Vous l'attendiez la voilà:

LA DERNIERE RONEO!!

MERCI A TOUS POUR VOS RENEO VOUS AVEZ GERE!!!

Avis à la populace: avec on cherche nos successeurs (bon on vous rassure même si des fois on avait tendance à nous énerver un peu au début après un bon rodage ça prend pas beaucoup de temps!)

Alors je rassure tout le monde:-vous avez eu tous les cours si vous avez toutes les ronéos-vous trouverez à la fin de la ronéo les dernières diapos d'immuno qu'il vous manquait-le cours de réponse aux questions qui a eu lieu aujourd'hui en immuno sera disponible sur le site de la promo

errata cours de florence et emilie de prèdère c'est « cancer de l'enfant » et non pas « cancer de l'enfer » : )

EMPLOI DU TEMPS DES EXAMS

25/05/10 (mardi)APPAREIL LOCOMOTEUR

27/05/10 (jeudi)NON MODULAIRES

28/05/10 (vendredi)DIGESTIF

8h30-9h30 Biophysique 9h-10h Anat10h-11h Immuno 10h30-11h30 Physio11h30-12h Histo

14h-14h30 Physiologie 14h-15h Psycho 13H30-14h Pharmaco15h-15h30 SemiologiE 15h30-16h30 Bacterio-viro 14h30-15h30 Semio

Virologie, Professeur J. Izopet Grouteau GaspardVendredi 9 avril 2010, 11h à 12h Meynier Etienne

Chimiothérapie antivirale

L'explosion actuelle de la chimiothérapie antivirale s'explique par deux points : -les progrès majeurs en sciences fondamentales comme la biologie cellulaire (permet de

mieux comprendre comment les virus utilisent la machinerie cellulaire pour se multiplier, ce qui revient à identifier les cibles susceptibles d'être bloquées par des molécules pour lutter contre les infections) et la biologie moléculaire

-la nécessité de mettre au point des médicaments permettant de traiter des problèmes de santé publique (exemple : VIH, toute la recherche conduite sur le VIH a permis la création de molécules efficaces, qui ont des retombées sur le développement de médicaments contre d'autres virus : Hépatite B, C ,virus opportunistes chez les immunodéprimés comme le cytomégalovirus qui, il y a quelques années, conduisait à des manifestations très graves chez le transplanté)Avec les transplantations il y a de nouveaux problèmes : des immunosuppresseurs de plus en plus puissants font que des virus auparavant non dangereux vont le devenir.

Les premiers antiviraux, 2 molécules clés :La vidarabine (1979) utilisait contre les infections à herpès virus et traiter l'hépatite B, actuellement elle n'est pratiquement plus utilisée car trop toxique, responsable d'une neurotoxicité.L'aciclovir (1980) connue depuis longtemps, clé dans le traitement des infections herpétiques que ce soit chez l'immunocompétent ou l'immonodéprimé, encore utilisée car très bien tolérée.

Les différentes phases du développement(non spécifique à la virologie)

I investigations pré-cliniques

Comment on découvre de nouveaux antiviraux?

Deux manières :-on peut utiliser un système cellulaire pour cultiver le virus, il va servir pour tester tous un

tas de molécules issues des banques de chimio sans avoir d'idée sur l'efficacité de telle ou telle molécule, on fait des screening à grande échelle, tout est automatisé, et à un moment on objective un effet antiviral, c'est le screening systématique (ou l'approche buldozer)(exemple AZT premier médicament efficace contre le virus du SIDA, c'était une molécule utilisée en cancérologie)

-approche plus fine : caractériser les cibles potentielles des antiviraux, par exemple une polymérase, ce qui va permettre de définir des molécules qui vont bloquer le site actif de l'enzyme.

Ces deux approches sont complémentaires : on découvre une molécule, puis on cherche à comprendre sont fonctionnement, puis les chimiste vont la modifier pour augmenter ses effets, enfin il faut vérifier si elle n'est pas trop cytotoxique.

