Évolution de la sensibilisation au cours des vie, dans la

Évolution de la sensibilisation au cours des premières années de vie et facteurs de risque liés au mode et à l’environnement de vie, dans la cohorte PARIS

Isabelle Momas, Nathalie Seta – Université de Paris Inserm UMR 1153

Stephan Gabet –Thèse de doctorat de l’université de Paris, 2018Prix de la Chancellerie des universités de Paris, 2018Prix de Thèse de l’Académie nationale de Pharmacie, 2018

3 Matériel & Méthodes Résultats Discussion &

ConclusionMaladies allergiques Asthme Rhinite allergique (rhino-conjonctivite) Dermatite atopique Allergies alimentaires Prévalences = 35% 50% en 2050IgE

Allergènes

Cellulesimmunitaires

Sensibilisation allergénique Réaction immunitaire inadaptée Production d’immunoglobulines E (IgE) Prévalences = adulte 31 à 54%, enfant 24 à 40%

Expositionaux allergènes

Sensibilisation allergénique

Maladie allergique

Facteurs de risque

Premier pas biologiquevers la maladie allergique IgE-médiée

Contexte Objectifs

Facteurs de risque de la sensibilisation

Matériel & Méthodes

Discussion & ConclusionObjectifs

Sexe Hérédité familiale Naissance (poids,

saison) Surcharge pondérale

Facteurs individuels

Exposition précoceaux microorganismes Infections Vaccination Mode et cadre de vie

Hypothèse hygiéniste

Allaitement Diversification

alimentaire

Nutrition Acariens, pollens, animaux,

moisissures, blattes Œuf, lait, arachide, noisette

…

Exposition aux

allergènes

Tabac (passif, gestationnel) Pollution automobile

(NOx, PM10, PM2,5, …) Autres polluants

Exposition aux

polluants

Sensibilisationallergénique

précoce

Contexte Résultats

objectiFs

Décrire la sensibilisation chez le nourrisson (à 18 mois) et chezl’enfant (à 8/9 ans) et identifier des profils de sensibilisation

5

Étudier les liens entre les profils de sensibilisation identifiés et la morbidité allergique dans l’enfanceIdentifier les facteurs de risque associés à la sensibilisation chez le nourrisson

Matériel & Méthodes Résultats Discussion &

ConclusionContexte Objectifs

A S KA l l e r g i cSensitisationo f K i d s

Cohorte de naissances PARIS Cohorte prospective, francilienne et en population générale 3 840 nouveau-nés, nés sains et à terme entre 2003 et 2006

Recueil de données Suivi prospectif sanitaire, environnemental et comportemental

Deux bilans avec prise de sang Dosage des IgE

Population d’étudeDonnées de sensibilisation disponibles chez 1 860 nourrissons à 18 mois 1 007 enfants à 8/9 ans

Bilans clinico-biologiques

2a18m 6a3a 4a 5a

Naissance

3m 6m 9m 12m

Auto-questionnaires

1m

Entretien

8/9a



données de santé du Mode/cadre de Vie

Recueillies par auto-questionnaires prospectifs standardisés ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in

Childhood) MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy)

Définitions consensuelles des maladies allergiques Dermatite atopique actuelle

Symptômes cutanés au cours des 12 derniers mois Asthme actuel

2 critères parmi : symptômes d’asthme au cours des 12 derniers mois /diagnostic médical vie entière / traitement au cours des 12 derniers mois

Rhinite allergique actuelleSymptômes de nez en dehors d’un épisode infectieux et



données de sensibilisation Dosage des IgE sériques à 18 mois et 8/9 ans

ELISA (ImmunoCAP®, Phadia) IgE totales

IgE spécifiques de 12 trophallergènes et de 4 à 7 pneumallergènes

si positiflait, blanc d’œuf, arachide, blé,soja, poisson, bœuf, crevette,sésame, moutarde, noisette, kiwi

Trophatop®

Phadiatop® si positif

à 18 mois : acariens, chat, moisissures,pollens de graminées (dactyle)

