Vol. 28. N.º 3. Mayo-Junio 2013 Nutrición Hospitalaria · Mayo-Junio 2013 Nutrición Hospitalaria ... PORTADA separata_PORTADA separata 22/04/13 12:06 Página III. ... Bacteroides

Vol. 28. N.º 3. Mayo-Junio 2013

NutriciónHospitalaria

ÓRGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD ESPANOLA DE NUTRICIÓN PARENTERAL Y ENTERALÓRGANO OFICIAL DEL CENTRO INTERNACIONAL VIRTUAL DE INVESTIGACIÓN EN NUTRICIÓN

ÓRGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD ESPANOLA DE NUTRICIÓNÓRGANO OFICIAL DE LA FEDERACIÓN LATINO AMERICANA DE NUTRICIÓN PARENTERAL Y ENTERAL

ÓRGANO OFICIAL DE LA FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE SOCIEDADES DE NUTRICIÓN, ALIMENTACIÓN Y DIETÉTICA

SEPARATANutr Hosp 2013;28(3):553-574

Progreso en el conocimiento de la microbiota intestinal humana

Virginia Robles-Alonso y Francisco Guarner

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona. España.

Probióticos en las enfermedades hepáticasGermán Soriano, Elisabet Sánchez y Carlos Guarner

Servicio de Patología Digestiva. Institud de Recerca IIB-Sant Pau. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.

Aplicaciones clínicas del empleo de probióticos en pediatría

Guillermo Álvarez-Calatayud, Jimena Pérez-Moreno, Mar Tolín y César Sánchez

Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Nutr Hosp. 2013;28(3):553-574 • ISSN (Versión papel): 0212-1611 • ISSN (Versión electrónica): 1699-5198 • CODEN NUHOEQ • S.V.R. 318

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Progreso en el conocimiento de la microbiota intestinal humana

Virginia Robles-Alonso y Francisco Guarner



Servicio de Patología Digestiva. Institud de Recerca IIB-Sant Pau. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.


Guillermo Álvarez-Calatayud, Jimena Pérez-Moreno, Mar Tolín y César Sánchez


SEPARATA

Vol. 28. N.º 3. Mayo-Junio 2013 • 553-574

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553

Nutr Hosp. 2013;28(3):553-557ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ

S.V.R. 318

Artículo especial

Progreso en el conocimiento de la microbiota intestinal humanaVirginia Robles-Alonso y Francisco Guarner


PROGRESS IN THE KNOWLEDGE OF THEINTESTINAL HUMAN MICROBIOTA

Abstract

New sequencing technologies together with the devel-opment of bio-informatics allow a description of the fullspectrum of the microbial communities that inhabit thehuman intestinal tract, as well as their functional contri-butions to host health. Most community members belongto the domain Bacteria, but Archaea, Eukaryotes (yeastsand protists), and Viruses are also present. Only 7 to 9 ofthe 55 known divisions or phyla of the domain Bacteriaare detected in faecal or mucosal samples from thehuman gut. Most taxa belong to just two divisions:Bacteroidetes and Firmicutes, and the other divisionsthat have been consistently found are Proteobacteria,Actinobacteria, Fusobacteria, and Verrucomicrobia.Bacteroides, Faecalibacterium and Bifidobacterium arethe most abundant genera but their relative proportion ishighly variable across individuals. Full metagenomicanalysis has identified more than 5 million non-redun-dant microbial genes encoding up to 20,000 biologicalfunctions related with life in the intestinal habitat. Theoverall structure of predominant genera in the humangut can be assigned into three robust clusters, which areknown as “enterotypes”. Each of the three enterotypes isidentifiable by the levels of one of three genera:Bacteroides (enterotype 1), Prevotella (enterotype 2) andRuminococcus (enterotype 3). This suggests that micro-biota variations across individuals are stratified, notcontinuous. Next steps include the identification ofchanges that may play a role in certain disease states. Abetter knowledge of the contributions of microbialsymbionts to host health will help in the design of inter-ventions to improve symbiosis and combat disease.

(Nutr Hosp. 2013;28:553-557)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6601Key words: Enterotype. Metagenomics. Microbiome.

Symbiosis.

Resumen

La aparición de nuevas técnicas de secuenciación asícomo el desarrollo de herramientas bioinformáticas hanpermitido no sólo describir la composición de la comuni-dad bacteriana que habita el tracto gastrointestinal, sinotambién las funciones metabólicas de las que proveen alhuésped. La mayoría de los miembros de esta ampliacomunidad bacteriana pertenecen a Dominio Bacteria,aunque encontramos también Archaea y formas eucario-tas y virus. Únicamente entre 7 y 9 de las 55 Phyla delDominio Bacteria conocidos están presentes en flora fecalhumana. Su mayoría pertenecen además a las DivisionesBacteroidetes and Firmicutes, encontrando también Pro-teobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomi-crobia. Bacteroides, Faecalibacterium y Bifidobacteriumson los Géneros más abundantes aunque su abundanciarelativa es muy variable entre individuos. El análisismetagenómico de la flora intestinal ha permitido descri-bir una colección de 5 millones de genes microbianos quecodifican para aproximadamente 20.000 funciones bioló-gicas relacionadas con la vida de las bacterias. El ecosis-tema intestinal humano puede clasificarse en torno a tresgrupos de acuerdo a la abundancia relativa de tres Géne-ros: Bacteroides (enterotipo 1), Prevotella (enterotipo 2) yRuminococcus (enterotype 3). Estos grupos han sidodenominados “enterotipos” y su descripción sugiere quelas variaciones entre individuos están estratificadas. Unavez descrita la composición bacteriana sería interesanteestablecer la relación entre la alteración de equilibriosecológicos con estados de enfermedad que puedan desem-bocar en una novedosa vía terapéutica.

(Nutr Hosp. 2013;28:553-557)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6601Palabras clave: Enterotipo. Metagenómica. Microbioma.

Simbiosis.

Correspondencia: Virginia Robles-Alonso.Servicio de Aparato Digestivo.Hospital Universitario Vall d’Hebrón.Passeig Vall d’Hebrón, 119-129.08035 Barcelona. España.E-mail: [email protected]

Recibido: 28-III-2013.Aceptado: 8-IV-2013.

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Las nuevas tecnologías en el ámbito de la metagenómica

La aparición de las denominadas técnicas de secuen-ciación de alto rendimiento (high-throughput sequen-cing technologies) ha supuesto un punto de inflexiónen la forma de entender la colonización bacteriana delintestino humano. Antes de la llegada de las citadastécnicas de secuenciación, el estudio de la diversidadbacteriana mediante el cultivo nos aportaba una visiónsesgada de la composición bacteriana de la flora fecal,debido al desconocimiento de los requerimientos nutri-cionales de determinados subgrupos de bacterias y porende la dificultad de cultivarlos en medios habituales.

La ventaja de las técnicas de secuenciación de altorendimiento es su independencia del cultivo en mediosbiológicos, permitiendo una visión global a través delanálisis del material genético presente en el medio quese quiera estudiar. Esta visión más amplia permite unadescripción detallada de los diferentes miembros queforman la comunidad, bacteriana y de su abundanciarelativa1.

Esta forma de abordaje ha llevado a acuñar el tér-mino metagenómica, definido como el estudio delmaterial genético de las muestras recuperadas directa-mente de un determinado nicho ecológico2, y por tantoobviando la necesidad de aislamiento y cultivo indivi-dual de los distintos miembros. El metagenoma se des-cribe como la colección de todo el material genéticoque constituye una comunidad ecológica. La aproxi-mación más común consiste en la extracción del ADNde una muestra biológica, seguido de la amplificacióny secuenciación de los genes que codifican para lasubunidad 16S del ARN ribosomal. El gen 16S escomún todas las bacterias y contiene regiones constan-tes y variables, por tanto, la similitudes y diferencias enla secuencia de nucleótidos del gen 16S permiten lacaracterización taxonómica precisa de las bacterias quecomponen una comunidad, pudiendo discernir entre

estratos de dominio y phylum hasta nivel de género yespecie. La descripción del perfil taxonómico, se basaen la comparación de las secuencias del gen 16S de lamuestra a estudiar con las secuencias de referencia debases de datos.

Existe un abordaje todavía más integral, que consisteen la secuenciación génica de todo el ADN presente enuna muestra. El abaratamiento del coste de las técnicasde secuenciación junto con el desarrollo de la genó-mica computacional ha hecho posible el análisis demezclas complejas de ADN. De la información gene-rada se puede inferir no solo información taxonómica,sino propiedades funcionales y metabólicas presentesen una comunidad bacteriana.

Durante los últimos años dos grandes proyectos agran escala y dotados de elevados recursos económicosllevan cabo la tarea de descifrar la estructura y funcio-nalidad de la flora intestinal humana así como su rela-ción con estados de enfermedad. Por una lado, el Pro-yecto MetaHIT financiado por la Unión Europea, y, enSegundo lugar, el Human Microbiome Project, sub-vencionados por el National Institute of Health de losEstados Unidos.

Diversidad y función de la microbiota gastrointestinal

Se estima que el colon alberga más de 1014 bacterias,en su mayoría pertenecientes al Dominio Bacteria.Aunque cabe destacar la presencia Archaeas metanó-genas, eucariotas (levaduras y protistas) y virus enforma de fagos y virus animales.

Investigaciones basadas tanto en estudio del gen 16Scomo metagenómico sobre muestras fecales humanashan descrito representación de únicamente 7-9 de las55 Phyla del Dominio Bacteria3-7. En concreto, más del90% de las formas del Dominio Bacteria pertenecen alas Divisiones Bacteroidetes y Firmicutes. Otras Divi-

554 Virginia Robles-Alonso y Francisco GuarnerNutr Hosp. 2013;28(3):553-557

Tabla IGlosario de términos

Disbiosis: desequilibrio en la composición bacteriana de un nicho ecológico en comparación con el patrón considerado normal.

Enterotipo: clasificación de la comunidad de la microbiota intestinal humana en tres grupos, de acuerdo a la distinta composicióndel ecosistema.

Metagenoma: genoma colectivo del conjunto de micro-organismos que constituyen una comunidad ecológica.

Metagenómica: estudio del material genético de las muestras recuperadas directamente de un determinado entorno biológico paraconocer su composición microbiana, evitando la necesidad de aislamiento y cultivo individual de sus componentes.

Microbioma: genoma colectivo del conjunto de simbiontes que colonizan un nicho ecológico o animal anfitrión.

Microbiota: conjunto de comunidades microbianas que coloniza un determinado nicho ecológico.

Filotipo: grupo microbiológico definido por el grado de similitud entre secuencias de ADN que codifica para el RNA ribosómico16S, más que por características fenotípicas.

Simbiosis: forma de interacción biológica que hace referencia a la relación estrecha y persistente entre organismos de distintasespecies. La interacción biológica puede ser: mutualista, cuando ambos miembros obtienen beneficio; comensal, cuando uno delos miembros de la simbiosis obtiene beneficio sin generar perjuicio al otro, y parasitaria, cuando uno de los miembros de la sim-biosis obtiene beneficio en detrimento del otro.


siones con abundancia destacable son Proteobacteria,Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia. Den-tro del dominio Archaea encontramos reresentación demuy pocas especies, en su mayoría pertenecientes aMethanobrevibacter smithii.

Si estudiamos estratos taxonómicos más profundos,a nivel de especie, encontramos una gran riqueza aexpensas de una gran variabilidad bacteriana indivi-dual, de forma que podemos considerar que cada indi-viduo, es huésped de un perfil bacteriano único3. Ade-más, el espectro de la comunidad bacteriana varíadesde ciego hasta recto, de forma que podemos encon-trar una diferente composición bacteriana dentro delmismo individuo, según analicemos una u otra regióndel colon. Sin embargo, cuando estudiamos la floraasociada a mucosa colónica, su composición parecemantenerse íntegra desde íleon hasta recto.

Se piensa que factores como la dieta, la ingesta defármacos, viajes, o el mismo hábito deposicional, for-man parte de las variables de determinan la ecuaciónque explica la composición de la flora fecal a lo largodel tiempo. Un reciente estudio8 recogió muestras detres ubicaciones diferentes del organismo (intestino,boca y piel) de dos individuos sanos, a lo largo de unperíodo de 15 y 6 meses respectivamente. Las conclu-siones revelaron que la composición entre ubicacionestiende a mantenerse estable a lo largo del tiempo, perodentro de la misma localización corporal se detectó unabaja estabilidad en la composición con respecto altiempo. A nivel de Especie, muy pocos miembros bac-terianos constituyen lo que ha venido a denominarse elnúcleo del microbioma intestinal humano (“corehuman gut microbiota”) ya que únicamente el 5% delas especies detectadas en muestras fecales, se mante-nían presentes en todas las muestras tomadas a lo largodel tiempo en un mismo individuo8.

Analizando el gen 16S en muestras fecales en unacohorte de niños y adultos sanos procedentes de la zonaamazónica de Venezuela, áreas rurales de Malawi ypoblación urbana de Estados Unidos, se encontraronsorprendentes diferencias en la composición y diversi-dad de la colonización bacteriana entre los individuosde zonas con o sin desarrollo económico y social9. Elanálisis gráfico de composición sobre coordenadasreveló cómo las muestras procedentes de EEUU for-maban grupos de asociación diferentes a las muestrasprocedentes de las otras dos regiones (Malawi y Ame-rindios). Se constató además en las tras poblacionesque la diversidad bacteriana se incrementaba con laedad, siendo las muestras procedentes de EEUU lasmenos diversas en comparación con las otras dos. Lasdiferencias entre poblaciones desarrolladas y no desa-rrolladas se relacionaban con diferentes factores deexposición ambiental (transmisión vertical y horizon-tal) así como con patrones dietéticos9.

El análisis metagenómico practicado sobre muestrasfecales de una cohorte europea de adultos identificó untotal de 3,3 millones de genes no redundantes4. Dichoestudio permitió además establecer el primer catálogo de

genes microbianos procedentes del intestino humano. Seestimó que cada individuo albergaba una media de600.000 genes en el tracto gastrointestinal, y 300.000genes eran comunes al 50% de los individuos. De losgenes identificados, el 98% eran bacterianos, y se des-cribían entre 1.000 y 1.150 especies bacterianas, conuna media por individuo de 160 especies6. Los Génerosmás abundantes eran Bacteroides, Faecalibacterium,and Bifidobacterium si bien su abundancia relativa eramuy variable entre individuos.