Entre la conception in vitro et l'application clinique très peu de molécules aboutissent.Les études in vivo sont indispensables, elles permettent d'avoir une idée de la toxicité à condition d'avoir un bon modèle animal, d'étudier la pharmacocinétique (devenir du médicament une fois qu'on l'a administré), on peut avoir quelques idées de l'efficacité. 1/4

Le modèle animal doit être approprié, par exemple pour le SIDA : souris immunodéprimées à qui on greffe des thymus humains

II les essais cliniques

La phase 1 sert à déterminer la dose maximale tolérée chez l'homme. Elle comprend aussi les études de pharmacocinétique chez l'homme.La phase 2 c'est une évaluation de l'efficacitéLa phase 3 aboutit à la commercialisation, on teste le nouveau médicament versus l'ancien pour voir ce qu'il apporte.La phase 4 correspond à la pharmacovigilance.

Les cibles moléculaires

Chacune des étapes de multiplication d'un virus peut être bloquée par un médicament.

L'une des premières étapes qui peut être bloquée est l'entrée du virus, elle fait intervenir un récepteur qui lorsqu'il est identifié peut permettre de concevoir des molécules qui vont le bloquer, les antagonisqtes des corécepteurs d'entrée du virus du SIDA sont une classe nouvelle de médicaments anti-VIH. Les différentes étapes sont d'abord la reconnaissance de la molécule CD4, modification de la conformation de l'enveloppe et interaction entre l'enveloppe et le corécepteur, enfin fusion entre enveloppe du virus et membrane cellulaire. Actuellement on a des molécules qui interagissent avec le récepteur à 7 domaines transmembranaires .

Les dérivés de l'amantadine sont susceptibles de bloquer la décapsidation. Le virus est rentré dans la cellule et il y a un endosome, au sein duquel on trouve la particule virale, il va y avoir pénétration d'ions protons dans l'endosome pour détruire la capsine et ensuite libérer l'acide nucléique dans le cytoplasme. L'amantadine bloque la protéine M2 (canal ionique) et empêche ainsi la décapsidation.

Réplication des acides nucléiques viraux : beaucoup d'antiviraux agissent comme ça. Le plus souvent ce sont des analogues de nucléosides ou nucléotides naturels qui sont utilisés. L'enzyme de réplication du virus va se tromper et prendre le médicament, on a une inhibition compétitive, la synthèse va être inhibée. Dans certains cas (mécanisme de l'AZT par exemple) la molécule incorpore l'analogue et la chaine s'arrête, c'est l'effet terminaison de chaine.Les analogues de pyrophosphates reposent sur le même principe.Souvent les cibles sont les polymérases virales, l'inconvénient c'est que les médicament peuvent agir sur la polymérase cellulaire donc il faut que le médicament ait une faible affinité pour la polymérase cellulaire par rapport à la polymérase virale.Deux catégories en course ; ceux agissent directement sur la polymérase virale sans métabolisation et ceux qui nécessitent une métabolisation (ces prodrogues deviendront acive grâce à des enzymes virales ou cellulaires, par exemple pour le groupe acyclovir la métabolisation fait appel à des kinases virales et c'est l'acyclovir tri phosphate qui sera actif. C'est intéressant car les médicament de ce groupe seront mieux tolérés car seules les cellules infectées auront la kinase virale.)La zidovudine est un analogue nucléosidique, elle va être transformée en dérivé triphosphate et l'enzyme qui reconnaît cette molécule va être partiellement inhibée de manière compétitive, au lieu de prendre le substrat naturel elle va prendre la zidovudine, de plus le groupement hydroxyle étant absent du nucléotide il y aura un effet terminaison de chaine 2/4

Les dernières étapes sont les étapes de maturations correspondant au étapes protéolytiquesUne grande classe qui c'est dévelooppée : les antirétroviruax qui vont bloquer la protéase du VIH, du coup les particules virales produites ne seront pas infectieusesIl y a aussi des inhibiteurs de la neuraminidase enzyme qui permet la libération des virions.

L'interféron :L'une des molécules les plus efficaces.Endogène produite par l'organisme, peut être utilisée en clinique car on peut la synthétiser.L'interféron reconnaît un récepteur, il va y avoir activation d'un grand nombre de gènes, trois sont particulièrement étudiés: la PKR (protéine kinase dépendante des ARN), la 2',5' oligo adénylate synthétase, la protéine Mx.L'intérêt de l'interféron c'est qu'il augmente l'expression de ces protéines qui ont des propriétés antivirales, et l'interféron ne provoque pas de phénomène de résistance car l'action est indirecte

Les obstacles

La toxicité:

Compte tenu de l'intrication des synthèses virales pour assurer la multiplication du virus et de la machinerie cellulaire il est illusoire (même si on dissèque de mieux en mieux les étapes propres au virus), de penser avoir une molécule active sur le virus et non toxique.Certaines molécules sont mieux tolérées que d'autres (exemple de l'acyclovir). Beaucoup ont une toxicité sur le système nerveux central, d'autres sur les cellules hématopoiétiques. Pour les antirétroviraux le problème clé n'est plus un problème d'efficacité mais comme on ne guérit pas les effets indésirables seront présent à court terme ou moyen terme ou long terme, à court terme il y a les troubles digestifs ( vomissements, diarrhées ce qui fait que les patients auront tendance de prendre moins leur médicament, l'efficacité sera réduite ce qui entrainera des phénomènes de résistance), à plus long terme apparaitront les aspects des troubles métaboliques (lipodystrophies)

L'intérêt c'est de développer des médicaments qui ont le meilleur indexe de sélectivité, cet index est estimé in vitro par un rapport entre la CI50 et la CC50, on cherche à obtenir des médicaments avec des CI50 faibles et des CC50 fortes, malheureusement c'est in vitro et dans certains cas on a de mauvaises surprises lorsqu'on passe aux essais sur l'homme.

La résistance :

Pour les herpès, s'il y a des souches TK négatives (souches qui n'ont pas la kinase qu'il faut pour phosphoryler l'acyclovir, ce dernier ne pourra pas être transformé et activé), les souches qui ont une thymidine kinase altérée, et des souches qui ont une polymérase altérée dont l'affinité pour le médicament est diminuée.

Cela existe aussi pour le cytomégalovirusPour les antirétroviraux il peut y avoir des souches résistantes à tourtes les classes de

médicaments disponibles, actuellement on distingue 4 classe, si un traitement n'est pas complétement efficace il va y avoir une mutation des gènes qui codent pour les cibles clés du médicament ce qui va réduire l'efficacité. Si on ne veut pas de résistance il faut qu'on ait une activité

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antivirale maximale, pour ne pas laisser au virus la possibilité de s'adapter, mais dans certains cas on ne peut pas augmenter les doses indéfiniment à cause de la toxicité. C'est pourquoi on va associer les molécules.

La latence :

Lorsque le virus se réplique des molécules bloquent la multiplication, mais losrqu'il est en phase de latence il est plus difficile de l'atteindre. Pour l'instant on ne sait pas trop l'aborder. Dans le cas du SIDA on peut bloquer le virus mais celui s'intègre dans le génome de la celllule du coup si on arrête le traitement il va se multiplier.

Il existe de nouvelles approches moléculaires :Concept d'oligonucléotide antisensDes molécules naturelles: découverte des microRNA qui peuvent bloquer un RNA

messager viral, on espère pouvoir les utiliser dans le domaines des maladies infectieusesRybozymes, leur découverte a fait l'objet d'un prix nobel, molécules d'ARN qui ont des

propriétés enzymatique, in vitro ça marche très bien le problème c'est leur vectorisation.

Stratégies d'utilisation(se référer à tous les cours précédents)

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Pharmacologie digestive 4 et 5 Paillassa LéoPr Sénard 8h - 10h Dib Nabil27/04/10

Les Médicaments de la diarrhée

A/ Les opiacés: (cf ronéo précédente)

B/ Les modificateurs de la consistance: (locale)

- Argiles:Propriétés physiques:

– Pouvoir couvrant, ils établissent un film isolant, empêchant l'absorption des médicaments ce qui provoque des interactions avec les autres médicaments. Il faut respecter un intervalle de 2h entre la prise de médicaments normaux et celle d'argiles.

– Pouvoir adsorbant, ils intègrent les molécules d'eau à l'intestin.

Propriétés chimiques:Ils sont riches en Aluminium (responsable du pouvoir adsorbant), ce qui diminue la réabsorption d'eau par la muqueuse digestive

EI: modérés– Digestif: constipation, fécalome (pseudo tumeur dans le rectum) pouvant aller jusqu'à

l'occlusion chez les personnes âgées et lors d'utilisations prolongées.– L'aluminium serait responsable d'EI chroniques(?) cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer.

- La pectine : (pulpe de caroube)Substance la plus adsorbante qui puisse exister, elle fixe beaucoup d'eau et augmente du coup la viscosité du bol alimentaire, ce qui limite la diarrhée.

