Assess the Risk of Additional

Axillary Non-Sentinel Lymph Node Involvement in Sentinel Node -

Positive Breast Cancer Patients. Clin Breast Cancer. 2016 Apr; 16(2):123-30.

249. van Diest P J, van der Wall E., and Baak J P A. Prognostic value of

proliferation in invasive breast cancer: a review. J Clin Pathol. 2004 Jul; 57(7):

675–681.

250. van der Ploeg IM, Nieweg OE, van Rijk MC, Valdes Olmos RA, Kroon BB.

Axillary recurrence after a tumour-negative sentinel node biopsy in breast

cancer patients: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur J

Surg Oncol. 2008; 34:1277–84.

251. van Rijk MC, Peterse JL, Nieweg OE, Oldenburg HS, Rutgers EJ, Kroon BB.

Additional axillary metastases and stage migration in breast cancer patients with

micrometastases or submicrometastases in sentinel lymph nodes. Cancer. 2006;

107:467–71.

252. van Wely BJ, van den Wildenberg FJ, Gobardhan P, van Dalen T, Borel Rinkes

IH, Theunissen EB, Wijsman JH, Ernst M, van der Pol CC, Madsen EV, Vles

WJ, Wauters CA, de Wilt JH, Strobbe LJ. "Axillary recurrences after sentinel

lymph node biopsy: a multicentre analysis and follow-up of sentinel lymph node

negative breast cancer patients". Eur J Surg Oncol. 2012 Oct; 38(10):925-31.

doi: 10.1016/j.ejso.2012.04.016. Epub 2012 May 26.

253. Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL. A nomogram for predicting the

likelihood of additional nodal metastases in breast cancer patients with a

positive sentinel node biopsy. Ann Surg Oncol. 2003; 10(10):1140–51.

254. Vanuytsel L.: Breast cancer, changing role of radiotherapy:DCIS, early invasive

cancer, postmastectomy. Book of papers for Advanced course for Breast cancer

- Milano October 1995.

255. Vasconcelos I, Hussainzada A, Berger S, Fietze E, Linke J, Siedentopf F,

Schoenegg W.- The St. Gallen surrogate classification for breast cancer

subtypes successfully predicts tumor presenting features, nodal involvement,

recurrence patterns and disease free survival. Breast. 2016 Oct; 29:181-5.

256. Vernet-Tomás M, Baños N, Sabadell D, Corominas JM4, Mestre-Fusco

A, Suárez-Piñera M, Carreras R.p53 expression in breast cancer predicts tumors

with low probability of non-sentinel nodes infiltration. J Obstet Gynaecol

Res. 2015 Jul; 41(7):1115-21. doi: 10.1111/jog.12670. Epub 2015 Feb 6.











https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20Diest%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15220356

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=van%20der%20Wall%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15220356

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Baak%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15220356








http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vernet-Tom%C3%A1s%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ba%C3%B1os%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sabadell%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Corominas%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mestre-Fusco%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mestre-Fusco%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Su%C3%A1rez-Pi%C3%B1era%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Carreras%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25657069



143

257. Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M, et al. Comparing radical mastectomy

with quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy in patients with small

cancer of the breast. N Engl J Med. 1981; 305(1):6–11.

258. Veronesi U., Salvadori B., Luini A., Banfi A., Zucali R., Del Vecchio M.,

Saccozzi R., Beretta E., Boracchi P., Farante G. et all: Conservative treatment of

early breast cancer. Long-term results of 1232 cases treated with

quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy. Annals of Surgery.

211(3):250-9, 1990.

259. Veronesi U., Bonadonna G., Zurrida S., Galimberti V., Greco M., Brambilla C.,

Luini A., Andreola S., Rilke F., Raselli R. et all: Conservation surgery after

primary chemotherapy in large carcinomas of the breast [see comments]. Annals

of Surgery. 222(5):612-8, 1995.

260. Veronesi U., Costa A.: Conservative surgery in breast cancer. Annals of the

New York Academy of Sciences. 698:212-8, 1993.

261. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V., et all. Sentinel-node biopsy to avoid

axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet

1997; 349: pp. 1864-1867.

262. Veronesi U., Paganelli G., Viale G., et all. Sentinel lymph node biopsy and

axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst

1999; 91: pp. 368-373.