El Human Microbiome Project tenía por objeto ana-lizar muestras de distintos ecosistema humanos: tractogastrointestinal, piel, fosas nasales y tracto urogenitalfemenino en individuos sanos6,7. En el seno de dichoproyecto se describieron 5.177 perfiles taxonómicosmicrobianos así como más de 3.5 terabases de secuen-cias metagenómicas.

A nivel de tracto gastrointestinal El Human Micro-biome Project amplió hasta 5 millones el catálogo degenes descrito previamente en el contexto del estudioMetaHIT. El cribado funcional en el seno de las técni-cas de secuenciación de alto rendimiento consiste en lacomparación de los genes derivados de la secuencia-ción íntegra de la muestra con secuencias que codificanpara funciones conocidas. De esta forma es posibleaproximarse a las funciones biológicas desempañadaspor la comunidad bacteriana. Así se sabe que el ampliocatálogo bacteriano descrito codifica proteínas impli-cadas hasta en 20.000 funciones biológicas4. Algunasde ellas, son necesarias para la autonomía bacterianacomo las principales rutas metabólicas (metabolismohidrocarbonado, síntesis de aminoácidos), o la propiaexpresión génica (ARN y ADN polimerasas, ATP sin-tasa). Otros genes codifican para funciones necesariaspara la vida de las bacterias dentro del tracto gastroin-testinal, es decir proteinas relacionadas con la adhesióna proteínas del huésped (colágeno, fibrinógeno, fibro-nectina) o el aprovechamiento de azúcares derivadosde los glicopéptidos secretados por células epiteliales4.

Curiosamente, a pesar de la gran variabilidad inte-rindividual en términos de taxonomía bacteriana el per-fil genético funcional expresado por la comunidad bac-teriana es bastante similar en individuos sanos7. Esteconcepto, parece clave a la hora de definir un ecosis-tema bacteriano sano, es decir, aquel ecosistema serátanto más “normal” cuanto más se parezca su perfilgenético funcional a un estándar.

Progreso en el conocimiento de lamicrobiota intestinal humana

555Nutr Hosp. 2013;28(3):553-557

Tabla IIMetagenoma instestinal humano

Genes microbianos en el intestino humano Número de genes

Media de genes por individuo 590.384

Genes comunes (presentes en al menos 294.110el 50% de los individuos)

Genes raros (presentes en menos 2.375.655del 20% de los individuos

Datos publicados por Qin et al.4.


Enterotipos

Estudios recientes sobre diversidad bacteriana entreindividuos sugieren que la flora intestinal humanapuede agruparse de acuerdo a estados de equilibrio o desimbiosis, que han venido a definirse como “enteroti-pos”5. Cada uno de los grupos es diferenciable por lavariación en cada uno de los 3 Géneros: Bacteroides(enterotipo tipo 1), Prevotella (enterotipo tipo 2) yRuminococcus (enterotipo tipo 3). Esta categorizaciónparece independiente de sexo, edad, nacionalidad oíndice de masa corporal. Dichos hallazgos han sidodescritos en el seno del proyecto MetaHIT y sobrepoblación europea, americana y japonesa. La base paraeste agrupamiento es desconocida, sin embargo seespecula con que pudiera estar relacionado con patro-nes dietéticos de larga evolución, ya que el enterotipocon predominancia del genero Bacteroides o tipo 1 hasido asociado con dieta rica en proteínas y grasa, encontraposición al enterotipo tipo 2 (predominancia delgenero Prevotella), más asociado al consumo de hidra-tos de carbono11. Estos resultados han sido reproduci-dos posteriormente sobre población china10. Otroreciente estudio basado en el análisis de muestras feca-les en una cohorte de niños y adultos sanos procedentesde la zona amazónica de Venezuela, áreas rurales deMalawi y Estados Unidos9 encuentra el la misma agru-pación por enterotipos en poblaciones originarias deáreas subdesarrollados, sin embargo, al incluir lapoblación procedentes de Estados Unidos, esta clasifi-cación pierde consistencia en adultos, apreciándose unintercambio entre los grupos Prevotella y Bacteroides.Por otro lado, parece que en población infantil la clasi-ficación por enterotipos no tiene lugar5.

Disbiosis

Patologías como la enfermedad inflamatoria intesti-nal12, obesidad13,14, diabetes mellitus tipo 210, o colitispseudomembranosa15 han sido asociados a cambios enla composición de la flora gastrointestinal, no obstante,la consistencia entre distintos estudios es aún pobrepara algunas de ellas. El hecho de asociación no

implica necesariamente causalidad, pudiendo ser estoshallazgos consecuencia de la propia enfermedad. Paraestablecer un papel etiológicos se precisan estudios deintervención y seguimiento con restauración de ladiversidad o composición teóricamente perdidos. Estambién necesario resaltar que cualquier aproximaciónterapéutica que intente devolver un equilibrio perdidoha de realizarse desde una óptica de ecología bacte-riana, es decir, tratando de restaurar grupos bacterianosy no cepas aisladas16, tal como se ha demostrado enmodelos animales17.

Este concepto se refuerza con el tratamiento eficazde trasplante de flora fecal para el tratamiento de colitispseudomembranosa refractaria18. Un estudio recientellevado a cabo sobre individuos con síndrome metabó-lico y controlado contra placebo, procedió a la infusiónde flora fecal procedente de individuos sanos delgados,y consiguió mejorar el perfil de resistencia insulínica alos pocos días de dicho trasplante19. Las implicacionesclínicas de estos cambios precisa de más estudios, aun-que es claro que este abordaje emerge como una nuevavía terapéutica.

Conclusiones

La nuevas técnicas de secuenciación junto con eldesarrollo de nuevas herramientas de análisis computa-cional permiten describir en profundidad la composi-ción bacteriana del ecosistema intestinal humano asícomo conocer mejor las funciones que tal comunidadaporta al organismo anfitrión. Los siguientes pasosincluyen la identificación de los cambios que puedanestar asociados a determinados estados patológicos conel objeto de restaurarlos y restablecer la salud.

Referencias

1. Handelsman J, Rondon MR, Brady SF et al. Molecular biologi-cal access to the chemistry of unknown soil microbes: a newfrontier for natural products. Chem Biol 1998; 5: R245-R249.

2. Frank DN, Pace NR. Gastrointestinal microbiology enters themetagenomics era. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 4-10.

3. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN et al. Diversity of thehuman intestinal microbial flora. Science 2005; 308: 1635-8.

556 Virginia Robles-Alonso y Francisco GuarnerNutr Hosp. 2013;28(3):553-557

Fig. 1.—Distribución de lamicrobiota intestinal porenterotipos en individuos deEuropa o China. Datos pu-blicados por Arumugam etal.5 y Qin et al.10.

Sujetos europeos

ET313%

ET314%

ET156%

ET167%

ET231%

ET219%

Sujetos chinos


4. Qin J, Li R, Raes J et al, MetaHIT Consortium, Bork P, EhrlichSD, Wang J. A human gut microbial gene catalogue establishedby metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59-65.

5. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al, MetaHIT Consortium:Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 12:473: 174-80.

6. Human Microbiome Project Consortium: Structure, functionand diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012;486: 207-14.

7. Human Microbiome Project Consortium: A framework forhuman microbiome research. Nature 2012; 486: 215-21.

8. Caporaso JG, Lauber CL, Costello EK, et al: Moving picturesof the human microbiome. Genome Biol 2011; 12: R50.

9. Yatsunenko T et al. Human gut microbiome viewed across ageand geography. Nature 2012; 486: 222-7.

10. Qin J, Li Y, Cai Z et al. A metagenome-wide association studyof gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012; 490: 55-60.

11. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long term dietarypatterns with gut microbial enterotypes. Science 2011; 334:105-8.

12. Manichanh C, Borruel N, Casellas F, Guarner F. The gut micro-biota in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9: 599-608.

13. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI et al. Microbialecology: human gut microbes associated with obesity. Nature2006; 444: 1022-3.

14. Tremaroli V, Backhed F. Functional interactions betweenthe gut microbiota and host metabolism. Nature 2012; 489:242-9.

15. Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface ofhealth and disease. Nat Rev Genet 2012; 13: 260-70.

16. Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R.Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota.Nature 2012; 489: 220-30.

17. Manichanh C, Reeder J, Gibert P, Varela E, Llopis M, AntolinM, Guigo R, Knight R, Guarner F. Reshaping the gut micro-biome with bacterial transplantation and antibiotic intake.Genome Res 2010; 20: 1411-9.

18. Khoruts A, Dicksved J, Jansson JK, Sadowsky MJ: Changes inthe composition of the human fecal microbiome after bacterio-therapy for recurrent Clostridium difficile -associated diarrhea.J Clin Gastroenterol 2010; 44: 354-60.

19. Vrieze A et al. Transfer of intestinal microbiota from leandonors increases insulin sensitivity in individuals with meta-bolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143: 913-6.

Progreso en el conocimiento de lamicrobiota intestinal humana

557Nutr Hosp. 2013;28(3):553-557


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Artículo especial


Servicio de Patología Digestiva. Institud de Recerca IIB-Sant Pau. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.Universitat Autònoma de Barcelona. CIBERehd. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.

PROBIOTICS IN LIVER DISEASES

Abstract

Alterations in intestinal microbiota and inflammatoryresponse play a key role in disease progression and devel-opment of complications in liver diseases, mainly incirrhosis and non-alcoholic steatohepatitis. Probioticscan be useful to delay disease progression and to preventdevelopment of complications due to their ability tomodulate intestinal flora, intestinal permeability andinflammatory response. Several studies have shown theefficacy of probiotics in the treatment of minimal hepaticencephalopathy and the prevention of episodes of overthepatic encephalopathy. Probiotics have also beenobserved to prevent postoperative bacterial infectionsand to improve liver damage in non-alcoholic steatohep-atitis. However, more studies are needed in order toconfirm the efficacy and safety of probiotics in patientswith liver diseases, and to better understanding of themechanisms implicated in their effects.

(Nutr Hosp. 2013;28:558-563)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6602Key words: Probiotics. Microbiota. Cirrhosis. Liver

disea ses. Bacterial translocation.

Resumen

En las enfermedades hepáticas, especialmente en lacirrosis y la esteatohepatitis no alcohólica, las alteracionesen la microbiota intestinal y en los mecanismos de res-puesta inflamatoria desempeñan un papel importante en laprogresión de la enfermedad y el desarrollo de complica-ciones. Los probióticos, debido a su capacidad para modu-lar la flora intestinal, la permeabilidad intestinal y la res-puesta inmunológica, pueden ser eficaces en el tratamientode las enfermedades hepáticas y en la prevención de lascomplicaciones de la cirrosis. Diversos estudios han demos-trado la eficacia de diferentes probióticos en el tratamientode la encefalopatía hepática mínima y en la prevención deepisodios de encefalopatía aguda. Otros campos en los quese han observado efectos beneficiosos de los probióticos sonel tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica y la pre-vención de infecciones bacterianas en los pacientes contrasplante hepático. Sin embargo, son precisos más estu-dios para confirmar la eficacia y seguridad de los probióti-cos en los pacientes con enfermedades hepaticas, así comopara conocer mejor sus mecanismos de acción.

(Nutr Hosp. 2013;28:558-563)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6602Palabras clave: Probióticos. Microbiota. Cirrosis. Enferme-

dades hepáticas. Translocación bacteriana.

Abreviaturas

TNF: Factor de necrosis tumoral.IL-6: Interleucina-6.Cl

4C: Tetracloruro de carbono.

IL-10: Interleucina-10.TLR4: Toll like receptor 4.

Microbiota intestinal, probióticos y prebióticos

Se está reconociendo en los últimos años el papelrelevante de la microbiota o flora bacteriana, especial-

mente la que se localiza en nuestro intestino, en el man-tenimiento de la salud y en múltiples enfermedades. Essorprendente que de todas las células que componen unorganismo humano, solo el 10% son células eucariotas,mientras que el 90% restante son bacterias, fundamen-talmente de la flora intestinal1. Otro concepto intere-sante es la estrecha interrelación entre los humanos ynuestra microbiota intestinal. No solo existe una granvariedad de funciones interdependientes, con implica-ciones metabólicas, nutricionales o inmunológicas2-4,sino que la barrera intestinal que separa nuestro orga-nismo y la flora intestinal es realmente permeable parafavorecer los intercambios entre ambos. Efectiva-mente, nuestras células dendríticas del sistema inmuneintestinal se adentran en la flora intestinal para captarinformación antigénica de la misma que envían al restode nuestro sistema inmune5. Pero también las bacteriasintestinales pueden atravesar la barrera intestinal eintroducirse en nuestro organismo mediante el fenó-meno conocido como translocación bacteriana, dandolugar a importantes efectos sobre el sistema inmune6-10.

Correspondencia: Germán Soriano.Servicio de Patología Digestiva.Institut de Recerca IIB-Sant Pau.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona. España.E-mail: [email protected]


B. Probióticos_01. Interacción 22/04/13 12:07 Página 558

El mejor conocimiento de la importancia de la floraintestinal en los mecanismos de la salud y la enferme-dad ha dado lugar a un creciente interés por intentarmodular dicha flora, ya sea administrando microorga-nismos vivos o modificando el medio intestinal: losprobióticos y los prebióticos, respectivamente. Sedefine probiótico como un microorganismo vivo(generalmente bacterias) cuya administración es bene-ficiosa para la salud. En cambio los prebióticos soningredientes no digeribles de la dieta (generalmentefibras), cuya administración modifica el medio intesti-nal, lo que a su vez estimularía selectivamente el creci-miento y la actividad de determinadas bacterias intesti-nales que tienen el potencial de mejorar la salud delhuésped. Los simbióticos son combinaciones de pro-bióticos y prebióticos3,4,7.

Se han descrito múltiples propiedades de los probió-ticos (tabla I), entre las que destacan: la supervivenciaen el tracto gastrointestinal, la adherencia al epiteliointestinal, la seguridad, la modulación de la flora intes-tinal, la disminución de la permeabilidad intestinal y lainmunomodulación3,4,7,11-13. Existen múltiples probióti-cos, la mayoría son lactobacilos o bifidobacterias, y enlos últimos años se tiende a utilizar combinaciones demúltiples probióticos y/o prebióticos, para aumentar deforma aditiva los posibles efectos beneficiosos de estostratamientos3,4,7,11-13.