à 8/9 ans : acariens, chat, chien, moisissures, blatte,pollens de graminées (phléole) et bouleau

Sensibilisation = au moins une IgE spécifique ≥0,35 kUA/L Sensibilisation multiple = au moins deux IgE spécifiques

≥0,35 kUA/L



analyses statistiques a 18 Mois Identification de profils allergiques



Classification hiérarchique sur composantes principales IgE spécifiques à 9 allergènes à 18 mois (≥0,35 kUA/L) IgE totales à 18 mois (≥45 kU/L) Diagnostics médicaux <2 ans d’asthme, de rhinite allergique,

de dermatite atopique et d’allergie alimentaire

Recherche des facteurs de risque de la sensibilisation à 18 mois aux trophallergènes, pneumallergènes et multipleRégression logistique multivariée Estimation des ORa ajustés, ajustement sur les potentiels facteurs

de confusion Recherche des potentiels facteurs d’interaction

Méthode K-means Concentrations sériques en IgE spécifiques à 16 allergènes, en 3 classes, à 18 mois (médiane) Concentrations sériques en IgE spécifiques à 19 allergènes, en 4 classes, à 8/9 ans (terciles)

analyses statistiques a 8/9 ans Identification de profils de sensibilisation au cours des 8

premières années de vie



Analyse en classes latentes (ACL) Symptômes + sévérité des symptômes + traitements médicamenteux en lien avec

l’asthme, la rhinite allergique et la dermatite atopique à 18 mois et à 8/9 ans Diagnostics vie entière Infections des voies respiratoires basses <2 ans

Identification de profils de morbidité allergique au cours des 8 premières années de vie

Etude des relations entre ces profilsRégression logistique multinomiale pondérée Estimation des ORa ajustés, ajustement sur les potentiels facteurs de confusion

À 18 mois (n = 1 860) À 8/9 ans (n = 1 007)

PréValence de la sensibilisation Accroissement des prévalences au cours de l’enfance

Pneumallergènes +++ Multi-sensibilisation x 3

11

Trophallergènes = 12,3%Pneumallergènes = 2,3%Sensibilisation = 13,8%Multi-sensibilisation = 6,2%

Trophallergènes = 15,8%Pneumallergènes = 29,9%Sensibilisation = 34,5%Multi-sensibilisation = 19,8%

Gabet et al. Int J Hyg Environ Health 2016.



Nombre de maladies allergiques diagnostiquées

Prév

alen

ce (

%)

100908070605040302010

0

*******

0 1 ≥2

12

Profil (n = 1 525)

1 (89,2%) 2 (9,2%) 3 (1,6%)

Sensibilisation (%)

= 1 allergène 3,5 45,2 0

≥2 allergènes 0,2 45,9 100

ProFils allergiques Précoces

Sensibilisation chez le nourrisson

10

5

0Profil 1 Profil 2 Profil 3

*********

Nom

bre

de s

ensi

bilis

atio

ns

spéc

ifiq

ues

Morbidité allergique chez le nourrisson

Profil 1

Profil 2

Profil 3

Prév

alen

ce (

%)

100908070605040302010

0Allergie

alimentaireDermatiteatopique

Asthme et/ou rhinite allergique

Mise en évidence de 3 profils de sévérité croissante



Gabet et al. Pediatr Allergy Immunol (2016)

13

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,54,318,01

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Sensibilisationallergénique multiple

Sensibilisationaux pneumallergènes

Sensibilisationaux trophallergènes

Facteurs de risque de la sensibilisation chez le nourrisson



0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5ORa[IC 95%]

Gabet et al. Int J Hyg Environ Health (2016)

ProFils de sensibilisation au cours de l’enFance

14

Mise en évidence de 5 profils distincts (histoire naturelle) Type d’allergène Temporalité Multiplicité Concentrations sériques en IgE