C / Les médicaments induisant la diarrhée:

La diarrhée représente 17 à 20 % des EI médicamenteux.Cela s'explique par différents mécanismes:

- inflammatoires- infectieux (développement de bactéries)- sécrétoires: augmentation des sécrétions digestives- moteurs: stimulant de la motricité digestive.

Aspect spécifique:Colite pseudo membraneuse:Effet indirect qui favorise la prolifération du clostridium difficile qui s'accompagne de la sécrétion d'entérotoxine A et B qui ont un effet sur la motricité et les sécrétions digestives.C'est un tableau grave: AEG ( Altération de l'État Générale ), fièvre,

diarrhée profuse. Avec parfois nécessité de réhydrater.On observe la formation de fibrine ce qui cloisonne la lumière de l'intestin

+++ Ne pas traiter par des médicaments Anti-diarrhéiques classiques tels que les Opiacés, en effet ils favorisent la rétention bactérienne ce qui aggrave la diarrhée. 1/11

I / Les Antibiotiques +++++++Numéro 1 des EI

Surtout les Bétas Lactamines : (40%) Tel que la pénicilline – Forte concentration digestive, ils ne sont pas bien résorbés, ce qui permet la sélection de

bactéries qui vont se multiplier.– Le plus souvent pour des traitements de longue durée, mais peut également survenir dès 24h.

Physiopathologie:– Prolifération du Clostridium Difficile– Diarrhée motrice: Particulièrement pour les macrolides, agonistes des récepteurs à la

motiline, de l'estomac jusqu'au colon. Par exemple, l'érythromycine, utilisée dans les troubles moteurs intestinaux tels que les gastroparésies ( chez les diabétiques +++)

– Malabsorption, lors de traitements prolongés entraîne une perte des capacités de résorption de la muqueuse.

Prévention et traitement :– Campagnes publicitaires « les Antibiotiques c'est pas automatique », limitent l'incidence et

entraînent une baisse de la consommation.– Pas d'opiacés , (risque de prolifération bactérienne).– Probiotiques: Ce sont des médicaments adjuvants, en association avec un traitement

antibiotique (levures), censés recomposer la flore intestinale mais qui n'ont aucun intérêt

II / Modificateurs de l'absorption des lipides:

Orlistat, ou XENICAL, ALLI: inhibiteur de la lipase pancréatiqueempêche l'absorption des lipides, ce qui provoque des stéathorrées, des douleurs abdominales et une perte de poids. Il a peu d'utilité dans le traitement de l'obésité qui est le plus souvent un problème génétique ou d'hygiène de vie.

Ezétimibe: inhibiteur de l'absorption du cholestérol (utilisé dans le traitement des dislipidémies). Mêmes effets que l'orlistat.

Colestyramine : Chélateurs des sels biliaires, provoque des stéathorrées, malabsorption de vitamines, médicaments.

III/ AINS:

Effet de classe : (fréquent), grave dans 10% des cas, pouvant entraîner des colites pseudo membraneuses.

Le mécanisme d'action est mal compris, mais on observe une diminution du flux sanguin, car la baisse des prostaglandines entraîne une baisse de la vasodilatation.On observe également une baisse la capacité de protection ainsi qu'une augmentation de la prolifération bactérienne.

La prévention:C'est un effet de classe donc il concerne tous les AINSPlus fréquent chez les patients ayant des antécédents similaires.

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IV/ Médicaments Cardio-Vasculaires :

Ticlopidine: (TCLID°) Anti agrégant plaquettaire.Provoque des diarrhées aiguës graves, mais ces EI peuvent parfois êtres plus tardifs et chroniques, entraînant alors une perte de poids.

Veinotoniques: Médicaments pour les jambes lourdesMaladie typiquement française qui fit le bonheur de laboratoires comme Pierre Fabre, implanté près d'une certaine ville de rugby amateur.Ils provoquent des diarrhées chroniques, des hypokaliémiesLe rapport Bénéfices/ Risques est défavorable.

V/ Médicaments cytotoxiques: (20-30%)

Ils ciblent les cellules cancéreuses et diminuent le renouvellement de toutes les cellules, même celles de l'épithélium digestif, ce qui est à l'origine de diarrhée.

Petite pause pour Maxence:1) Relie les points de 1 à 15 dans l'ordre, sans te tromper.2) Colorie la zone A en marron et la zone B en vert.