Fisiopatología de las enfermedades hepáticas

Antes de plantearnos por qué los probióticos puedenser útiles en la enfermedades hepáticas, debemos teneren cuenta algunos aspectos de su fisiopatología. En lamayoría de enfermedades hepáticas, especialmente enla cirrosis pero también en otras situaciones como laesteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, la hepatitisfulminante o el trasplante hepático, se producen unaserie de fenómenos entre los que destacan los cambiosen la microbiota intestinal, el aumento en la permeabi-lidad intestinal y las alteraciones en el sistema inmuney la respuesta inflamatoria3,4,8-11,14-16.

Las alteraciones en la microbiota intestinal se hanrelacionado directamente con la translocación bacte-riana y la encefalopatía hepática en la cirrosis6,8-10,16,17. Latranslocación bacteriana es un factor destacado en lapatogenia de las frecuentes infecciones bacterianas en lacirrosis, la insuficiencia hepática fulminante y el tras-

plante hepático8-10,11,18. Pero además, la translocación bac-teriana “subclínica”, es decir, la presencia en sangre uotras localizaciones extraintestinales de bacterias intesti-nales o fragmentos de las mismas, produciría una res-puesta inflamatoria inadecuada8,9,11,14, que a su vez contri-buiría al daño celular y las alteraciones hemodinámicasy renales, favorececiendo la aparición de complicacio-nes como el deterioro de la función hepática, la ascitis, lainsuficiencia renal, la hemorragia digestiva o la encefa-lopatía hepática8-10,11,14,17 (fig. 1). Múltiples mediadoresparticiparían en estos procesos, destacando la síntesisincrementada de óxido nítrico y de citocinas proinflama-torias como el TNFα y la IL-68-10,14.

Numerosos estudios han demostrado la eficacia dediferentes tratamientos antibióticos en la prevención deinfecciones bacterianas causadas por bacterias de ori-gen entérico en las enfermedades hepáticas, especial-mente en la cirrosis y la insuficiencia hepática fulmi-nante7,10. No obstante, la profilaxis antibiótica, sobretodo cuando se realiza durante periodos prolongados,presenta el inconveniente de favorecer la aparición deresistencias bacterianas, por lo que se ha postulado lanecesidad de encontrar métodos alternativos de pre-vención de infecciones7,10,11,18.

Teniendo en cuenta lo expuesto previamente sobrelas propiedades de los probióticos, estos podrían serútiles en las enfermedades hepáticas gracias a supotencial de modular tanto las alteraciones en lamicrobiota intestinal y la permeabilidad intestinalcomo los trastornos inmunológicos y de la respuestainflamatoria, y además podrían ser una alternativa alos antibióticos en la prevención de las infeccionesbacterianas3,4,7,10,11.

Cirrosis e hipertensión portal

Diversos estudios experimentales y clínicos hanevaluado la posible utilidad de los probióticos en lacirrosis analizando sus efectos sobre la flora intestinal,la translocación bacteriana, las alteraciones inmunoló-gicas y la función hepática.

Probióticos en las enfermedades hepáticas 559Nutr Hosp. 2013;28(3):558-563

Tabla IPrincipales propiedades de los probióticos

1. Supervivencia en el tracto gastrointestinal

2. Adherencia al epitelio intestinal

3. Modulación de la flora intestinal

4. Disminución de la permeabilidad intestinal

5. Inmunomodulación y/o inmunoestimulación

6. Seguridad para su uso en humanos

Fig. 1.—Fisiopatología de las enfermedades hepáticas.

Microbiota intestinal• Alteraciones flora intestinal• Aumento permeabilidad intestinal

Alteracioneshemodinámicas

Daño celularhepático

Translocaciónbacteriana

Alteraciones inmunológicas• Déficits: fagocitosis, complemento• Respuesta inflamatoria inadecuada TNFα,

IL-6, ON

IL-6: interleucina 6, TNFα: factor de necrosis tumoral alfa, ON: óxido nítrico.


Wiest et al.19 estudiaron el efecto de Lactobacillusacidophilus en un modelo experimental de hiperten-sión portal prehepática en ratas y no observaron dife-rencias en el sobrecrecimiento bacteriano intestinalni en la incidencia de translocación bacteriana en lasratas tratadas con respecto a las ratas que recibieronplacebo.

Bauer et al.20 evaluaron el probiótico LactobacillusGG en un modelo experimental de cirrosis inducidamediante la administración de Cl

4C en ratas. Tam-

poco encontraron diferencias entre las ratas tratadascon el probiótico y las ratas tratadas con placebo en laconcentración de enterobacterias cecales ni en laincidencia de translocación bacteriana o de peritoni-tis bacteriana.

Sin embargo, diferentes probióticos pueden ejercerefectos distintos ante una misma situación experi-mental o clínica3,4,7,13. Chiva et al.21 evaluaron otro pro-biótico, Lactobacillus johnsonii La1, en el mismomodelo experimental de cirrosis en ratas. Los autoresobservaron que Lactobacillus johnsonii La1 asociadoa antioxidantes (vitamina C y glutamato), pero tam-bién los antioxidantes solos, disminuía la concentra-ción de enterobacterias intestinales y la translocaciónbacteriana con respecto a las ratas que recibieronagua. En todas las ratas tratadas con antioxidantes(con o sin lactobacilos), hubo una disminución deldaño oxidativo intestinal, y probablemente fue el tra-tamiento antioxidante el responsable de la mayorparte de los efectos beneficiosos observados en esteestudio, ya que un estudio posterior22 no ha demos-trado ningún efecto de Lactobacillus johnsonii La1sobre la flora intestinal y la translocación bacterianacuando se administró sin antioxidantes.

Como se ha comentado anteriormente, la combina-ción de diversos probióticos puede ejercer un mayorefecto que un probiótico solo3,4,7,11,13. Por ello, reciente-mente se ha estudiado en el mismo modelo experimen-tal de cirrosis inducida por Cl

4C y fenobarbital en ratas

los efectos de VSL#3, una combinación de 8 cepas deprobióticos: Bifidobacterium longum, Lactobacillusacidophilus, Bifidobacterium infantis, Lactobacilluscasei, Bifidobacterium brevis, Lactobacillus planta-rum, Streptococcus thermophilus y Lactobacillus bul-garicus23. En este estudio se ha observado que las ratasque recibieron VSL#3 desarrollaban ascitis con menorfrecuencia y presentaban una incidencia inferior detranslocación bacteriana (8,3% vs 50%, p = 0,03) quelas ratas tratadas con agua. Además, el tratamiento conVSL#3 se asoció a una disminución de los niveles deTNFα y de la ratioTNFα/IL-10; es decir, hubo unmodulación del estado proinflamatorio característicode este modelo experimental.

Un interesante estudio en ratas con cirrosis inducidapor Cl

4C ha demostrado que el probiótico Lactobaci-

llus plantarum NCIMB8826 EV101 es capaz de dismi-nuir la amoniemia24. Considerando la importancia delamonio en la patogenia de la encefalopatía hepática17,este estudio sugiere que el tratamiento con probióticos

que disminuyan la amoniemia puede ser útil en lospacientes con cirrosis para tratar o prevenir la encefalo-patía hepática.

Comentaremos a continuación los estudios clínicosmás relevantes que han evaluado los probióticos enpacientes con cirrosis.

Stadlbauer et al.25 han observado que el tratamientocon Lactobacillus casei Shirota durante 4 semanas enpacientes con cirrosis de etiología alcohólica mejorala actividad fagocítica de los neutrófilos, disminuyelos niveles del receptor soluble de TNF 1 y 2 despuésde la estimulación con endotoxina y disminuye lasobreexpresión de TLR4. Estos datos indican que elefecto beneficioso del probiótico sobre el funciona-lismo de los neutrófilos sería consecuencia, al menosen parte, de la disminución en la translocación bacte-riana y, por tanto, del estímulo antigénico sobre el sis-tema inmune.

Liu et al.26 estudiaron el efecto de un preparadosimbiótico en pacientes cirróticos con encefalopatíahepática mínima. La encefalopatía hepática mínimaes un sutil trastorno cognitivo solo detectablemediante tests neuropsicológicos que presenta un ele-vado porcentaje de pacientes cirróticos y se asocia afuturos episodios de encefalopatía aguda, deterioro enla calidad de vida, accidentes de tráfico, caídas y peorsupervivencia17,27. Estos autores aleatorizaron a 55pacientes cirróticos con encefalopatía hepáticamínima en tres grupos de tratamiento durante 1 mes:un grupo recibió un simbiótico, una mezcla de 4 pro-bióticos (Pediacoccus pentoseceus 5-33:3, Leuconos-toc mesenteroides 32-77:1, Lactobacillus paracaseiparacasei 19 y Lactobacillus plantarum 2592) y 4fibras (inulina, pectina, almidón y beta glucano), unsegundo grupo se trató solo con prebióticos (las 4fibras), y un tercer grupo recibió placebo. En lospacientes tratados con el simbiótico hubo una dismi-nución de la concentración de Escherichia coli y unaumento de lactobacilos en heces, disminución de laamoniemia y de la endotoxemia, y mejoría de la insu-ficiencia hepática y resolución de la encefalopatíahepática mínima en el 50% de los pacientes. Los efec-tos beneficiosos fueron menos marcados en lospacientes tratados solo con prebióticos y en el grupoplacebo no hubo cambios significativos. Probable-mente los interesantes resultados de este estudio seandebidos a los cambios en la microbiota intestinal y losposibles efectos sobre la respuesta inflamatoria (noevaluada en este estudio), cuya modulación habríallevado a la mejoría en la función hepática. Respecto ala resolución de la encefalopatía hepática mínima,sería consecuencia de los cambios en la microbiotaintestinal, la posible modulación de la respuesta infla-matoria y la mejoría en la función hepática.

Otros estudios aleatorizados han demostrado la efi-cacia de diferentes probióticos asociados o no a prebió-ticos en el tratamiento de la encefalopatía hepáticamínima28,29. La eficacia de estos preparados sería simi-lar a la del tratamiento convencional con disacáridos no

560 Germán Soriano y cols.Nutr Hosp. 2013;28(3):558-563


absorbibles29. De hecho, los disacáridos no absorbibleslactulosa y lactitol que se emplean habitualmente parael tratamiento y prevención de la encefalopatía hepá-tica en los pacientes con cirrosis pueden considerarsecomo prebióticos7. Agrawal et al.30 han observadorecientemente que un preparado probiótico es tan efi-caz como la lactulosa en la prevención de nuevos epi-sodios de encefalopatía hepática aguda.

Loguercio et al.31 evaluaron los efectos de VSL#3en pacientes con diferentes hepatopatías. Comohemos comentado anteriormente, VSL#3 es una mez-cla de 8 probióticos. El tratamiento durante 3 mesescon VSL#3 mejoró la función hepática y disminuyólas citocinas proinflamatorias TNFα e IL-6, el dañooxidativo y la producción de óxido nítrico en pacien-tes con cirrosis de etiología alcohólica. En pacientescon cirrosis por virus de la hepatitis C se observómejoría en las transaminasas y en la producción deóxido nítrico. El principal problema de este estudio esque no es aleatorizado y no dispone de grupos control,lo cual cuestiona la validez de los resultados. Otroestudio posterior no ha observado efectos sobre lapresión portal en pacientes con cirrosis e hipertensiónportal tratados con VSL#332.

Trasplante hepático

Los pacientes que son sometidos a un trasplantehepático presentan una alta incidencia de infeccionesen el postoperatorio. Dos estudios aleatorizados hanevaluado la eficacia de los probióticos y prebióticosen la prevención de infecciones en estos pacientes18,33.En uno de ellos18, 95 pacientes fueron distribuidos en3 grupos: un grupo recibió antibióticos orales noabsorbibles (tobramicina, amfotericina y colistina), elsegundo grupo fibra de avena con Lactobacillus plan-tarum 299 inactivado, y el tercer grupo fibra de avenacon Lactobacillus plantarum 299 vivo. La incidenciade infecciones bacterianas fue del 48% en el grupotratado con antibióticos, 34% en el grupo tratado confibra y Lactobacillus plantarum 299 inactivado, y13% en el grupo que recibió fibra y Lactobacillusplantarum 299 vivo (p = 0,01 respecto al grupo tra-tado con antibióticos).

En el segundo estudio de los mismos autores33,doble ciego, se incluyeron 66 pacientes a los que serealizaba trasplante hepático. Durante 14 días, ungrupo recibió la mezcla de los probióticos Pediacoc-cus pentoseceus 5-33:3, Leuconostoc mesenteroides32-77:1, Lactobacillus paracasei paracasei 19 yLactobacillus plantarum 2592, y 4 fibras: inulina,pectina, almidón y beta glucano; y el otro grupo sololas fibras. El 48% de los pacientes del grupo tratadosolo con fibras (prebióticos) frente al 3% en el grupotratado con probióticos y fibras (tratamiento simbió-tico) desarrollaron infecciones bacterianas, diferen-cia que fue estadísticamente significativa. Si bien nohubo mortalidad y la estancia hospitalaria fue similar

en los dos grupos, la incidencia de complicaciones noinfecciosas (especialmente biliares o vasculares) fuesuperior en el grupo tratado con simbióticos que en elgrupo tratado solo con fibra (prebióticos) (36% vs12%, p = 0,04). No disponemos de una explicaciónpara esta mayor incidencia de complicaciones noinfecciosas en los pacientes que recibieron probióti-cos, pero este hecho señala que los probióticos, con-siderados en general seguros, también pueden rara-mente producir efectos secundarios, como se haobservado recientemente en un estudio que incluyópacientes con pancreatitis34.

Esteatohepatitis no alcohólica

En la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica ladisregulación en los mecanismos de respuesta inmuno-lógica desempeña un papel muy importante en el dañohepático, pero también las alteraciones en la micro-biota intestinal estarían implicadas en la fisiopatologíade ambas enfermedades31,35. Por ello, los probióticospodrían ser eficaces en estas entidades, especialmenteen la esteatohepatitis no alcohólica, cada vez más fre-cuente en nuestro medio debido al aumento del sobre-peso y la obesidad31,35,36.

A nivel experimental, Li et al.35 han observado enratones obesos que la combinación de probióticosVSL#3 disminuye el daño histológico hepático, la con-centración hepática de ácidos grasos y los niveles séri-cos de transaminasas. También han demostrado estosautores que VSL#3 reduce la resistencia a la insulina yla expresión de vías de señalización reguladas porTNFα que participan en el desarrollo de la resistencia ala insulina.