263. Veronesi U., Paganelli G., Viale G., et all. A randomized comparison of

sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. New Engl

J Med 2003; 349: pp. 546-553.

264. Veronesi, U., Galimberti, V., Mariani, L., Gatti, G., Paganelli, G., Viale, G. et

al. Sentinel node biopsy in breast cancer: early results in 953 patients with

negative sentinel node biopsy and no axillary dissection. Eur J Cancer. 2005; 41:

231–237.

265. Veronesi U., Paganelli G., Viale G., et al: Sentinel-lymph-node biopsy as a

staging procedure in breast cancer: update of randomised controlled study.

Lancet Oncol 2006; 7: pp. 983-990.

266. Veronesi U, Viale G, Paganelli G, et al. Sentinel lymph node biopsy in breast

cancer: ten-year results of a randomized controlled study. Ann Surg. 2010;

251:595–600.

267. Visioni A. and Kim JA. - Mastectomy - Netter's Surgical Anatomy and

Approaches, Chapter 46; Netter's Surgical Anatomy and Approaches Conor P.

Delaney – Saunders Elsevier 2014. Page 541-546.

268. Warmuth MA, Bowen G, Prosnitz LR, et al. Complications of axillary lymph

node dissection for carcinoma of the breast: a report based on a patient survey.

Cancer. 1998;83:1362–8.

269. Wasuthit Y, Kongdan Y, Suvikapakornkul R, Lertsithichai P, Chirappapha P.

Predictive factors of axillary lymph node metastasis in breast cancer. J Med

Assoc Thai. 2011 Jan; 94(1):65-70.

270. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCAI

mutations in breast can and ovarian cancer: results from three U.S. population-

based case-contol studies of ovarian cancer. A Hum Genet 1997; 60:496-

504.1997.

271. Whooley B., Borgen P. - Heredity breast cancer. Breast cancer-MD Anderson

solid tumor oncology series. Springer. New York. 1999.

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Visioni%20Anthony/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Kim%20Julian A./%7B%22type%22:%22author%22%7D



https://www.clinicalkey.com/#!/search/Delaney%20Conor P./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Delaney%20Conor P./%7B%22type%22:%22author%22%7D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wasuthit%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21425730

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kongdan%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21425730

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Suvikapakornkul%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21425730

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lertsithichai%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21425730

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chirappapha%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21425730

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wasuthit%5BAuthor+-+First%5D+breast

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wasuthit%5BAuthor+-+First%5D+breast

144

272. Williams C. and Yo Lin C. - Oestrogen receptors in breast cancer: basic

mechanisms and clinical implications; Ecancermedicalscience. 2013; 7: 370.

273. Wolff A C, Domchek S M., Davidson N E., Sacchini V, Mccormick B - Cancer

Of The Breast Book Chapter - Abeloff's Clinical Oncology, 91, 1630-1692.E9.

Fifth Edition. Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier Inc.

274. Wooster R, Neuhausen S, Manigion J, Quirk Y, Ford D, Collins N, Nguyen K,

Seal S, Tran T, Av Fields P, Marshall G, Narod S, Lenoir GM, Lynch FL,

Feunteun J, Devilee P, Cornelisse CJ, Menko F PA, Ormiston W, Mcmanus R,

Pye C, Lewis CM, Cannon-Albright LQ Pete J, Ponder BAJ, Skolnic Easton

DF, Goldgar DE, Stratton MR. Localisation of a breast cancer susceptibility

gene (BRCA2) to chromosome 13q by genetic linkage analysis. Science 1994;

265:2088-2090. 1994.

275. Wu SG, He ZY, Ren HY, Yang LC, Sun JY, Li FY, Guo L, Lin HX. Use of

CEA and CA15-3 to Predict Axillary Lymph Node Metastasis in Patients

with Breast Cancer. J Cancer. 2016 Jan 1; 7(1):37-41.

276. www.cancerworld org/progetti/cancerworld/start/pagine/breast/framebreast.htm

277. www. gco.iarc.fr. - Global cancer observatory.

278. www.globocan.iacr.fr.International Agency for Research on Cancer (IARC).

World Health Organisation.