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Les Médicaments de la constipation

Généralités:

Définition: selles, trop rares?

trop dures?trop peu?pas à l'heure?

Il existe souvent des symptômes à interpréter.

Certes il existe des médicaments, mais l'hygiène de vie est également importante:La présence de boisson abondante, de légumes, de fibres (tels que les épinards), mais aussi la pratique d'une activité physique, la rééducation de l'exonération sont des facteurs essentiels.

Médicaments laxatifs:

I / Les laxatifs mécaniques:

Laxatifs de Lest : augmentation du volume des selles, favorise le déclenchement du réflexe d'aller à la selle ( en présence d'eau)

– Le Son : pain complet, riche en fibres.– Mucilage : Gommes végétales, absorbent l'eau et déclenchent le réflexe.

Lubrifiants : huile de paraffine, facilite le glissement– Mécanisme d'action : lubrification, augmentation du volume des selles (l'huile est non

résorbable)– EI : - suintement anal, malabsorption en traitement chronique (effet de film couvrant isolant)

- pneumopathies d'inhalation (surtout chez l'enfant et la personne âgée). Passage dans le mauvais trou, dans les bronches donc, ce qui provoque une occlusion des bronchioles à cause des goutteset entraîne une détresse respiratoire aiguë.

– Utilisation : en association aux mesures hygiéno-diététiques- seul: Lansoyl° - associé au Magnésium (stimulant de la motricité) Lubentyl°

Laxatifs gazeux :Ce sont des suppositoires de carbonate monosodique. – En présence d'eau, ils libèrent du CO2, ce qui entraîne une distension rectale.– L'effet est brutal +++ (3 à 4 minutes) ce qui impose une CI avec des patients souffrant de

fissure anale ou de Recto Colite Hémorragique (RCH). On a pu observer des perforations du rectum ou du colon.

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II / Les laxatifs osmotiques : (purgatifs)

Mécanisme d'action / Pharmacodynamie :– Substance non résorbée : appel d'eau– Augmentation de volume et de l'hydratation des selles ce qui les ramollit.

Les différents médicaments :– Les osmotiques sucrés: lactulose, sorbitol, mannitol sont peu utilisés, car peu efficaces.– Les PolyEthylènes Glycol (PEG):

– Pouvoir osmotique selon le poids moléculaire– Pas utilisé en première intention, mais seulement en cas de constipations sévères (15j

à 3 semaines) ou pour la préparation d'une coloscopie.

CI: risque de perforation colique– Maladies inflammatoires coliques : RCH, maladie de Crohn. Difficile cependant à respecter

car le diagnostique de ces maladies nécessite une coloscopie et donc la prise de médicaments pour la préparation à l 'examen.

– Syndrome occlusif

EI : rares– Manifestations allergiques: choc

III / Les laxatifs stimulants : (dangereux)

Mécanisme d'action / Pharmacodynamie : (mal connu)– Production locale de prostaglandines– Tolérance pharmacologique, les effets s'estompent et il devient nécessaire d'augmenter la

dose pour maintenir l'effet, donc risque de pharmacodépendance.

Les différents médicaments :– Les anthracéniques:

– Séné (Senokot°)– Cascara, bourdaine (Dragées Fuca°)– Huile de ricin– Tisane des familles…. (médecine « douce »)

– Les substances de synthèses:– Bisacodyl (Contalax°)

Ce sont des médicaments d'auto médication.

Les maladies des laxatifs :– Pharmacodépendance: Tolérance, augmentation des doses et dépendance.– Irritation de la muqueuse digestive et atrophie (perte des propriétés fonctionnelles)– Anomalies hydroélectriques: (hypokaliémies). Danger avec les médicaments anti-

arythmiques, risques de torsade de pointe.

Ces médicaments sont à PROSCRIRES !!

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CONCLUSION:En France, il existe plus de 120 spécialités médicamenteuses.Dans plus de 99% des cas, elles sont inutiles si on respecte les règles hygiéno-diététiques.Il faut être pharmacovigilant : atropiniques, psychotropes...

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Les médicaments de la motricité digestives

Les médicaments prokinétiques

Définition: -médicaments qui accélerent le transit ou améliorent la coordination motrice -Utilisations multiples: reflux gastro-oesophagien, gastroparésie, iléus, syndrome du colon irritable.