En el estudio no controlado de Loguercio et al.31

comentado anteriormente en que se incluyeron pacien-tes con diversas hepatopatías tratados con VSL#3, tam-bién se estudió un grupo con enfermedad hepáticagrasa no alcohólica. En estos pacientes el tratamientodurante 3 meses con VSL#3 se acompañó de una dis-minución estadísticamente significativa de transamina-sas, daño oxidativo (estimado mediante los nivelesplasmáticos de malondialdehido y 4-hidroxinonenal) yde la producción de óxido nítrico (estimado mediantelos niveles plasmáticos de S-nitrosotioles).

Insuficiencia hepática aguda

En un modelo experimental de insuficiencia hepá-tica aguda en ratas mediante hepatectomía subtotal,Wang et al.37 observaron una disminución del sobrecre-cimiento bacteriano intestinal por Escherichia coli y dela translocación bacteriana en las ratas tratadas conharina de avena fermentada con Lactobacillus reuteriR2LC (es decir, un simbiótico), en comparación conlas ratas tratadas con harina de avena no fermentada(prebiótico) y las ratas tratadas con suero salino.



Adawi et al.38 evaluaron cinco especies de lactobaci-los por vía rectal en otro modelo experimental de insu-ficiencia hepática aguda en ratas, en esta ocasiónmediante la administración de D-galactosamina. Eneste estudio, solo el tratamiento con uno de los cincoprobióticos (Lactobacillus rhamnosus) se acompañóde una disminución estadísticamente significativa en laincidencia de translocación bacteriana respecto a lasratas que no recibieron probióticos. Este estudio es unejemplo de que, como ya hemos señalado anterior-mente, diferentes probióticos pueden ejercer efectosdistintos en una determinada situación clínica o experi-mental3,4,7,12,13.

No conocemos estudios clínicos que hayan evaluadola eficacia de los probióticos en la insuficiencia hepá-tica aguda.

Conclusiones

Los probióticos, especialmente en combinaciones devarias cepas bacterianas, pueden jugar un papel en eltratamiento de diferentes hepatopatías, así como en laprevención de las complicaciones de la cirrosis, debidoa su capacidad para modular la flora intestinal, la per-meabilidad intestinal y la respuesta inmune. Sinembargo, son precisos más estudios bien diseñados,tanto a nivel experimental como a nivel clínico, paraconocer mejor los efectos beneficiosos y los posiblesefectos secundarios de estos tratamientos, así como losmecanismos fisiopatológicos implicados en dichosefectos.

Referencias

1. Qin J, Li R, Raes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Manichanh Cet al. A human gut microbial gene catalogue established bymetagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59-65.

2. Wallace TC, Guarner F, Madsen K, Cabana MD, Gibson G,Hentges E et al. Human gut microbiota and its relationship tohealth and disease. Nutr Rev 2011; 69: 392-403.

3. Jonkers D, Stockbrügger R. Review article: probiotics in gas-trointestinal and liver diseases. Aliment Pharmacol Ther 2007;26 (Suppl. 2): 133-48.

4. Fedorak RN, Madsen K. Probiotics and prebiotics in gastroin-testinal disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004; 20: 146-55.

5. Shida K, Nanno M. Probiotics and immunology: separating thewheat from the chaff. Trends Immunol 2008; 29: 565-73.

6. Wiest R, García-Tsao G. Bacterial translocation in cirrhosis.Hepatology 2005; 41: 422-33.

7. Soriano G, Guarner F. Prevención de la translocación bacte-riana mediante probióticos y prebióticos. Gastroenterol Hepa-tol 2003; 26 (Suppl. 1):23-30.

8. Guarner C, Soriano G. Bacterial translocation and its conse-quences in patients with cirrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol2005; 17: 27-31.

9. Albillos A, de la Hera A, Álvarez-Mon M. Consecuencias pato-génicas de la translocación bacteriana en la cirrosis hepática.Gastroenterol Hepatol 2001; 24: 450-53.

10. Tandon P, García-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and mul-tiorgan failure in cirrhosis. Semin Liver Dis 2008; 28: 26-42.

11. Sheth AA, García-Tsao G. Probiotics and liver disease. J ClinGastroenterol 2008; 42 (Suppl. 2): S80-4.

12. Lata J, Jurankova J, Kopacova M, Vitek P. Probiotics in hepato-logy. World J Gastroenterol 2011; 17: 2890-6.

13. Gill HS, Guarner F. Probiotics and human health: a clinical per-spective. Postgrad Med J 2004; 80: 516-26.

14. Francés R, Zapater P, González-Navajas JM, Muñoz C, CañoR, Moreu R et al. Bacterial DNA in patients with cirrhosis andnoninfected ascites mimics the soluble immune response estab-lished in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepa-tology 2008; 47: 978-85.

15. Fouts DE, Torralba M, Nelson KE, Brenner DA, Schnabl B.Bacterial translocation and changes in the intestinal micro-biome in mouse models of liver disease. J Hepatol 2012; 56:1283-92.

16. Bajaj JS, Ridlon JM, Hylemon PB, Thacker LR, Heuman DM,Smith S et al. Linkage of gut microbiome with cognition inhepatic encephalopathy. Am J Physiol Gastroenterol LiverPhysiol 2012; 302: G168-75.

17. Córdoba J, Mínguez B. Hepatic encephalopathy. Semin LiverDis 2008; 28: 70-80.

18. Rayes N, Seehofer D, Hansen S, Boucsein K, Müller AR, SerkeS et al. Early enteral supply of Lactobacillus and fiber versusselective bowel decontamination: a controlled trial in livertransplant recipients. Transplantation 2002; 74: 123-8.

19. Wiest R, Chen F, Cadelina G, Groszmann RJ, Garcia-Tsao G.Effect of Lactobacillus-fermented diets on bacterial transloca-tion and intestinal flora in experimental prehepatic portalhypertension. Dig Dis Sci 2003; 48: 1136-41.

20. Bauer TM, Fernández J, Navasa M, Vila J, Rodés J. Failure ofLactobacillus spp. to prevent bacterial translocation in a ratmodel of experimental cirrhosis. J Hepatol 2002; 36: 501-6.

21. Chiva M, Soriano G, Rochat I, Peralta C, Rochat F, Llovet T etal. Effect of Lactobacillus johnsonii La1 and antioxidants onintestinal flora and bacterial translocation in rats with experi-mental cirrhosis. J Hepatol 2002; 37: 456-62.

22. Soriano G, Sánchez E, Guarner C, Schiffrin EJ. Lactobacillusjohnsonii La1 without antioxidants does not decrease bacterialtranslocation in rats with carbon tetrachloride-induced cirrho-sis. J Hepatol 2012; 57: 1395-6.

23. Sánchez E, Boullosa A, Nieto JC, Vidal S, Mirelis B, Juárez J etal. VSL#3 probiotic treatment decreases bacterial translocationand proinflammatory state in rats with experimental cirrhosis. J Hepatol 2012; 56 (Suppl. 2): S268 (abstract).

24. Nicaise C, Prozzi D, Viaene E, Moreno C, Gustot T, Quertin-mont E et al. Control of acute, chronic, and constitutive hyper-ammonemia by wild-type and genetically engineered Lacto-bacillus plantarum in rodents. Hepatology 2008; 48: 1184-92.

25. Stadlbauer V, Mookerjee RP, Hodges S, Wright GA, DaviesNA, Jalan R. Effect of probiotic treatment on deranged neu-trophil function and cytokine responses in patients with decom-pensated alcoholic cirrhosis. J Hepatol 2008; 48: 945-51.

26. Liu Q, Duan ZP, Ha DK, Bengmark S, Kurtovic J, Riordan SM.Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepaticencephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology 2004;39: 1441-9.

27. Soriano G, Román E, Córdoba J, Torrens M, Poca M, Torras Xet al. Cognitive dysfunction in cirrhosis is associated with falls:a prospective study. Hepatology 2012; 55: 1922-30.

28. Malaguarnera M, Greco F, Barone G, Gargante MP, Malaguar-nera M, Toscano MA. Bifidobacterium longum with fructo-oli-gosaccharide (FOS) treatment in minimal hepatic encephalo-pathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Dig Dis Sci 2007; 52: 3259-65.

29. Mittal VV, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. A randomizedcontrolled trial comparing lactulose, probiotics, and L-ornithine L-aspartate in treatment of minimal hepaticencephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 725-32.

30. Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Secondary pro-phylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: an open-label,randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and notherapy. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1043-50.

31. Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, Terracciano F, D’AuriaMV, De Simone C et al. Beneficial effects of a probiotic VSL#3

562 Germán Soriano y cols.Nutr Hosp. 2013;28(3):558-563


on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. JClin Gastroenterol 2005; 39: 540-3.

32. Tandon P, Moncrief K, Madsen K, Arrieta MC, Owen RJ, BainVG et al. Effects of probiotic therapy on portal pressure inpatients with cirrhosis: a pilot study. Liver Int 2009; 29: 1110-5.

33. Rayes N, Seehofer D, Theruvath T, Schiller RA, Langrehr JM,Jonas S et al. Supply of pre- and probiotics reduces bacterialinfection rates after liver transplantation. A randomized, dou-ble-blind trial. Am J Transplant 2005; 5: 125-30.

34. Besselink MGH, van Santvoort HC, Buskens E, BoermeesterMA, van Goor H, Timmerman HM et al. Probiotic prophylaxisin predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 371: 651-9.

35. Li Z, Yang SY, Lin H, Watkins PA, Moser AB, De Simone C,et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory

activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepato -logy 2003; 37: 343-50.

36. García-Alvarez A, Serra-Majem L, Ribas-Barba L, Castell C,Foz M, Uauy R et al. Obesity and overweight trends in Catalo-nia, Spain (1992-2003): gender and socio-economic determi-nants. Public Health Nutr 2007; 10: 1368-78.

37. Wang XD, Soltesz V, Molin G, Andersson R. The role of oraladministration of oatmeal fermented by Lactobacillus reuteriR2LC on bacterial translocation after acute liver failureinduced by subtotal liver resection in the rat. Scand J Gastroen-terol 1995; 30: 180-5.

38. Adawi D, Kasravi FB, Molin G, Jeppsson B. Effect of Lacto-bacillus supplementation with and without arginine on liverdamage and bacterial translocation in an acute liver injurymodel in the rat. Hepatology 1997; 25: 642-7.



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S.V.R. 318

Artículo especial

Aplicaciones clínicas del empleo de probióticos en pediatríaGuillermo Álvarez-Calatayud, Jimena Pérez-Moreno, Mar Tolín y César Sánchez


CLINICAL APPLICATIONS OF THE USEOF PROBIOTICS IN PEDIATRICS

Abstract

Introduction: The use of probiotics supposes a noveladvance in the field of Pediatrics since they can be usefulin the prevention and treatment of many gastrointestinalpathologies, constituting one more element in our thera-peutic arsenal.

Objective: This article presents an updated review ofthe scientific literature on the use of probiotics in paedi-atrics, mainly in gastrointestinal problems with alter-ation in the intestinal microbiota describing the mainapplications of the use of probiotics and prebiotics inchildhood and reviewing the future lines of research.

Results and conclusions: Although there enough scien-tific evidence in various pathologies, the use of probioticsis not entirely incorporated into the clinical practice ofpediatricians. It is used in the context of the gastroin-testinal diseases (acute infectious diarrhea, diarrhea asso-ciated with antibiotics, bacterial overcast) and, morerecently, in chronic inflammatory processes such asinflammatory bowel disease or functional disorders ascolic infant or constipation. Also have been assessed theirbeneficial effect in extraintestinal alterations, such as theallergies (atopic dermatitis) or the effects on respiratoryor urogenital mucosae and, in recent years, in the preven-tion of pathology of the preterm newborn and in the H.pylori infection. In addition there are several lines ofresearch open in nutritional supplementation with probi-otics. and prebiotics. Each strain probiotics should bestudied individually and extensively to determine its effi-cacy and safety in all situations in which their employ-ment may be advisable.

(Nutr Hosp. 2013;28:564-574)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6603Key words: Gut microbiota. Probiotics. Children.

Resumen

Introducción: El empleo de probióticos supone unnovedoso avance en el campo de la Pediatría puesto quepueden ser útiles en la prevención y tratamiento de múlti-ples patologías gastrointestinales, constituyendo un ele-mento más en nuestro arsenal terapéutico.

Objetivo: En este artículo se presenta una revisiónactualizada de la literatura científica sobre el uso de losprobióticos en Pediatría, principalmente en problemasgastrointestinales con alteración en la microbiota intesti-nal describiéndose las principales aplicaciones del empleode los probióticos y prebióticos en la infancia y repasandolas líneas de investigación futuras.

Resultados y conclusiones: A pesar de existir suficienteevidencia científica en varias patologías, la utilización deprobióticos no está del todo incorporado a la práctica clí-nica habitual de los pediatras. Se emplea en el contexto delas enfermedades gastrointestinales (diarrea aguda infec-ciosa, la diarrea asociada a antibióticos, sobredesarrollobacteriano) y, más recientemente, en procesos inflamato-rios crónicos como la enfermedad inflamatoria intestinalo en trastornos funcionales como el cólico del lactante o elestreñimiento. También se ha valorado su efecto benefi-cioso en alteraciones extraintestinales, tales como la aler-gia (dermatitis atópica) o los efectos sobre las mucosasrespiratorias o urogenitales y, en los últimos años, en laprevención de patología del recién nacido pretérmino yen la infección por H. pylori. Además existen varias líneasde investigación abiertas en la suplementación alimenta-ria con probióticos y prebióticos. Cada cepa probióticadebe ser estudiada individualmente y extensamente paradeterminar su eficacia y seguridad en todas aquellassituaciones en que su empleo puede ser aconsejable.

(Nutr Hosp. 2013;28:564-574)

DOI:10.3305/nh.2013.28.3.6603Palabras clave: Microbiota intestinal. Probióticos. Niños.