279. http://nomograms.mskcc.org/breast/BreastSLNodeMetastasisPage.aspx

280. Yee D., Potter D. - Steroid Receptors in Breast Cancer - book chapter. Breast:

Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases, The, chapter

27, 485-497 Fourth Edition, 2009, Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

281. Yoo SH, Park IA, Chung YR, Kim H, Lee K, Noh DY, Im SA, Han W, Moon

HG, Lee KH, Ryu HS. A histomorphologic predictive model for axillary lymph

node metastasis in preoperative breastcancer core needle biopsy according to

intrinsic subtypes. Hum Pathol. 2015 Feb; 46(2):246-54.

282. Yoshihara E, Smeets A, Laenen A, Reynders A, Soens J, Van Ongeval C,

Moerman P, Paridaens R, Wildiers H, Neven P, Christiaens MR. Predictors of

axillary lymph node metastases in early breast cancer and their applicability in

clinical practice. Breast. 2013 Jun; 22(3):357-61.

283. Yu KD., Jiang YZ., Chen S., Cao ZG., Wu J., Shen ZZ. and Shao ZM. - Effect

of Large Tumor Size on Cancer - Specific Mortality in Node - Negative Breast

Cancer. Mayo Clin Proc. 2012; 87(12):1171-1180.

284. Zavagno G, De Salvo GL, Scalco G, et al. A Randomized clinical trial on

sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection in breast

cancer: results of the Sentinella/GIVOM trial. Ann Surg. 2008; 247:207–13.

285. Zervoudis S, Iatrakis G, Tomara E, Bothou A, Papadopoulos G, Tsakiris G.

Main controversies in breast cancer.World J Clin Oncol. 2014 Aug 10; 5(3):359-

73.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Williams%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24222786

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lin%20CY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24222786


https://www.clinicalkey.com/#!/search/Wolff%20Antonio C./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Domchek%20Susan M./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Davidson%20Nancy E./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Sacchini%20Virgilio/%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/McCormick%20Beryl/%7B%22type%22:%22author%22%7D





http://www.globocan.iacr.fr/

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Yee%20Douglas./%7B%22type%22:%22author%22%7D

https://www.clinicalkey.com/#!/search/Potter%20David./%7B%22type%22:%22author%22%7D










145

IX Dodatoci

IX. 1.

Univerzitet „Sv. Kiril i Metodij“ ‡ Skopje

Medicinski fakultet Skopje Univerzitetska klinika za torakalna i vaskularna hirurgija

Formular za informirana soglasnost za pacientot za pristapuvawe vo studijata „Vlijanieto na goleminata na tumorot,

prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na sentinel limfnata `lezda (`lezda straàr) kaj pacienti so ran malignom na dojka“

Soglasen sum da u~estvuvam vo studijata „Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na `lezdata straàr kaj pacienti so ran malignom na dojka“.

Ja razbrav su{tinata na studijata „Vlijanieto na goleminata na tumorot,

prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na

`lezdata straàr kaj pacienti so ran malignom na dojka“.

Soglasen sum deka bolni~kata dokumentacija, ovoj formular za soglasnost i celokupnata dokumentacija od onkologot, moàt vo koe bilo vreme da bidat analizirani od strana na avtorizirani doverlivi lica vklu~eni vo studijata „Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na `lezdata straàr kaj pacienti so ran malignom na dojka“.

Gi potvrduvam gorenavedenite iskazi i soglasen sum da u~estvuvam vo studijata.

Moeto u~estvuvawe vo celost e volontersko i so altruisti~ki nameri, a

informiran sum i za mo`nosta vo sekoe vreme dobrovolno da se povle~am od studijata bez nikakvo objasnuvawe, a pritoa toj fakt da ne vlijae vrz moeto lekuvawe.

_________________________________ _________________________ ________________________

Ime na pacientot datum (den/mesec/godina) potpis ______________________________ _______________________ ______________________ Ime na slu`benoto lice datum (den/mesec/godina) potpis

146

„Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na sentinel limfnata `lezda (`lezda straàr) kaj pacienti so ran malignom na dojka“

Studijata „Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na estrogenski receptori, progesteronski receptori na tumorskata kletka, vrednostite na Ki-67 i HER-2 pozitivnosta vrz pozitivitetot na `lezdata straàr kaj pacienti so ran malignom na dojka“ e prospektivna studija koja se izveduva na Univerzitetskata klinika za torakalna i vaskularna hirurgija.