Gabet et al. World Allergy Organ J. 2019

IgE à 8/9 ans

0.35−3.5 kUA/L 3.5−35 kUA/L ≥35 kUA/L

Nulle ouisolée et faible

≥1.5 kUA/L0.35−1.5 kUA/L

IgE à 18 mois

0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100



Prévalence (%)

AcariensChat

DactyleAlternaria

NoisetteŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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Prévalence (%)

Acariens

PhléoleChat

Bouleau

ChienAlterna

ria

BlatteNoisett

eŒufLait

Arachide

KiwiSoja

SésameBlé

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76,7%


Œuf ou laità 18 mois

0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100



Prévalence (%)

AcariensChat

DactyleAlternaria

NoisetteŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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Prévalence (%)

AcariensPhléole

ChatBouleau

ChienAlternaria

BlatteNoisette

ŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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4,8%

IgE à 8/9 ans

0.35−3.5 kUA/L 3.5−35 kUA/L ≥35 kUA/L≥1.5 kUA/L0.35−1.5 kUA/L

IgE à 18 mois

0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100



Acariens fortement à

8/9 ans



Prévalence (%)

AcariensChat

DactyleAlternaria

NoisetteŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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Prévalence (%)

AcariensPhléole

ChatBouleau

ChienAlternaria

BlatteNoisette

ŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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9,1%

IgE à 8/9 ans


IgE à 18 mois

0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100




8/9 ans

Phléoleà 8/9 ans



Prévalence (%)

AcariensChat

DactyleAlternaria

NoisetteŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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Prévalence (%)

AcariensPhléole

ChatBouleau

ChienAlternaria

BlatteNoisette

ŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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5,4%

IgE à 8/9 ans


IgE à 18 mois

0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100




8/9 ans

Phléoleà 8/9 ans

Bouleau et troph.

à 8/9 ans



Prévalence (%)

AcariensChat

DactyleAlternaria

NoisetteŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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Prévalence (%)

AcariensPhléole

ChatBouleau

ChienAlternaria

BlatteNoisette

ŒufLait

ArachideKiwiSoja

SésameBlé

MoutardeBœuf

CrevettePoisson

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4,0%

IgE à 8/9 ans


IgE à 18 mois

0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100

______________________________________________________________________________________________________________________________________________

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Prévalence (%)

SifflementsAsthme (diag)Derm. (symp)Derm. (diag)Alim. (diag)

SifflementsAsthme

Rhinite (symp)Rhinite all.

Derm.

Pas de maladie allergique

dans l ’enfance

Symptômes évocateurs

d’asthme à 18 mois

Asthme à 8/9 ans avec ou sans

rhinite allergique

Rhinite allergiqueà 8/9 ans

sans asthme

Dermatite atopique isoléedans l ’enfance

53,3% 15,7% 7,4% 9,0% 14,5%

ProFils de Morbidité allergique au cours de l’enFanceÀ 8/9 ansÀ 18 mois Symptômes sévères Mise en évidence de 5 profils distincts



ORa[IC 95%]

Référence : non/peu sensibil isés (ORa=1)

1,41[0,59 ; 3,41]

4,59[1,30 ; 16,18]

2,94[0,89 ; 9,71]

2,42[1,01 ; 5,82]

1,63[0,67 ; 3,95]

11,22[4,72 ; 26,69]

18,93[8,97 ; 39,97]

2,43[1,11 ; 5,28]

1,19[0,40 ; 3,52]

6,27[2,09 ; 18,84]

13,01[5,23 ; 32,39]

1,61[0,59 ; 4,38]

- 5,46[1,42 ; 20,94]

13,39[4,53 ; 39,54]

4,90[1,97 ; 12,20]

relations entre les ProFils identiFiés au cours de l’enFance





8/9 ans

Phléoleà 8/9 ans

Bouleau et troph.