Correspondencia: Guillermo Álvarez-Calatayud.Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica.Hospital General Universitario Gregorio Marañón.C/ O’Donnell, 48.28007 Madrid. España.E-mail: [email protected]


C. Aplicaciones_01. Interacción 22/04/13 12:07 Página 564

Introducción

El intestino humano alberga una comunidad diversade bacterias comensales (microbiota) en una relaciónde simbiosis con el anfitrión, de modo que influye per-manentemente en su fisiología. Hay evidencia clara deque las interacciones bacteria-anfitrión en la mucosadel intestino desempeñan un papel muy importante en eldesarrollo y regulación del sistema inmunitario1. Si estainteracción no es adecuada, la homeostasis ante la cargaantigénica ambiental y la respuesta del individuo puedefallar. Ello puede repercutir en el desarrollo de patolo-gías de disrregulación inmunitaria frente a estructurasantigénicas propias (autoinmunidad), incluyendo la pro-pia microbiota (enfermedad inflamatoria intestinal), oestructuras antigénicas del ambiente (atopia).

En la actualidad se da gran importancia a la modula-ción de esta microbiota intestinal mediante los alimen-tos funcionales, que son aquellos que añaden a la fun-ción nutritiva un efecto beneficioso sobre la salud2.Algunos de estos alimentos tienen como constituyenteslos probióticos (microorganismos vivos que adminis-trados en cantidades adecuadas producen un efectobeneficioso en la salud y el bienestar del huésped), losprebióticos (carbohidratos no digeribles cuya ingestióninduce el crecimiento de microorganismos beneficio-sos) y los simbióticos, asociación de los dos anteriores.

Los probióticos se han utilizado en gran número depatologías pediátricas, principalmente en problemasgastrointestinales con alteración en la microbiota intesti-nal como la diarrea infecciosa, el sobredesarrollo bacte-riano y, más recientemente, en procesos inflamatorioscrónicos como la enfermedad inflamatoria intestinal oen trastornos funcionales como el cólico del lactante oel estreñimiento3. También se ha valorado su efectobeneficioso en alteraciones inmunológicas como ladermatitis atópica, en la prevención y tratamiento de laalergia alimentaria y, en los últimos años, en la preven-ción de patología del recién nacido pretérmino y en lainfección por H. pylori. Además existen varias líneasde investigación abiertas en la suplementación alimen-taria con probióticos y prebióticos4.

Sin embargo el empleo de probióticos no está deltodo incorporado a la práctica clínica habitual por lospediatras debido a los escasos estudios randomizados ya los resultados poco concluyentes de la mayoría deellos. La gran diversidad en el diseño de los estudiosrealizados justifica la gran variabilidad en los resulta-dos de eficacia5. De hecho, la mayoría de metaanálisisconcluye que hay insuficientes trabajos con probióti-cos específicos en grupos definidos de pacientes parapoder establecer guías definitivas de tratamiento6 (tablaI). Todo esto parece que está cambiando en los últimosaños habiéndose multiplicado el número de ensayosclínicos sobre probióticos en Pediatría, publicados enPubMed, de 20 en el año 2000 a 118 en 2010.

Hay que considerar que los diferentes probióticosemplean distintas estrategias de acción y que no todaslas cepas presentan la misma resistencia ni capacidad

de colonización y, por tanto, no tienen la misma efica-cia clínica. Por ello, hay que considerar que los efectosen la práctica clínica son específicos de cepa y no estánindicados para las mismas situaciones. Los datos agru-pados de distintas cepas podrían llevar a falsas conclu-siones. El empleo de los probióticos debería centrarseen hacer corresponder las cepas y dosis de producto uti-lizado a la situación para la que ha mostrado beneficioen los ensayos clínicos. A continuación se describenlas principales aplicaciones del empleo de los probióti-cos y prebióticos en la infancia.

Diarrea aguda adquirida en la comunidad

La mayor evidencia sobre la eficacia de los probióti-cos en Pediatría ha sido descrita en el tratamiento de ladiarrea aguda infecciosa. Los mecanismos implicadosson la estimulación del sistema inmunitario, la compe-tencia por los sitios de adherencia en las células intesti-nales y la elaboración de sustancias neutralizantes demicroorganismos patógenos7. Las revisiones sistemáti-cas realizadas sobre los estudios con diferentes cepasconcluyen, a pesar de la gran variabilidad de los mis-mos, que los probióticos producen un efecto benefi-cioso en la evolución de la diarrea aguda infecciosa.Concretamente, se ha observado una disminución delriesgo de diarrea al tercer día y la duración media, efec-tos evidenciados principalmente con Lactobacillusrhamnosus GG, L. reuteri y S. boulardii.

El efecto beneficioso es más significativo en las dia-rreas producidas por rotavirus. No se ha podido demostrarsu eficacia en las producidas por microorganismos invasi-vos, aunque un trabajo reciente con S. boulardii ha mos-trado una mayor efectividad frente al metronidazol en eltratamiento de la diarrea por ameba. Los efectos benefi-ciosos fueron más notables cuanto más precozmente seadministraron los probióticos en el curso de la enferme-dad, no evidenciándose efectos adversos con su adminis-


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Tabla ICepas e indicaciones con evidencia de Grado 1a y 1b.

Guía Práctica de la Organziación Mundialde Gastroenterología: probióticos y prebióticos.

Octubre 2011

Indicación Cepas

Tratamiento diarrea infecciosa aguda L. rhamnosus GG, S. boulardii

L. rhamnosus GG,Prevención diarrea asociada a antibióticos S. boulardii, B. Lactis,

S. thermophilus

Trastornos intestinales funcionales L. rhamnosus GG, L. reuteri

L. acidophilus, Prevención de enterocolitis necrotizante B. bifidum,

B. infantis

Enfermedad inflamatoria intestinal VSL#3(Colitis ulcerosa)


tración. Es difícil extraer conclusiones definitivas, ya quela metodología empleada por los distintos autores ha sidomuy heterogénea, empleando distintas especies de micro-organismos y en dosis muy variables8. Basándose en losdatos anteriores, las principales guías de práctica clínica yprotocolos, contemplan el empleo de probióticos de efica-cia comprobada y a dosis adecuadas4,6,7-12.

En una revisión sistemática13 se analizaron 63 estu-dios aleatorizados y describen un descenso de la dura-ción de la diarrea (con una mediana de 24,76 horas,rango 15,9-33,9) en los procesos de más de 4 días deduración y en la frecuencia de las deposiciones alsegundo día del inicio del tratamiento. Los autores con-cluyen que el uso de probióticos añadido a las solucio-nes de rehidratación oral, es seguro y tiene claro bene-ficio al acortar la duración de la diarrea y reducir elnúmero de deposiciones, si bien se necesitan más estu-dios para establecer el tratamiento.

En un meta-análisis14 sobre la eficacia del S. boulardii,incluyendo cinco estudios aleatorizados controlados conplacebo en 619 niños. Observan una reducción en laduración de la diarrea en 1,1 días (IC al 95% del -1,3 al0,83) y un descenso en el número de deposiciones y en laduración de la hospitalización (1 día IC al 95% de -1,4 a -0,62). Otro meta-análisis15, evalúa la eficacia de Lacto-bacilus GG. Incluyeron 8 ensayos aleatorizados contro-lados con placebo (988 niños). Observaron unadisminución en la duración de la diarrea. (-1,1 días IC95% -0,6), en el riesgo de diarrea prolongada (RR 0,25IC 95% 0,09-0,75) y en la duración de la hospitalización(-0,58 IC 95% -0,4). La mezcla VSL#3 ha sido eficaz enel tratamiento de la diarrea por rotavirus en un estudiofrente a placebo en 224 lactantes en donde se observóuna recuperación de la diarrea a los 4 días de un 89,4%frente a un 39,6% en el grupo no tratado16.

Diarrea asociada a antibióticos

La diarrea asociada a antibióticos (DAA) puededefinirse como aquella que aparece desde el inicio deltratamiento antibiótico hasta 3-8 semanas después,siendo inexplicable por otra causa. En la poblacióninfantil, el uso de antibióticos es tres veces mayor al dela población adulta, siendo la asociación de amoxici-lina-clavulánico la causa más frecuente. No se handemostrado diferencias significativas en la incidenciade DAA en cuanto a la forma de administración, oral oparenteral, aunque los pacientes hospitalizados sonmás susceptibles17.

Los estudios realizados han podido demostrar quelos probióticos en combinación con antibióticos redu-cen el riesgo de diarrea asociada a los mismos. No hay,por el momento, estudios concluyentes para recomen-dar de manera rutinaria el empleo conjunto de probióti-cos y antibióticos, aunque algunas cepas, principal-mente Saccharomyces boulardii y Lactobacillus GG,han demostrado su eficacia disminuyendo la incidenciade DAA18. Su administración debe realizarse al princi-

pio del tratamiento y no cuando se ha desencadenado elcuadro.

En una revisión sistemática19 de 6 ensayos clínicosaleatorizados controlados con placebo se determinaque algunas cepas de probióticos reducen el riesgo deDAA en niños. La revisión Cochrane de Johnston20

concluye que el uso de Lactobacillus GG o Saccha-romyces boulardii parece ser una opción para la coad-ministración con antibióticos. Se han descrito algunosefectos adversos, como por ejemplo, la fungemia aso-ciada a S. boulardii, o la bacteriemia con ciertas cade-nas de probióticos, afectando fundamentalmente apacientes de riesgo como uso de catéteres centrales,estado crítico o inmunosupresión severa.

Diarrea por Clostidium difficile

Clostridium difficile es un bacilo Gram positivo ana-erobio que forma parte de la flora transitoria del intes-tino grueso en hasta un 50% de los niños pequeños21. Lainfección por C. difficile es la primera causa identifica-ble de diarrea en pacientes hospitalizados. La mayoríade los pacientes responden al tratamiento oral conmetronidazol o vancomicina, pero en una cuarta partede los casos presentan episodios recurrentes. La clínicacausada por C. difficile abarca un amplio espectro designos y síntomas, desde la diarrea leve y autolimitadahasta cuadros graves de colitis, pudiendo poner en peli-gro la vida del paciente22.

La microbiota intestinal normal inhibe el creci-miento del Clostridium difficile y la liberación de sustoxinas. Los probióticos podrían actuar tanto comomedida profiláctica como terapéutica. El gasto sanita-rio atribuible a la estancia hospitalaria, reingresos y lamorbimortalidad podrían verse reducidos con el usoprofiláctico de probióticos junto con los antibióticos.Es difícil sacar conclusiones basadas en la evidencia,dada la heterogenicidad metodológica y la variablili-dad de los resultados en los diferentes estudios publica-dos23. Se ha evaluado la eficacia del S. boulardii ydiversas cepas de lactobacilos24,25.

Un estudio aleatorizado26, doble ciego, donde observóque los pacientes que recibieron S. boulardii presenta-ron un menor riesgo de desarrollar recurrencias, com-parados con el grupo placebo (RR 0,43, IC 95% 0,27-0,97). En un ensayo multicéntrico, aleatorizado ycontrolado con placebo evaluaron 21 pacientes con his-toria de diarrea recurrente por Clostridium difficile. Algrupo de tratamiento (n = 11), que se les administrabametronidazol y 5x1010 UFC de L. plantarum 299v, pre-sentó un menor número de recurrencias comparadoscon el grupo placebo (4/11 frente a 6/9 p 0,37)27.

En conclusión, diferentes meta-análisiss han demos-trado que el empleo de probióticos puede ser eficaz, enconcreto, Saccharomyces boulardii (grado de reco-mendación 1 B). Basada en esta evidencia, la guía clí-nica de la Organización Mundial de Gastroenterología6

recoge la recomendación del uso de probióticos en la

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prevención de estas diarreas, tanto en adultos como enniños.

Enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es laentidad donde existen más evidencias, tanto en huma-nos como en animales de experimentación, sobre laimprescindible participación de la microbiota intestinalpara que se produzca la enfermedad28. El uso de probió-ticos permite la intervención terapéutica a nivel micro-biológico modificando la microbiota intestinal, que esen última instancia la responsable de activar la res-puesta inmunitaria29,30. Los estudios realizados en niñosofrecen datos esperanzadores, aunque son pocos losestudios aleatorizados controlados con un número sufi-ciente de pacientes como para poder establecer su efi-cacia clínica real. También son pocas las cepas que sehan investigado y es necesario determinar su seguridadcalculando la dosis adecuada que hay que utilizar sinque sea un riesgo para los niños31,32.

Existen únicamente dos ensayos clínicos publicadossobre la CU tema en paciente pediátrico. Uno de ellos serealizó en 29 niños y encontró que VSL#3 era más eficazque el placebo para mantener la remisión al año (73% vs21%) cuando se administra conjuntamente con esteroi-des en la inducción o con mesalazina en la fase de mante-nimiento33. El otro ensayo clínico realizado en 40 niñosen el año 2012 durante ocho semanas, estudia la admi-nistración rectal de L. reuteri, administrado en infusiónrectal, en niños con CU distal la cual parece ser eficaz enla mejora de la inflamación de la mucosa y produce uncambio en los niveles de la mucosa de algunas citoqui-nas que intervienen en los mecanismos de la EII34.

Siguiendo las recomendaciones de la Guía Mundialsobre probióticos y prebióticos de la WGO de octubrede 20116, podemos resumir que las cepas E. coli Nissle1917 y Lactobacillus GG son tan efectivas como lamesalazina en el mantenimiento de la remisión de estospacientes. La mezcla VSL#3 ha demostrado ser eficazinduciendo y manteniendo la remisión en niños y adul-tos con CU leve a moderada. Aunque los resultados sonesperanzadores, se necesitan más estudios para demos-trar el beneficio de S. boulardii y L. reuteri en estaenfermedad. Por otra parte, en el reciente consensoEPSGHAN/ECCO sobre la CU pediátrica se ha suge-rido su empleo en casos de actividad leve con intole-rancia a 5-ASA y/o como tratamiento coadyuvante encasos de actividad residual con la terapia convencional,advirtiendo de los posibles riesgos en inmunodeprimi-dos y portadores de catéteres intravenosos35.

Los ensayos clínicos sobre el empleo de probióticosen la EC han mostrado resultados dispares. Las razonesde la heterogeneidad no están claras, pero podría serdebido a varios factores como la cepa y dosis utiliza-das, las diferencias en la duración del estudio, lascaracterísticas de los pacientes incluidos (sobre todo, lalocalización de la enfermedad) y los parámetros usados

como medida. Sí parece que existen resultados prome-tedores en cuanto al mantenimiento de la remisióninducida por fármacos o cirugía. A este respecto se hanvisto efectos beneficiosos con la administración de E.coli Nissle frente a placebo y de mesalazina con/sinSacharomyces boulardii, con mayores porcentajes deremisión en los primeros casos. La mezcla VSL#3 aso-ciada a rifaximina se ha observado que es más eficazque el empleo de mesalazina en pacientes en remisióntras resección quirúrgica36.