Se planira kaj pacientite da se koristi detekcija i biopsija na `lezda straàr, metoda standardizirana za hirur{ki tretman na malignom na dojka, vlezena vo preporakite na Ministerstvo za zdravstvo (Upatstva za medicina bazirana vrz dokazi za tretman na rak na dojka).

Detekcijata }e se izvede na Institutot za patofiziologija i na Klinikata za torakalna i vaskularna hirurgija so koristewe radiotraser vrzan za koloid, a voedno i boja (metilensko sino) koja se dava neposredno pred operacijata. Ovaa procedura e standardizirana, bezbolna i bez nesakani efekti za pacientot.

Izvadenata `lezda straàr }e bide analizirana na Institutot za patolo{ka anatomija pri Medicinskiot fakultet ili vo druga licencirana laboratorija za patohistolo{ka analiza.

Dokolku `lezdaта straàr e negativna (nezafatena so metastatski depozit), procedurata na tretman na pazuvnata jama se zapira na toa nivo. Dokolku `lezdata straàr e pozitivna (zafatena so metastatski depozit), se prodolùva so izveduvawe na kompletna limfadenektomija na pazuvnata jama.

Neizveduvaweto na aksilarna limfadenektomija kaj pacienti so nezafatena `lezda straàr ne gi izloùva na nikakvi posledici podocna, a ovozmoùva da ne se izloàt na golem broj nesakani efekti od izveduvawe na limfadenektomija na pazuvnata jama, kako {to se otoci na rakata, otrpnatost na nadlakticata, bolki vo ramoto, ograni~ena podvi`nost na rakata i dr.

Nezavisno se vr{i hirur{ki tretman na примарниот tumor vo dojkata i materijalot za analiza se pra}a vo Institutot za patolo{ka anatomija ili vo druga licencirana laboratorija za patohistolo{ka и имунохистохемиска analiza.

Lokoregionalniot i sistemskiot tretman na ovie pacienti e vo soglasnost so ve}e usvoenite preporaki za tretman na pacienti so rak na dojkata.

Za analiza vo studijata se zemaat isklu~ivo rezultati dobieni od patohistolo{ka analiza na `lezda straàr i od patohistolo{ka i imunohistohemiska analiza na primarniot tumor.

Rezultatite od sekoj poedine~en pacient nema da se objavuvaat poedine~no, tuku kako zbirna analiza na site pacienti vo studijata.

Vo koj bilo del od studijata pacientot moè da se otkaè bez nikakvi posledici za negovoto zdravje i ponatamo{noto lekuvawe.

147

IX. 2. Formular za popolnuvawe

Karcinom na dojka

Tumor: nepalpabilen palpabilen

Klini~ki pregled:

Golemina na tumor _____ mm

Lokacija: GL DL DM GM C

Aksilarna jama (klini~ki) - +

Postoewe na drugi lezii: nema ima (B M)

Punkcija (tenkoiglena): I II III IV V

Kor biopsija: DCIS LCIS DCI LCI

Ultrasonografija

Ultrasonografija: BIRADS 0 1 2 3 4 5 6

Golemina na tumor: ______mm

Postoewe na drugi lezii: ne da (B M)

Limfni jazli vo aksilata: nema ima nepromeneti

ima promeneti

Mamografija:

Mamografija BIRADS: 0 1 2 3 4 5 6


Aksilarna jama (mamografski) - +

NMRI:

NMRI BIRADS: 0 1 2 3 4 5 6


Aksilarna jama (NMRI) - +

148

Preporaka:

1. Radikalna mastektomija Halsted 2. Radikalna mastektomija Madden +ALND 3. Mastektomija so SLND 4. Mastektomija so SLND+ALND 5. SSM+ALND+proteza 6. S+NSM+ALND+proteza 7. SSM+SLND+proteza 8. S+NSM+SLND+proteza 9. SSM+SLND+ALND+proteza 10. S+NSM+SLND+ALND+proteza 11. Mastektomija simpleks 12. Kvadrantektomija+ALND 13. Kvadrantektomija so SLND 14. Kvadrantektomija so SLND+ALND 15. Tumorektomija na dva tumora vo dvete dojki 16. Tumorektomija na dva tumora vo ista dojka 17. Tumor 18. Tumorektomija so ìca 19. LND 20. SLND 21. Revizija 22. Ekcizija na lokalna metastaza 23. Incizija na apsces na dojka