à 8/9 ans

Prof

ils d

e se

nsib

ilisa

tion

au c

ours

de

l’enf

ance

Symptômes évocateurs

d’asthme à 18 mois

Asthme à 8/9 ans avec ou sans

rhinite allergique

Rhinite allergiqueà 8/9 ans

sans asthme

Dermatite atopique isoléedans l ’enfance

Profi ls de morbidité allergiqueau cours de l ’enfance

Gabet et al. World Allergy Organ J. 2019

Qualité des données Cohorte de naissances en population

générale Recueil prospectif (biais de mémoire ) Bilans clinico-biologiques (biais de

classement )

Originalité des données Dosages d’IgE spécifiques dès 18 mois Grand échantillon d’étude Large spectre d’allergènes

Traitement des données Méthodes non supervisées

Forces liMites



Surreprésentation des PCS élevées Zone d’étude = Paris et banlieue Pas de différence par ailleurs (antécédent

de maladie allergique)

Attrition de la population Sans lien avec les maladies allergiques des

familles Déménagements hors zone d’étude (raison

professionnelles ou familiales)Hors zone d'étudeNon répondantsAdresse inconnueNe veut plus participerAutres causes (<1%)

aPPorts : PréValences de sensibilisation

Description de la sensibilisation allergénique chez le nourrisson Déjà 14% de sensibilisés dès 18 mois Dosages IgE spécifiques rares à cet âge Première en France



Sensibilisation majoritairement aux trophallergènes à 18 mois

Facteurs individuels : associations en conformité avec la littérature

Exposition précoce aux microorganismes (théorie hygiéniste)

Exposition précoce aux allergènes d’origine alimentaire et animale

aPPorts : étiologie de la sensibilisation



Sexe garçon et antécédents familiaux de maladies allergiques = FR bien décrits

Gros poids de naissance : littérature ambigüe (Wandalsen et al. 2014)

Tissu adipeux = diminution de la tolérance immunologique(Hersoug & Linneberg 2007)

Sexe, hérédité familiale et poids de naissance

Littérature hétérogène, mais globalement sens protecteur Associations homogènes (tout type de sensibilisation, tous

indicateurs)

Indicateurs (naissance par voie basse, parité, garde collective) Viande riche en oméga-6 pro-inflammatoires

Résultat original En opposition avec les recommandations actuelles (EAACI,

ESPEGAN)

Âge d’introduction de la viande après 6 mois = protecteur ?

Santé publique Prévention de la sensibilisation allergénique et des maladies qui en découlent

Littérature riche mais hétérogène Finesse de la caractérisation de l’exposition

(3 variables : chat/chien, chat, chat entrant dans la chambre de l’enfant)

Exposition précoce et forte aux allergènes de chat = délétère ?

aPPorts : identiFication de PhénotyPes

Association entre multi-sensibilisation et multi-morbidité dès 18 mois

Sensibilisation forte aux acariens à 8/9 ans = risque majeur

Sensibilisations faibles et isolées dans l’enfance = bénignes



Hypothèse MeDALL (Bousquet et al. 2015) Récemment montré chez l’enfant à 4 et 8 ans

(Garcia-Aymerich et al. 2015, Schoos et al. 2017) Montré pour la première fois chez le nourrisson

Lien étroit entre multi-sensibilisation et multi-morbidité

Approche originale (une seule étude à ce jour : Hose et al. 2017) Sensibilisations fortes isolées Risque d’asthme et de rhinite

allergique +++ Profils de sensibilisation aux acariens déjà identifiés par ailleurs risque nul (Schoos et al. 2017) ou modéré (Simpson et al. 2010, 2015)

Profils de sensibilisation forte aux acariens à 8/9 ans

Résultat original (une seule étude à ce jour : Hose et al. 2017)

Sensibilisation allergénique = bégnine si faible et isoléePratique clinique

Vigilance à l’égard des sensibilisations précoces et multiples Prise en compte des concentrations sériques en IgE (acariens +++) Prise en charge thérapeutique des sensibilisations à fort risque d’allergie

Merci de votre attention

Equipe HERAHealth environmental riskassessment

Documents

Évolution de la sensibilisation au cours des vie, dans la