Hay buena evidencia que muestra la utilidad de losprobióticos para impedir una crisis inicial de pouchitis(con la mezcla VSL#3) y evitar recidivas futuras deesta entidad tras la inducción de su remisión con anti-bióticos. Se puede recomendar a pacientes con activi-dad leve o como terapia de mantenimiento para aque-llos que estén en remisión. Hasta el momento, no se haencontrado ningún beneficio con otras cepas (Lactoba-cillus rhamnosus GG), aunque son pocos los ensayosclínicos controlados37.

Síndrome del intestino irritable

El síndrome de Intestino Irritable (SII) es un tras-torno gastrointestinal funcional frecuente. Se caracte-riza por la presencia de dolor abdominal y cambios enel ritmo intestinal en ausencia de alteración orgánicaque lo justifique. Aunque se desconoce su fisiopatolo-gía, hay datos que apoyan su relación con la microbiotaintestinal, siendo ésta diferente de la de los individuossanos. Además su instauración tiene relación en unatercera parte de los casos con procesos infecciosos gas-trointestinales y se ha observado también en una altaproporción de estos pacientes cuadros compatibles consobredesarrollo bacteriano38.

Sin embargo, dada la heterogenicidad de los micro-organismos estudiados, la duración y características delos pacientes implicados, los estudios más recientesson controvertidos. Las revisiones más recientes39,40

están de acuerdo en que los probióticos disminuyen lossíntomas del . La mayoría de los estudios sugieren queel Bifidobacterium, posiblemente las especies del Lac-tobacillus y E. coli DSM 17252, tienen beneficios en eltratamiento del SII. Varios ensayos clínicos usan lacombinación de probióticos (VSL#3) durante 5-6meses demostrando que disminuyen las puntuacionesde síntomas totales (dolor abdominal, distensión, flatu-lencia y borborigmos) de forma significativa41.

Sobredesarrollo bacteriano

Los probióticos han demostrado ser eficaces enniños con sobrecrecimiento bacteriano intestinal comocomplicación de patologías como el intestino corto y elsíndrome post-enteritis, ya que suprimen las bacteriaspatógenas, inducen una microbiota anaeróbica, aumen-tan los ácidos grasos de cadena corta en heces, dismi-


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nuyen la inflamación y mejoran el estado nutricional.Se ha empleado con éxito Lactobacillus GG y Lactoba-cillus plantarum 299V en niños afectos con intestinocorto y sobrecrecimiento bacteriano que no respondie-ron al tratamiento antibiótico, con objeto de evitar gra-ves complicaciones como la atrofia e inflamaciónintestinal42,43.

Dolor abdominal funcional

La terapia con probióticos se basa en la mejoría de lapermeabilidad intestinal, en la regulación inmunitaria yde la respuesta inflamatoria, y en la regulación de lamotilidad intestinal. Hay una limitación en los estu-dios, tanto desde el punto de vista metodológico comoen las cepas empleadas o sus dosis. Aunque los resulta-dos son esperanzadores, son necesarios más estudiospara valorar su eficacia.

Se ha analizado el efecto de Lactobacillus GG envarios ensayos: 1) estudio doble ciego aleatorizado con50 niños, en los que no se observó mejoría, con excep-ción de una disminución en la distensión abdominal44.2) Otro estudio incluyó a 104 niños con dolor abdomi-nal recurrente en tratamiento durante cuatro semanas yobservaron que en un 25% de los pacientes había mejo-ría y disminución del dolor45. 3) Un ensayo con 141niños en donde se observó que existe eficacia acercadel uso de Lactobacillus GG (3 billones de UFC/día) enel dolor abdominal funcional. En este estudio se redujosignificativamente la frecuencia y la severidad deldolor con un efecto mantenido en el tiempo46.

Estreñimiento

El uso de los probióticos como terapia del estreñi-miento se basa en el desequilibrio de la microbiotaintestinal que se ha observado en los niños que lo pade-cen, pero no está claramente establecida su eficacia.Parecen tener un efecto positivo aunque poco impor-tante en el número de deposiciones semanales47,48.

Se realizó un estudio piloto realizado en 20 niñosentre 4 y 16 años con estreñimiento. Se observó que laadministración de una mezcla de probióticos (Bifido-bacteria bifidum, B. infantis, B. longum, Lactobacillicasei, L. plantarum y L. rhamnosus) aumentaba elnúmero de deposiciones semanales y disminuía laincontinencia fecal49. Otro estudio en 20 niños de eda-des comprendidas entre 4 y 13 años. Los autores con-cluyeron que administrar entre 108 y 1010 CFU de B.breve durante 4 semanas aumentaba la frecuencia dedefecación semanal, disminuía la consistencia de lasheces, reducía los episodios de incontinencia y dismi-nuía los dolores abdominal y defecatorio50.

El empleo de prebióticos aumenta la capacidad deretención de agua de las heces y estimula el crecimientode las bifidobacterias, aumentando la media de deposi-ciones y disminuyendo su consistencia. La inulina y los

fructooligosacáridos (FOG) poseen efectos laxantesdosis-dependiente que se atribuyen al aumento de labiomasa microbiana como resultado de su fermentaciónen el colon. En un estudio en lactantes en los que se eva-luó el empleo de oligosacárido de fructosa controladocon placebo, se demostró que el uso de prebióticos eraefectivo con un aumento significativo del número dedeposiciones y una disminución de su consistencia51.

Cólico infantil

Su empleo se basa en la existencia de una microbiotacolónica anormal en los lactantes con cólicos. Actúamejorarando la motilidad intestinal y ejercerciendoefectos directos en la vía nerviosa del dolor visceral. Lacepa de Lactobacillus reuteri DSM 17938, adminis-trada en forma liofilizada a una dosis de 108 ufc/día. Latasa de respuesta (disminución del tiempo de llanto)fue significativamente mayor en los lactantes tratadosfrente al placebo.

Se han realizado tres estudios: 1) Estudio prospec-tivo aleatorizado que comparaba el uso de L. reuterifrente a dimeticona en 83 pacientes con reducción deltiempo de llanto diario del 95% en el grupo de probióti-cos frente a 7% en el grupo de la dimeticona, a los 28días de tratamiento52; 2) Estudio realizado en 46 lactan-tes (25 con probiótico y 21 con placebo), con una tasade respuesta fue significativamente mayor en los lac-tantes tratados con L. reuteri53; y 3) estudio en el que latasa de respondedores al tratamiento fue significativa-mente mayor en el grupo probiótico en los días 14, 21 y28 (p < 0,001) con reducción significativa en la percep-ción de los padres sobre la severidad del cólico. No seobservaron efectos adversos del tratamiento en nin-guno de los estudios54.

Infección por Helicobacter pylori

Las pautas de tratamiento erradicador recomendadasse basan en una triple terapia con inhibidores de bombade protones o citrato de bismuto más doble antibiotera-pia con amoxicilina y claritromicina/metronidazoldurante 1 ó 2 semanas. Uno de los principales inconve-nientes de esta terapia son las resistencias al trata-miento que hace que exista una tasa de erradicación del65-90% según la zona geográfica. También existenefectos secundarios frecuentes (5-30%) que han sidorelacionados con cambios en la microbiota intestinalocasionados por la parte no absorbida de antibióticoque ocasiona sustitución de la flora saprofita por pató-gena55. Hay estudios que han demostrado la capacidadde los probióticos de inhibir el crecimiento in vitro delH. pylori, observándose una mejora en los efectossecundarios del tratamiento56.

En un meta análisis con 14 ensayos clínicos contro-lados y un total de: 1.671 pacientes, había un 83,6% deerradicación con triple terapia con probióticos vs



74,8% triple terapia sin probióticos. Los efectos colate-rales eran de 24,7% vs 38,5% sin adición de probióti-cos57. También se evaluaron los principales estudiosrealizados con Saccharomyces boulardii como com-plemento al tratamiento erradicador de H. pylori. Endicho metanálisis se objetivaba que S. boulardii, si bienpor sí solo no es eficaz en erradicación de H. pylori, síaumenta significativamente la tasa de erradicaciónañadido al tratamiento antibiótico, disminuyendo sig-nificativamente los efectos colaterales del tratamiento,especialmente la diarrea (53%)58. Los escasos estudiosrealizados en niños muestran una disminución de losefectos secundarios del tratamiento antibiótico con losprobióticos, aunque sin evidencia clara de una mayortasa de erradicación, habiéndose utilizado Lactobaci-llus GG, Lactobacillus reuteri y mezcla de variascepas59,60.

Enterocolitis necrotizante

Los pretérminos en las UCI neonatales desarrollanuna microbiota colónica muy diferente a la de losrecién nacidos sanos, quizás debido al empleo de anti-bióticos de amplio espectro y a las medidas de esterili-zación que se utilizan en dichas unidades. El menorriesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante (NEC)en los neonatos alimentados con leche materna está enrelación con su contenido de factores inmunoprotecto-res, inmunomoduladores, antimicrobianos y antiinfla-matorios. Por el contrario, en los alimentados con lac-tancia artificial predominan las bacterias E. coli,bacteroides y otros anaerobios, habiendo menos bifi-dobacterias. Por ello, una alternativa para la preven-ción y el tratamiento de la NEC sería evitar el creci-miento de patógenos mediante la administración deprobióticos para colonizar el intestino con microbiotano patógena61,62.

El uso de suplementos enterales de probióticospuede reducir la incidencia de ECN, el riesgo de ECNgrave y la mortalidad global en prematuros. Sinembargo, no ha demostrado eficacia en la disminuciónde la mortalidad por NEC ni en la prevención de la sep-sis nosocomial. Otro efecto beneficioso de los probióti-cos es la mejoría en la tolerancia enteral, a través de laaceleración del vaciamiento gástrico y la mejoría de lafunción barrera intestinal63. Los pacientes que recibensuplementos con probióticos tardan menos tiempo enalcanzar la nutrición enteral completa. Los probióticosno han demostrado diferencias en cuanto al creci-miento postnatal en recién nacidos pretérminos64.

La suplementación con probióticos en RNPT (< 34ss) y < 1.500, disminuye la incidencia de NEC estable-cida alrededor de un 30%: RR: 0.35; IC 95%: 0,23-0,55, p< 0,00001) NNT: 25 (IC 95% 17-34). Por ello, laCochrane Neonatal Review Group (CNRG): la eviden-cia científica actual apoya un cambio en la práctica clí-nica mediante el uso sistemático de probióticos en pre-maturos, excepto en RNPT de extremado bajo peso

para la edad gestacional (< 1.000 g), debido a la falta dedatos específicos en este grupo de alto riesgo65.

La seguridad de estos suplementos está demostrada,sin presentar efectos adversos como refieren los metaa-nálisis de Deshpande y CNRG. La mayoría de los estu-dios utilizan combinación de cepas (Bifidobacterium yLactobacillus) por la mayor colonización y sinergismo.Aún así, se necesitan más estudios en cuanto a especie,cepa y dosis óptima, para evaluar su eficacia y seguri-dad, sobre todo, si se van a utilizar otras cepas de pro-bióticos que han resultado beneficiosas en otras patolo-gías gastrointestinales.

Intolerancia a la lactosa

Los probióticos podrían mejorar la tolerancia a la lac-tosa, al modular la microbiota intestinal. El consumo deleches fermentadas mejora la tolerancia al degradarsepor las enzimas bacterianas, mejorando su digestibilidady disminuyendo el vaciamiento gástrico. Algunas cepascomo el Lactobacillus acidophilus y el Lactobacilusbulgaricus contienen β-galactosidasa y lactasa, con loque podrían aumentar la digestión de la lactosa. Tam-bién se ha demostrado en ratas la estimulación que elSaccharomyces boulardii realiza sobre las enzimas delribete en cepillo de los enterocitos, como la lactasa66.

En los últimos años se han desarrollado pocos ensa-yos clínicos para evaluar la utilidad de los probióticosen esta patología, todos ellos presentaban una adecuadacalidad metodológica, pero el tamaño muestral erainsuficiente. En una revisión sistemática para evaluarsu eficacia en adultos, se analizaron para ello diez ensa-yos aleatorizados y controlados. Dada la heterogenei-dad de los estudios concluyeron que los probióticos noreducen la intolerancia a la lactosa, aunque en algunosindividuos son capaces de mejorar los síntomas67. Sibien, hay estudios que demuestran una mejor digestiónde lactosa y menor excreción de hidrógeno en el aireespirado en estos pacientes que consumen lácteos fer-mentados, en la actualidad, no existe evidencia sufi-ciente para recomendar el uso de probióticos en elmanejo sistemático de la intolerancia a la lactosa.

Enfermedad celiaca

La microbiota intestinal de los celíacos está consti-tuida por una mayor proporción de bacterias proinflama-torias y un menor número de bacterias simbióticas. Entreestas bacterias beneficiosas se encuentran algunos de losprobióticos que son capaces de disminuir la toxicidaddel gluten y la respuesta inflamatoria desencadenada.Existen distintos ensayos in vitro que se basan en la res-puesta inflamatoria producida en cultivos de líneas celu-lares (intestinales y sanguíneas) combinadas con probió-ticos y distintos péptidos del gluten68,69.

Otras líneas de investigación intentan la detoxifica-ción del gluten previa a la ingesta con la fermentación


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de harinas70,71. Algunos estudios con humanos orientanhacia el posible beneficio de esta opción. Sin embargo,hasta el momento no hay suficiente evidencia científicasobre el uso de probióticos en la restauración de lacomposición de la microbiota intestinal y la detoxifica-ción del gluten para el tratamiento de la enfermedadcelíaca.

Los probióticos más estudiados en la enfermedadcelíaca son: Bifidobacterium lactis, Bifidobacteriumlongum, Lactobacilli, Propionibacterium y F.menin-gosepticum. En los enfermos celiacos se ha demos-trado, en biopsias duodenales, que hay una disbiosisintestinal con un aumento en el número total de bacte-rias Gram-negativas (Bacteroides y Escherichia coli)con una menor proporción de bifidobacterias. Estoshechos se han observado en pacientes celiacos conenfermedad activa, en comparación con aquellos sinsintomatología. Esta alta incidencia de bacterias proin-flamatorias en la microbiota duodenal de los niñosceliacos podría estar en relación con los síntomas queaparecen al comienzo de la enfermedad. Por otro lado,se ha observado que B. longum CETC 7347 reduce invitro la toxicidad y el potencial efecto inmunogénicode las gliadinas sobre células del epitelio intestinal72.