Histologija:

pTNM = pT___ G___pN_____pM______ стадиум ______

Histologija: DCIS LCIS DCI LCI друго

Тумор: _____ mm

Лимфни јазли: SLND - + извадени: ____

позитивни: ______

Имунохистохемија:

ErR - + ++ +++

PrR - + ++ +++

HER-2 - + ++ +++ (FISH - +)

Ki-67______ p53 - +

149

Nesakani pojavi: prisutno otsutno

A. Intraoperativno 1. Krvarewe 2. Lezija na vena aksilaris

B. Neposredno po operacija (ran postoperativen period) 1. Hematom lokalno 2. Serom 3. Infekcija na operativnata rana 4. Bolka vo pazuvnata jama 5. Senzorni lezii na nadlakticata 6. Bolka vo ramoto 7. Motorni ispadi na rakata (tranzitorni) 8. Motorni ispadi na rakata (podolgotrajni) 9. Otok na rakata

C. Podocne`ni, trajni promeni 1. Bolka vo pazuvnata jama 2. Senzorni lezii na nadlakticata 3. Bolka vo ramoto 4. Motorni ispadi na rakata (podolgotrajni) 5. Otok na rakata

a. {aka b. {aka i podlaktica c. {aka, podlaktica i nadlaktica

6. Otok na rakata a. blag b. sreden c. golem

150

151

IX. 3. Kratenki

BRCA1,

BRCA2

Mutacija na geni koi uslovuvaat pojava na malignom na dojka

CA 15-3 Tumorski marker za dojka

CCR7,

CXXR4,

MIBI

Tumorski determinatorni geni

CEA Op{t tumorski marker

CK19 Citokeratinin 19

CT Kompjuterizirana tomografija

DNK =

DNA

Dezoksiribonukleinska kiselina

EGFR Epidermal grow factor = Epidermalni faktori na rast na tumorot

ER ( Estrogenski receptor (

HER-2 (human epidermal grow factor receptor 2) receptor (protein) na

povr{inata na kletkata kodiran od gen HER-2 (ERBB2 gen). Eden od faktorite na rast na tumorot (EGFR). Sinonimi: HER-2/neu; c-erbB-2; p185 HER-2.

Ki-67 kleto~en protein kodiran od genot MKI-67

LVI Limfovaskularna invazija

NMRI Nuklearna magnetna rezonanca

NSLD Non sentinel lymph node detection = detekcija na ne`lezda straàr

OSNA One step nucleic acid amplification = metoda za detekcija na amplifikacija

p53 Tumor-supresorski gen

PR (A, B) Progesteronski receptor (A, B)

RNK =

RNA

Ribonukleinska kiselina

SLND Sentinel lymph node detection = Detekcija na `lezda straàr

SPECT Single photon emission computerized tomography = Kombinirana

gama-kamera i kompjuteriziranatomografija

VEGF-C Vascular growt factor C = Tumorski faktor na rast na krvni sadovi

Vital blue

dye

Tip na sina boja

152

153

X. Korelacionen matriks

Me|usebno vlijanie na faktori me|usebe, izrazeno preku vrednost na

indeks na korelacija (r)

154

Korelacionen matriks vo kontrolna grupa (81); Markirani vrednosti se signifikantni so p<0,05

Varijabla 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

1.vozrast 1,00 -0,09 -0,03 0,15 -0,13 0,05 0,07 -0,06 0,05 0,22 0,12 0,07 0,10 0,06 0,18 0,25 0,04 -0,15 -0,16

-0,14

-0,13 -0,14 -0,13

2.kvadrant -0,09 1,00 0,04 -0,16 0,04 -0,08 -0,10 0,26 -0,02 -0,06 -0,10 -0,10 -0,07 0,02 -0,22 0,09 -0,01 -0,11 -0,05

-0,07

0,05 -0,06 -0,13

3.klini~ki aksila

-0,03 0,04 1,00 0,25 0,09 -0,06 0,04 0,17 -0,28 0,09 -0,03 0,04 0,05 0,10 0,09 0,04 -0,00 -0,02 -0,05 -0,15

0,10 0,06 0,13

4. tumor mm 0,15 -0,16 0,25 1,00 -0,12 0,28 0,29 -0,11 -0,03 0,80 0,30 0,29 0,29 0,21 0,72 0,25 0,10 0,02 0,03 0,04 0,03 0,06 0,36