Aunque en la actualidad el único tratamiento de laenfermedad celiaca sea una dieta exenta de gluten, esposible que, basándonos en la alteración de la microbiotaintestinal de estos pacientes, en un futuro la administra-ción de bifidobacterias pueda producir efectos beneficio-sos, aunque para ello son necesarios más estudios.

Obesidad

La microbiota intestinal parece constituir un obje-tivo nutricional y farmacológico para el tratamiento dela obesidad ya que se ha demostrado en estudios enratones que la microbiota intestinal tiene un papel en lahomeostasis lipídica y de la glucosa y otras funcionesmetabólicas, participando en el desarrollo de la masaadiposa y la inflamación de bajo grado sistémica quecondiciona la aparición de resistencia insulínica, diabe-tes mellitus tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, através de diversos mecanismos bioquímicos. Esto per-mite la identificación de tratamientos novedososactuando sobre la microbiota, por ejemplo, con bacte-rias específicas como el Bifidobacterium spp.

Además, diferencias tempranas en la microbiota delos niños parece predecir la aparición posterior desobrepeso, variando su composición entre individuosobesos y de peso normal. En un estudio realizado a los6 y 12 meses de edad, se demostró un mayor número debifidobacterias en niños de peso normal que en niñoscon sobrepeso y a la inversa, un mayor número deStaphylococcus aureus en niños que desarrollan obesi-dad73. Otro ensayo demuestra diferencias significativasen la composición de la microflora de mujeres embara-zadas, que condicionaría un aumento del riesgo detener un recién nacido de alto peso, lo cual es un factor

predictivo para el desarrollo de obesidad infantil74. La modulación de la microbiota intestinal constituye

un objetivo fundamental en la búsqueda de nuevos tra-tamientos preventivos de la obesidad. Aunque estalínea de investigación está tan sólo en su inicio eimplica a bacterias no consideradas clásicamente comoprobióticos, los estudios realizados están aportandouna información clave para conocer nuevos factoresimplicados en el desarrollo de la obesidad y las enfer-medades metabólicas, así como para mejorar las estra-tegias de intervención nutricional75,76.

Malnutrición severa

Los probióticos ayudan a equilibrar la microbiotaintestinal, teniendo un papel útil en la desnutricióndonde hay un importante riesgo de sobrecrecimientobacteriano y una inmunodeficiencia secundaria. Suutilidad también se ve reflejada por su actividad anti-microbiana (producción de ácido acético, láctico ybacteriocinas) mejorando la función de barrera. Enun estudio que señala que cuando se añade a la dietade los niños malnutridos los probióticos como elrequesón y concentrados de micronutrientes ricos enproteína, se observa una aceleración de la recupera-ción inmune. Los autores concluyen, no obstante,que se necesitan más estudios para confirmar estoshallazgos77.

En la actualidad no existen estudios multicéntricosque aclaren los beneficios y recomienden el uso de losprobióticos en la malnutrición severa; pero está claro,que estos agentes terapéuticos juegan un papel impor-tante en la inmunidad y en el equilibrio de la flora bac-teriana intestinal, teniendo un impacto importante en lamalnutrición78-80. Se espera que en un futuro surjan másestudios para definir el rol de los probióticos en situa-ciones nutricionales deficitarias.

Fibrosis quística

Los pacientes afectados de fibrosis quística son can-didatos idóneos al beneficio del tratamiento con pro-bióticos por sus propiedades inmunomoduladoras,antiinflamatorias y por su potencial efecto contra latranslocación bacteriana y la disminución de la perme-abilidad intestinal. Sin embargo, por el momento, noson muchos los estudios realizados al respecto. Endiferentes estudios se ha observado que el tratamientocon probióticos puede disminuir la tasa de exacerba-ciones respiratorias e ingresos, y las funciones respira-toria y digestiva con mejoría clínica de los pacientes.

El tratamiento con probióticos, además de una alter-nativa al tratamiento descontaminante con antibióticos,también puede mejorar la función intestinal en la fibro-sis quística, tanto clínica como bioquímicamente. Portanto, su administración podría ser pautada de unamanera regular. Los estudios realizados ofrecen un



panorama prometedor, pero hasta el momento se tratade estudios piloto, que incluyen pocos pacientes y notienen en cuenta la multitud de factores que influyen enla patogenia de esta enfermedad, por lo que es necesa-ria mayor investigación y tomar estos datos como preli-minares81-85.

Síndrome de intestino corto

Existen pocos estudios en relación al tratamientocon probióticos, la mayoría de ellos experimentales.Asimismo también hay estudios con casos clínicospublicados en la literatura acerca de la terapia con pro-bióticos en el síndrome de intestino corto, algunos delos cuales relacionan su administración con la apari-ción de bacteriemia.

Un estudio experimental realizado en 7 niños mal-nutridos con intestino corto, tratados con simbióticosdurante un año, demostró que en todos los pacientesexcepto uno aceleraron la ganancia ponderal y 5 deellos aumentaron el nivel de proteínas séricas. Sinembargo, se necesitan estudios con muestras pobla-cionales con un tamaño adecuado para extraer conclu-siones significativas86. No obstante los probióticospodrían ser utilizados en la práctica clínica a corto-medio plazo, una vez se realicen ensayos clínicoscontrolados en niños87,88.

Alergia alimentaria

Durante los últimos años se han realizado numero-sos estudios que han evaluado el papel de los probióti-cos en la alergia alimentaria, observándose que laadministración oral de Lactobacillus y Bifidobacte-rium podría disminuir la tasa de alergias alimentarias;específicamente se ha observado que la administra-ción, durante el embarazo y la lactancia, de Lactobaci-llus GG solo o en combinación con Bifidobacteriumlactis a madres con antecedentes de atopia, reduce elriesgo de dermatitis atópica y sensibilización alérgicaen el niño89.

En otro estudio, la administración de Lactobacillusacidophilus y Bifidobacterium lactis demostró dismi-nuir los síntomas cutáneos y gastrointestinales induci-dos por la sensibilización a la ovoalbúmina. Sinembargo, existen estudios donde no se han observadodiferencias significativas entre el uso de probióticos yplacebo. Un reciente estudio plantea la posibilidad deuna más precoz adquisición de tolerancia en la alergia aproteínas de leche de vaca, tanto mediada por IgEcomo no mediada por IgE, con la utilización de unhidrolizado de proteínas de leche de vaca suplemen-tado con Lactobacillus GG90.

Los pacientes con alergia alimentaria presentan alte-raciones en la permeabilidad intestinal con aumento dela absorción de macromoléculas, mostrando una res-puesta inmune local, condicionada por la actividad de

distintos tipos de linfocitos reguladores, con liberaciónde citoquinas proinflamatorias. Los probióticospodrían modular la respuesta del intestino frente a losantígenos alimentarios en su función de barrera intesti-nal. Por todo esto, aunque los resultados son promete-dores, se cree que son necesarios más estudios que eva-lúen todos estos aspectos.

Suplementación de fórmulas lácteas infantiles

El perfil microbiano de los recién nacidos a término,por parto vaginal y alimentados exclusivamente conleche materna constituye el estándar de microbiotabeneficiosa y sirve de referencia para el desarrollo delas fórmulas infantiles. Con el fin de conseguir estamayor similitud con la leche materna, y con el objetivode mejorar la función gastrointestinal e inmunitaria yevitar complicaciones a largo plazo, se desarrollan lasformulas infantiles con complementos probióticos yprebióticos91.

Una reciente revisión del Comité de expertos de laSociedad Europea de Gastroenterología, Hepatologíay Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) establece res-pecto a los posibles beneficios en la administraciónde fórmulas suplementadas con probióticos a lactan-tes menores de 4-6 meses y según la evidencia dispo-nible, que tanto en la frecuencia como en la consis-tencia de las deposiciones podía haber un modestobeneficio con la aportación de LGG. En los lactantesmayores los posibles beneficios serían sobre lasinfecciones gastrointestinales (B. lactis), disminu-ción en el empleo de antibióticos (B. lactis y S ther-mophilus ó L reuteri) y en la irritabilidad del cólico(B. lactis o S thermophilus)92.

En relación a los prebióticos, no se puede realizar unarecomendación general y considera que su suplementa-ción en la dieta tiene la capacidad de incrementar elnúmero de bifidobacterias beneficiosas en las heces ydisminuye la consistencia de las mismas con efecto bene-ficioso en el estreñimiento. No se han encontrados efec-tos adversos en cuanto al uso de prebióticos en la alimen-tación infantil y es necesaria más información antes de unuso generalizado en niños prematuros y en niños con pro-blemas especiales como inmunodeficiencias93.

Enfermedades atópicas

La teórica relación entre la composición de la micro-biota intestinal y el eczema, con una posible alteraciónde la permeabilidad intestinal y presencia de marcado-res de inflamación, ha sido la base para el empleo deprobióticos en esta patología. La mayoría de los estu-dios realizados acerca de la modificación de reaccionesalérgicas se basaron en el estudio del eczema atópico yel uso de Lactobacillus GG como probiótico, y algunosde ellos mostraron la mejoría de este síntoma frente algrupo placebo94,95.


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Prevención de enfermedades infecciosas

Una revisión Cochrane en que se analizan 14 ensayosclínicos que comparaban probióticos con placebo, haevidenciado que los probióticos eran mejores para redu-cir el número de participantes que sufrían infecciones devías respiratorias altas, su incidencia y reducir así mismola prescripción de antibióticos. La duración de los episo-dios y los efectos adversos fueron similares entre losgrupos. Los efectos secundarios relacionados con latoma de probióticos fueron en todo caso menores, siendomás comunes los síntomas gastrointestinales96,97.

Varios estudios que han demostrado que el Lactoba-cillus GG previene la recurrencia de gastroenteritisdespués de un tratamiento antibiótico, disminuyendosu incidencia del 60 al 16% después de un tratamientocon vancomicina o metronidazol, y un 94% de pacien-tes quedó libre de enfermedad tras un segundo ciclo detratamiento. Así mismo, el consumo de leche con pro-bióticos resultó en una reducción significativa de bac-terias patógenas en cavidades nasales, siendo algunasde las eliminadas, por ejemplo, el S. aureus, S. pneu-moniae y el estreptococo beta-hemolítico. Aún contodo esto, son necesarios más estudios para continuarinvestigando las dosis más eficaces, la seguridad deestos tratamientos y comprobar estos hallazgos98,99.

Referencias

1. Suarez JE. Microbiota autóctona, probióticos y prebióticos.Nutr Hosp 2013; 28 (Suppl. 1): s38-s41.

2. Johnson CL, Versalovic J. The human microbiome and itspotential importance to pediatrics. Pediatrics 2012; 129: 950-60.

3. Ringel-Kulka T. Targeting the intestinal microbiota in the pedi-atric population: a clinical perspective. Nutr Clin Pract 2012;27: 226-34.

4. Thomas DW, Creer FR and Comité on Nutrition. Probiotics andprebiotics in Pediatrics. Pediatrics 2010; 126: 1217-31.

5. Floch MH, Walker WA, Madsen K, Sanders ME, MacfarlaneGT, Flint HJ et al. Recommendations for probiotic use-2011update. J Clin Gastroenterol 2011; 45: S 168-71.

6. WGO. Probióticos y prebióticos. En: Guías Mundiales de laOrganización Mundial de Gastroenterología. Octubre 2011.www. Worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html.

7. Ciorba MA. A gastroenterologist’s guide to probiotics. ClinGastroenterol Hepatol 2012; 10: 960-8.

8. Piescik-Lech M, Shamir R, Guarino A, Szajewska H. ReviewArticle: The Management of Acute Gastroenteritis in Children.Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 289-303.

9. Guarino A, AMlbano F, Ashkenazi S, et al. European Societyfor Paediatric Gatroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Guidelinesfor the Management of Acute Gastroenteritis in Children inEurope. J Pediatr Gastroentrol Nutr 2008; 46 (Suppl. 2): s81-s122.

10. Cincinnati Children s Hospital Medical Center. Evidence basedclinical practice guideline for children with acute gastroenteritis(AGE). Cincinnati (OH) 2005: Guideline 5; pp. 1-15.

11. Khanna R, Lakhanpaul M, Burman-Roy S, Murphy MS. Diar-rhoea and vomiting caused by gastroenteritis in children under5 years: summary of NICE guidance. BMJ 2009; 338: b1350.doi: 10.1136/bmj.b1350.

12. Guandalini S. Probiotics for Children With diarrhea. AnUpdate. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 53-7.

13. Allen SJ, Martínez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics fortreating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database SystRev 2010; (11): CD003048.

14. Szajewska, H, Skorka, A, Dylag, M. Meta-analysis: Saccha-romyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Ali-ment Pharmacol Ther 2007; 25: 257-64.

15. Szajewska, H, Skorka, A, Ruszczynski, M, Gieruszczak-Bialek,D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoeain children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 871-81.

16. Dubey AP, Rajeshwari K, Chakrsvarty A, Famularo G. Use ofVSL#3 in the treatment of rotavirus diarrhea in children: pre-liminary results. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 126-9.

17. Alam S, Mushtaq M. Antibiotic-associated diarrhea in children.Indian Pediatr 2009; 46: 491-6. Review.

18. Szajewska H, Wanke, M Patro B. Meta-analysis: the effects ofLactobacillus rhamnosus GG supplementation for the preven-tion of healthcare-associated diarrhoea in children. AlimentPharmacol Ther 2011; 34: 1079-87.

19. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A. Probiotics inthe prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: ameta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006;149: 367-72.

20. Johnston B, Goldenberg J, Vandvik P, Sun X, Guyatt G. Pro-bióticos para la prevención de la diarrea asociada con antibióti-cos en niños. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011Issue 11. Art. No.: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.

21. Novak J, Katz JA. Probiotics and prebiotics for gastrointestinalinfections. Curr Infect Dis Rep 2006; 8: 103-9.

22. Kachrimanidou M, Malisiovas N. Clostridium difficile infec-tion: a comprehensive review. Crit Rev Microbiol 2011; 37:178-87.

23. Hickson M. Probiotics in the prevention antibiotic-associateddiarrhoea and Clostridium difficile. Therap Adv Gastroenterol2011; 4: 185-97.

24. Lynne V McFarland. Systematic review and meta-analysis ofSaccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroen-terol 2010; 16: 2202-22.

25. Surawicz CHM. The Search for a better treatment for recurrentClostridium difficile disease: Use of high-dose vancomycincombined with Saccharomyces boulardii. Clinical InfectiousDiseases 2000; 31: 1012-7.

26. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the preventionof antibiotic associated diarrhoea and the treatment of Clostrid-ium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22.

27. Wult M. Activity of 3 desinfectants and acidified nitrite againstClostridium difficile spores. Infect Control Hosp Epidemiol2003; 24: 765-8.

28. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease.Lancet 2003; 361: 512-9.

29. Angulo S, Sans M. Microbiota intestinal y enfermedad inflama-toria intestinal. Enf Inf Intestinal al día 2008; 7: 5-9.

30. Guarner F. Microbiota intestinal y enfermedades inflamatoriasdel intestino. Gastroenterol Hepatol 2011; 34: 147-154.

31. Burruel N. Probioticos en la enfermedad inflamatoria intestinal.Enf Inf Intestinal al día 2008; 7: 23-30.

32. Cain AM, Karpa KD. Clinical utility of probiotics in inflamma-tory bowel disease. Altern Ther Health Med 2011; 17: 72-9.Review.

33. Miele E, Pascarella F, Giannetti E, Quaglietta L, BaldassanoRN, Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) oninduction and maintenance of remission in children with ulcer-ative colitis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 437-43.

34. Oliva S Di Nardo G, Ferrari F, Mallardo S, Rossi P, Patrizi G etal. Randomised clinical trial: the effectiveness of Lactobacillusreuteri ATCC 55730 rectal enema in children with active distalulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 327-34.

35. Guandalini S. Update on the role of probiotics in the therapy ofpediatric inflammatory bowel disease. Expert Rev ClinImmunol 2010; 6: 47-54. Review.

36. Meijer BJ, Dieleman LA. Probiotics in the treatment of humaninflammatory bowel diseases: update 2011. J Clin Gastroen-terol 2011; 45 (Suppl): S139-44.



37. Sartor RB. Probiotics for gastrointestinal diseases. www.upto-date.com 2013.

38. Verna CE, Lucak S. Use of probiotics in GI disorders: What torecommend? Therapeutic Advances in Gastroenterology 2010;3: 307-319.

39. Hoveyda N, Heneghan C, Mahtani KR, Perera R, RobertsN,Glasziou P. A systematic review and meta-analysis: probi-otics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gas-troenterol 2009; 9: 15.

40. McFarland LV, Dublin S. Meta-analysis of probiotics for thetreatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol2008; 14: 2650-61.

41. Guandalini S, Magazzù G, Cucchiara S, Gopalan S, Romano C,Canani RB et al. VSL#3 improves symptoms in children withirritable bowel syndrome: a multicentre, randomized, placebo-controlled, double-blinded, cross-over study. JPGN 2010; 51:24-30. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181ca4d95.

42. Quigley EMM, Quera R. Small intestinal bacteria overgrowth:roles of antibiotics, prebiotics and probiotics. Gastrenterology2006; 130: S78-90.

43. Vanderhoof JA, Sheng M, Wei C. Probiotics and IntestinalInflammatory. Dis Inf Child 2000; 30: 34-8.

44. Bausserman M, MichailS. The use of Lactobacillus GG in irri-table bowel syndrome in children: a double-blind randomizedcontrol trial. J Pediatric 2005; 147: 197-201.

45. Gawro ska A, Dziechciarz P, Horvath A, Szajewska H. A ran-domized double-blind placebo-controlled trial of LactobacillusGG for abdominal pain disorders in children. Aliment Pharma-col Ther 2007; 25: 177-84.

46. Francavilla R. A Randomized Controlled Trial of LactobacillusGG in children with functional abdominal pain. J Pediatr 2011;159: 165-6.

47. Bu LN, Chang MH, Ni YH, Chen HL, Cheng CC. Lactobacil-lus casei rhamnosus Lcr35 in children with chronic constipa-tion. Pediatr Int 2007; 49: 485-90.

48. Tabbers MM, Chmielewska A, Roseboom MG, et al. Effect ofthe consumption of a fermented dairy product containing Bifi-dobacterium lactis DN-173 010 on constipation in childhood: amulticentre randomized controlled trial (NTRTC: 1571). BMCPediatrics 2009; 9: 22.

49. Bekkali N, Bongers M, Van den Berg M et al. The role of a pro-biotics mixture in the treatment of childhood constipation: apilot study. Nutrition Journal 2007; 6: 17.

50. Tabbers MM, de Milliano I, Roseboom MG, Benninga MA. IsBifidobacterium breve effective in the treatment of childhoodconstipation? Results from a pilot study. Nutrition Journal2011; 10: 19.

51. Moore N, Chao C, Yang L et al. Effects of fructo-ologosaccha-ride-supplemented cereal: a double blind placebo controlledmultinational study. Br J Nutr 2003; 90: 581-7.

52. Savino F, Cordisco L. Lactobacillus reuteri DSM Infantile Colic: ARandomized, Double- Blind Placebo-Controlled Trial. Pediatrics2010; 126; e526; originally published online August 16, 2010.

53. Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. Lacto-bacillus reuteri (American type culture collection strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: aprospective randomized study. Pediatrics 2007; 119.

54. Szajewska H, Gyrczuk E, Horvath A. Lactobacillus reuteriDSM 17938 for the management of infantile colic in breastfedinfants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediat 2013; 162: 257-62.

55. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum AL. Heli-cobacter pylori and probiotics. J Nutr 2007; 137: S812-8.

56. Sykora J. Effects of a specially designed fermented milk prod-uct containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 andthe eradication of H. pylori in children. A prospective random-ized double-blind study. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 692-8.

57. Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD. Meta-analysis:the effect of supplementation with probiotics on eradicationrates and adverse events during Helicobacter pylori eradicationtherapy. Alim Pharm Ther 2007; 25: 155-68.

58. Szajewska H, Horvath A, Pivowarzyk A. Meta-analysis: theeffect of Saccharomyces boulardii supplementation on Heli-

cobacter pylori eradication rates and t side effects during treat-ment. Alim Pharm Ther 2010; 32: 1069-79.

59. Szajewska H, Albrecht P, Topczewska-Cabanek A. Random-ized, double-blind, Placebo-controlled trial: effect of Lacto-bacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradica-tion rates and side effects during treatment in children. JPGN2008; 48: 431-6.

60. Lionetti E et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti -Helicobacter pylori treatment in children: arandomized placebo controlled trial. Aliment Pharmacol Ther,2006; 24 (10): 1461-8.

61. Deshpande GC, Rao SC, Keil AD, Patole SK. Evidence-basedguidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med2011; 9: 92.

62. Desphande GC, Rao SC, Patole SK, Bulsara M. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis inpreterm neonates. Pediatrics 2010; 125: 921-30.

63. Al-Hosni M, Duenas M, Hawk M, Stewart LA et al. Probioticssupplemented feeding in extremely low-birth-weigth infants. J Perinatol 2012; 32 (4): 253-9.

64. Chou IC, Kuo HT, Chang JS et al. Lack of effects of oral probi-otics on growth and neurodevelopmental outcomes in pretermvery low birth weight infants. J Pediatr 2010; 156 (3): 393-6.

65. Alfaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T.Probiotics forprevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD005496.

66. Heyman MB. Lactose Intolerance in Infants, Children andAdolescents. Pediatrics 2006; 118: 1279-86.

67. Levri KM et al. Do probiotics reduce adult lactose intolerance?A systematic review. The Journal of Family Practice 2005; 54:613-20.

68. Lindfords, T. Blomqvist, K. Juuti-Uusitalo K, Stenman S,Venäläinen J, Mäki M, Kaukinen K. Live probiotic Bifidobac-terium lactis bacteria inhibit the toxic effects induced by wheatgliadin in epithelial cell culture. Clin Exp Imnmunol 2008; 152:552-8.

69. Rizzello C, De Angelis M, Di Cagno R et al. Highly efficientgluten degradation by lactobacilli and fungal proteases duringfood processing: new perspectives for celiac disease. ApplEnvi ron Microbiol 2007; 73: 4499-507.

70. Di Cagno R, De Angelis M, Auricchio S, Greco L, Clarke C, DeVincenzi M et al. Sourdough Bread Made from Wheat andNontoxic Flours and Started with Selected Lactobacilli Is Tole -rated in Celiac Sprue Patients. Appl Environ Microbiol 2004;70: 1088-96.

71. Gobbetti M, Rizzello CG, Di Cagno R, De Angelis M. Sour-dough lactobacilli and celiac disease. Food Microbiology2007; 24: 187-96.

72. Sánchez E, Donat E, Ribes-Konicks C, Calabuig M, Sanz Y.Intestinal Bacteroides species associated with coeliac disease.J Clin Pathol 2010; 63: 1105-11.

73. Kalliomaki M, Collado MC, Salminem S, Isolauri E. Early dif-ferences in fecal microbiota composition in children may pre-dict overweight. Am J Clin Nutr 2008; 87: 534-8.

74. Collado MC. Distinct composition of gut microbiota duringpregnancy in overweight and normal-weight women. Am J ClinNutr 2008; 88 (4): 894-9.

75. Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F, Cani PD. Targetinggut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics.Nat Rev Endocrinol 2011. Doi: 10.1038.

76. Rodríguez JM, Sobrino OJ, Marcos A, Collado MC, Pérez G,Martinez MC et al. ¿Existe una relación entre la microbiotaintestinal, el consumo de probióticos y la modulación del pesocorporal? Nutr Hosp 2013; 28 (Suppl. 1): s3-s12.

77. Kaur A. A pilot study on the effects of curd (dahi) & leaf proteinconcentrate in children with protein energy malnutrition(PEM). Indian J Med Res 2007; 199-203.

78. Kerac M. Probiotics and prebiotics for severe acute malnutri-tion (PRONUT study): a double-blind efficacy randomisedcontrolled trial in Malawi. Lancet 2009; 374: 136-44.

79. Maldonado C, Novotny I, Moreno A, Carruega E, Weill R,Perdigon G. Impact of a probiotic fermented milk in the gutecosystem and in the systemic immunity using a non-severe


573Nutr Hosp. 2013;28(3):564-574


protein-energy-malnutrition model in mice. BMC Gastroen-terology 2011; 11: 64.

80. Solis B, Samartin S, Gomez S, Nova E, Marcos A. Probioticsas a help in children suffering from malnutrition and diar-rhoea., and cols. European J Clin Nutr 2002; 56 (Suppl. 3):S57-S59.

81. Bruzzese E, Raia V, Spagnuolo MI, Volpicelli M, De Marco G,Maiuri L, Guarino A. Intestinal inflammation is a frequent fea-ture of cystic fibrosis and is reduced by probiotic administra-tion. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 813-9.

82. Bruzzese E, Raia V, Spagnuolo MI, Volpicelli M, De Marco G,Maiuri L, Guarino A. Effect of Lactobacillus GG supplementa-tion on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibro-sis: a pilot study. Clin Nutr 2007; 26: 322-8.

83. Doron S, Gorbach SL. Probiotics: their role in the treatment andprevention of disease. Expert Rev Anti Infect Ther 2006; 4: 261-75.

84. Infante D, Redecillas S, Torrent A, Segarra O, Maldonado M,Gartner L et al. Optimización de la función intestinal en pacien-tes con fibrosis quística mediante la administración de probióti-cos. An Pediatr (Barc) 2008; 69: 501-5.

85. Weiss B, Bujanover Y, Yahav Y, Vilozni D, Fireman E, EfratiO. et al. Probiotic supplementation affects pulmonary exacer-bations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. PediatrPulmonol 2010; 45: 536-40.

86. Kanamori Y, Sugiyama M. Experience of long-term synbiotictherapy in seven short bowel patients with refractory enterocol-itis. J Pediatr Surg 2004; 39: 1686-92.

87. Sentongo TA, Cohran V. Intestinal Permeability and Effectsof Lactobacillus rhamnosus Therapy in Children with ShortBowel Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46:41-7.

88. Uchida Kl. Inmunonutricional effects during symbiotics ther-apy in pediatric patients with short bowel syndrome. PediatricSurg Int 2007; 23: 243-8.

89. Osborn DA, Sinn JKH. Probiotics in infants for prevention ofallergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Databaseof Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD006475.

90. Canani RB, Nocerino R, Terrin G, Coruzzo A, Cosenza L,Leona L et al. Effect of Lactobacillus GG on tolerante asquisi-tion in infants with cow s milk allergy: a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 580-2.

91. JM Moreno Villares .Actualizacion en Formulas infantiles. AnPediatric Contin 2011; 9: 31-40.

92. Supplementation of Infant Formula With Probiotics and/or Pre-biotics: A Systematic Review and Comment by the ESPGHANCommittee on Nutrition. JPGN 2011; 52: 238-50.

93. Global Standard for the Composition of Infant Formula: Rec-ommendations of an ESPGHAN Coordinated InternationalExpert Group. JPGN 2005 41: 584-99.

94. Isolauri E, Salminen S; Probiotics: Use in Allergic Disorders: ANutrition, Allergy, Mucosal Immunology and Intestinal Micro-biota (NAMI) Research Group Report. J Clin Gastroenterol2008; 42: S91-S96.

95. Ozdemir O. Various effects of different probiotic strains inallergic disorders: an update from laboratory and clinical data.Clin Experim Immunol 2010; 160: 295-304.

96. Hojsak I, Abdovi S, Szajewska H, Milosevi M, Krznari Z,Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomialgastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics2010; 125: 1171-7.

97. Hao Q, Lu Z, Dong BR, Huang CQ, Wu T. Probiotics for pre-venting acute upper respiratory tract infections. CochraneDatabase Syst Rev 2011; (9): CD006895.

98. Álvarez-Olmos MI, Oberhelman RA. Probiotic agents andinfectious diseases: a modern perspective on a traditional the -rapy. Clin Infect Dis 2001; 32: 1567-76.

99. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Probi-otic effects on cold and influenza-like symptom incidence andduration in children. Pediatrics 2009; 124: 172-9.



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