5.izvadeni li.`lezdi

-0,13 0,04 0,09 -0,12 1,00 0,18 0,12 0,63 0,03 -0,14 0,14 0,12 0,16 0,10 0,01 -0,31 -0,17 0,19 0,14 0,24 0,14 0,11 0,16

6.pozitivni li.`lezdi

0,05 -0,08 -0,06 0,28 0,18 1,00 0,82 0,06 -0,04 0,29 0,82 0,82 0,89 0,26 0,64 -0,02 -0,21 0,09 -0,03 -0,08

0,21 0,12 0,49

7.pozitivna aksila

0,07 -0,10 0,04 0,29 0,12 0,82 1,00 -0,01 0,03 0,33 0,92 1,00 0,95 0,27 0,69 0,03 -0,12 -0,01 -0,13 -0,03

0,18 0,04 0,52

8.izvadeni od vrv -0,06 0,26 0,17 -0,11 0,63 0,06 -0,01 1,00 -0,02 -0,16 0,03 -0,01 0,03 -0,05 -0,10 -0,16 -0,22 0,10 0,10 0,06 0,14 0,23 0,05

9.histologija 0,05 -0,02 -0,28 -0,03 0,03 -0,04 0,03 -0,02 1,00 0,18 0,06 0,03 -0,02 -0,13 0,03 -0,00 0,01 -0,07 0,03 0,01 -0,10 -0,06 -0,14

155

Korelacionen matriks vo kontrolna grupa (81); Markirani vrednosti se signifikantni so p<0,05

Varijabla 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

10. pT 0,22 -0,06 0,09 0,80 -0,14 0,29 0,33 -0,16 0,18 1,00 0,31 0,33 0,32 0,27 0,77 0,28 0,10 -0,03 -0,01 0,05 -0,01 0,04 0,33

11. pN 0,12 -0,10 -0,03 0,30 0,14 0,82 0,92 0,03 0,06 0,31 1,00 0,92 0,89 0,24 0,68 0,05 -0,16 0,04 -0,01 -0,06 0,23 0,06 0,42

12. N1 0,07 -0,10 0,04 0,29 0,12 0,82 1,00 -0,01 0,03 0,33 0,92 1,00 0,95 0,27 0,69 0,03 -0,12 -0,01 -0,13 -0,03 0,18 0,04 0,52

13. samo N1 0,10 -0,07 0,05 0,29 0,16 0,89 0,95 0,03 -0,02 0,32 0,89 0,95 1,00 0,30 0,67 -0,02 -0,18 0,03 -0,08 -0,02 0,21 0,07 0,51

14. G 0,06 0,02 0,10 0,21 0,10 0,26 0,27 -0,05 -0,13 0,27 0,24 0,27 0,30 1,00 0,35 -0,16 -0,04 0,16 0,18 0,05 0,08 0,27 0,27

15. Stadium 0,18 -0,22 0,09 0,72 0,01 0,64 0,69 -0,10 0,03 0,77 0,68 0,69 0,67 0,35 1,00 0,16 0,02 0,08 0,02 0,08 0,04 0,08 0,48

16. ER 0,25 0,09 0,04 0,25 -0,31 -0,02 0,03 -0,16 -0,00 0,28 0,05 0,03 -0,02 -0,16 0,16 1,00 0,55 -0,69 -0,51 -0,43 -0,34 -0,71 -0,06

17. PR 0,04 -0,01 -0,00 0,10 -0,17 -0,21 -0,12 -0,22 0,01 0,10 -0,16 -0,12 -0,18 -0,04 0,02 0,55 1,00 -0,37 -0,33 -0,20 -0,33 -0,53 -0,22

18. Ki67% -0,15 -0,11 -0,02 0,02 0,19 0,09 -0,01 0,10 -0,07 -0,03 0,04 -0,01 0,03 0,16 0,08 -0,69 -0,37 1,00 0,82 0,46 0,30 0,74 0,10

19. Ki67 -0,16 -0,05 -0,05 0,03 0,14 -0,03 -0,13 0,10 0,03 -0,01 -0,01 -0,13 -0,08 0,18 0,02 -0,51 -0,33 0,82 1,00 0,35 0,17 0,56 -0,03

20. p53 -0,14 -0,07 -0,15 0,04 0,24 -0,08 -0,03 0,06 0,01 0,05 -0,06 -0,03 -0,02 0,05 0,08 -0,43 -0,20 0,46 0,35 1,00 0,17 0,45 0,17

21. HER2 -0,13 0,05 0,10 0,03 0,14 0,21 0,18 0,14 -0,10 -0,01 0,23 0,18 0,21 0,08 0,04 -0,34 -0,33 0,30 0,17 0,17 1,00 0,46 0,28

22. Genotip -0,14 -0,06 0,06 0,06 0,11 0,12 0,04 0,23 -0,06 0,04 0,06 0,04 0,07 0,27 0,08 -0,71 -0,53 0,74 0,56 0,45 0,46 1,00 0,22

23. Li. invazij -0,13 -0,13 0,13 0,36 0,16 0,49 0,52 0,05 -0,14 0,33 0,42 0,52 0,51 0,27 0,48 -0,06 -0,22 0,10 -0,03 0,17 0,28 0,22 1,00

156

Korelacionen matriks vo test (SLND) grupa (80); Markirani vrednosti se signifikantni so p<0,05

Varijabla 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

1.vozrast 1,00 0,25 -0,16 -0,05 0,21 -0,13 -0,19 -0,15 -0,15 0,01 0,08 0,09 -0,16 0,04 0,09 -0,10 -0,13 0,21 0,07 -0,28 -0,27 0,02 0,13 -0,37 0,07

2.kvadrant 0,25 1,00 0,04 -0,04 0,18 -0,05 -0,14 0,17 -0,01 0,14 0,13 0,13 0,14 -0,03 0,06 0,00 0,03 0,06 -0,13 0,02 0,05 0,03 0,10 -0,08 0,02

3.klini~ki aksila

-0,16 0,04 1,00 0,02 -0,08 0,09 0,12 -0,14 0,09 -0,07 -0,06 -0,13 -0,20 -0,12 -0,04 -0,12 -0,14 0,12 0,08 0,00 0,06 -0,14 -0,09 -0,09 0,12

4.stati~na kamera

-0,05 -0,04 0,02 1,00 0,16 0,94 0,62 -0,20 0,63 0,13 0,04 0,16 -0,20 -0,02 0,05 0,01 -0,10 0,15 0,19 -0,05 -0,05 0,12 -0,01 -0,16 0,14

5.prikaz po h 0,21 0,18 -0,08 0,16 1,00 0,13 0,07 0,14 0,07 0,10 0,17 0,18 0,01 -0,00 0,12 0,08 0,11 0,07 -0,05 -0,10 -0,07 -0,01 0,06 -0,10 0,10

6.ra~na sonda -0,13 -0,05 0,09 0,94 0,13 1,00 0,72 -0,19 0,74 0,12 0,04 0,09 -0,18 -0,04 0,00 0,00 -0,12 0,18 0,21 -0,02 -0,04 0,09 -0,07 -0,14 0,14

7.metilensko sino

-0,19 -0,14 0,12 0,62 0,07 0,72 1,00 -0,20 0,81 0,10 0,01 0,03 -0,15 -0,11 -0,04 0,04 -0,07 0,23 0,21 -0,03 -0,11 0,08 0,07 -0,12 0,15

8. tumor mm -0,15 0,17 -0,14 -0,20 0,14 -0,19 -0,20 1,00 -0,10 0,20 0,32 0,05 0,60 0,16 0,21 0,11 0,52 -0,22 -0,16 0,13 0,23 0,11 -0,01 0,22 0,01

9.izvadeni SLND li.`lezdi

-0,15 -0,01 0,09 0,63 0,07 0,74 0,81 -0,10 1,00 0,24 0,15 0,03 -0,06 0,05 0,08 0,02 0,05 0,26 0,28 -0,11 -0,14 0,06 0,04 -0,17 0,19

10.pozitivni SLND li.`lezdi

0,01 0,14 -0,07 0,13 0,10 0,12 0,10 0,20 0,24 1,00 0,90 0,04 0,22 0,74 0,86 0,25 0,66 0,20 0,04 -0,17 -0,09 0,12 0,13 -0,13 0,32

11.pozitivna aksila

0,08 0,13 -0,06 0,04 0,17 0,04 0,01 0,32 0,15 0,90 1,00 0,05 0,25 0,73 0,94 0,22 0,68 0,20 0,02 -0,16 -0,04 0,11 0,21 -0,13 0,26

12.histologija 0,09 0,13 -0,13 0,16 0,18 0,09 0,03 0,05 0,03 0,04 0,05 1,00 0,19 -0,00 0,06 -0,15 0,10 0,02 -0,02 -0,12 -0,15 0,19 -0,05 -0,01 -0,03

157

Korelacionen matriks vo test (SLND) grupa (80); Markirani vrednosti se signifikantni so p<0,05

Varijabla 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

13. pT -0,16 0,14 -0,20 -0,20 0,01 -0,18 -0,15 0,60 -0,06 0,22 0,25 0,19 1,00 0,24 0,20 0,37 0,59 -0,14 -0,13 0,21 0,29 0,18 0,19 0,33 0,10

14. pN 0,04 -0,03 -0,12 -0,02 -0,00 -0,04 -0,11 0,16 0,05 0,74 0,73 -0,00 0,24 1,00 0,77 0,25 0,73 0,11 0,01 -0,13 -0,02 0,06 0,09 -0,04 0,50

15. N1 0,09 0,06 -0,04 0,05 0,12 0,00 -0,04 0,21 0,08 0,86 0,94 0,06 0,20 0,77 1,00 0,23 0,66 0,18 0,05 -0,14 -0,03 0,07 0,26 -0,09 0,30

16. G -0,10 0,00 -0,12 0,01 0,08 0,00 0,04 0,11 0,02 0,25 0,22 -0,15 0,37 0,25 0,23 1,00 0,37 -0,23 -0,29 0,38 0,43 0,23 0,16 0,43 0,23

17. Stadium -0,13 0,03 -0,14 -0,10 0,11 -0,12 -0,07 0,52 0,05 0,66 0,68 0,10 0,59 0,73 0,66 0,37 1,00 -0,03 -0,05 0,02 0,15 0,14 0,04 0,17 0,44

18. ER 0,21 0,06 0,12 0,15 0,07 0,18 0,23 -0,22 0,26 0,20 0,20 0,02 -0,14 0,11 0,18 -0,23 -0,03 1,00 0,76 -0,31 -0,31 -0,32 0,01 -0,78 0,03

19. PR 0,07 -0,13 0,08 0,19 -0,05 0,21 0,21 -0,16 0,28 0,04 0,02 -0,02 -0,13 0,01 0,05 -0,29 -0,05 0,76 1,00 -0,37 -0,40 -0,36 -0,07 -0,67 -0,02

20. Ki67% -0,28 0,02 0,00 -0,05 -0,10 -0,02 -0,03 0,13 -0,11 -0,17 -0,16 -0,12 0,21 -0,13 -0,14 0,38 0,02 -0,31 -0,37 1,00 0,86 0,40 -0,09 0,63 -0,08

21. Ki67 -0,27 0,05 0,06 -0,05 -0,07 -0,04 -0,11 0,23 -0,14 -0,09 -0,04 -0,15 0,29 -0,02 -0,03 0,43 0,15 -0,31 -0,40 0,86 1,00 0,29 0,02 0,63 0,05

22. p53 0,02 0,03 -0,14 0,12 -0,01 0,09 0,08 0,11 0,06 0,12 0,11 0,19 0,18 0,06 0,07 0,23 0,14 -0,32 -0,36 0,40 0,29 1,00 0,11 0,38 -0,10

23. HER2 0,13 0,10 -0,09 -0,01 0,06 -0,07 0,07 -0,01 0,04 0,13 0,21 -0,05 0,19 0,09 0,26 0,16 0,04 0,01 -0,07 -0,09 0,02 0,11 1,00 0,11 -0,01

24. Genotip -0,37 -0,08 -0,09 -0,16 -0,10 -0,14 -0,12 0,22 -0,17 -0,13 -0,13 -0,01 0,33 -0,04 -0,09 0,43 0,17 -0,78 -0,67 0,63 0,63 0,38 0,11 1,00 0,01

25. Li. invazij 0,07 0,02 0,12 0,14 0,10 0,14 0,15 0,01 0,19 0,32 0,26 -0,03 0,10 0,50 0,30 0,23 0,44 0,03 -0,02 -0,08 0,05 -0,10 -0,01 0,01 1,00

158

Documents

Vlijanieto na goleminata na tumorot, prisustvoto na