Mécanismes d'action variés : -Au niveau des plexus nerveux du SNE

L'Ach est dégradé en choline par la choline esterase. Le récepteur 5HT4 est stimulé par la sérotonine et entraine la libération d'Ach, le récepteur de la dopamine de type D2 entraine une inhibition de la libération d'Ach.Donc les antagonistes dopaminergique entrainent une augmentation de la motricité ainsi que les agonistes des récepteurs 5HT4.

Les agonistes 5HT4: comme le cisapride interragit de manière plus ou moins spécifiquement sur les récepteurs 5HT4, en augmentant la motricité et les sécrétions, c'est un parasympathomimétique indirect.

-Pharmacodynamie:. Augmentation du péristaltisme et de la pression di sphincterinférieur de l'oesophage.. Augmentation de la contractilité et de la vidange gastrique et duodénale. Intestin: Augmentation de l'activité propulsive intestinale et accélere le transit de l'intestin

grêle et du colon.

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Plexus Cellule musculaire /épithélium

Agonistes 5HT4 Musculotropes

CholineICE

Agonistes M

ACh

+Μ 2

Sécrétion

MotricitéACh

5HT4

C.E.D2

Antagonistes dopaminergiques

-

-CI et EI:

. Inhibiteur du cytochrome CYP3A4: azolés, macrolides, antiprotéases et inhibiteurs de la reverse transcriptase.

. Médicaments donnent des torsades de pointe et/ou prolongement de l'intervalle QT.

. Bradycardie, troubles du rythme cardiaque cliniquement significatif

. QT long congénital connu ou antécedant familiaux de QT long.

En 2010 seule indication: reflux gastro-oesophagien grave des enfants en bas âg(1 an) avec des risques modérés, les patients sont suivis pendant toute la durée du traitement.

.Les antagonistes dopaminergiques:-domperidone

. Augmentation de la libération d'Ach au niveau de l'estomac et de l'oesophage, ce qui entraine une augmentation du tonus du SIO et une stimulation de la motricité gastrique et une accélération de la vidange.

. Bloque les récepteurs D2 de CTZ: antiémetique-metoclopramide

. Idem: agoniste 5HT4, franchit la barrière hémato-encéphalique ce qui entraine un syndrome Parkinsonien.

Les inhibiteurs de la cholinesterase:

Ce sont des substances très répandues

Médicaments:. Pyrostigmine pour le traitement des myasthénies, rivastigmine pour le traitement de

la maldie d'Alzheimer. Insecticides organophosphorés, armes de guerre (Sarin)

Propriétés pharmacocinétiques: Parasympathomimétique indirect. Augmentation de la tonicité des sphincters. Stimulation de la motricité péristaltique. Augmentation des sécrétions digesives ce qui est également vrai pour la sécrétion

bronchique.

EI. Muscarinique: Douleurs abdominales (spasmogène), diarrhée (effet moteur et

sécretoire), cardiaque (bradycardie, BAV), bronchostriction.. Nicotinique: fasiculation, rampes musculaires, augmentation de l'activité des

neurones post-ganglionnaire.

Les renforçateurs musculotropes - agonistes opiacés Kappa: trimébutine qui est un agoniste plus ou moins sélectif

. Augmentation de la production des CMM

. Risque de pharmacodépendance

. Indication: iléus post-opératoire qui est une paralysie temporaire de l'intestin. - Les prostaglandines

. stimulent le péristaltisme et CMM

. Augmentation des sécrétions digestives

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EI:– Douleurs abdominales – Diarrhées motrices et sécretoires (6 à 10 %)

Les inhibiteurs de la motricité. Les médicaments à action Parasympathique. les atropiniques

-médicaments:. antiparkinsonien, antidépresseurs tricyclique . neuroleptique, anti-asmatique, antitussif

– effets:. antispasmodique: mise au repos de l'intestin. asséchement des sécretions digestives exocrine

– Les agonistes alpha2-adrenergiques (clonidine) agissent sur les recepteurs alpha 2 en position pré-synaptique sur le neurone cholinergique et mettent au repos le neurone cholinergique. C'est le cas des médicaments antihypertenseurs qui entrainent constipation et sécheresse buccale.

. Les inhibiteurs musculotropes qui agit directement sur le muscle – Papavérinique (papavérine est un alcaloide naturel du pavot)– Et des médicaments synthétiques: phloroglucinol SPASFON*

. Inhibiteurs des courants calciques– Tous: constipation– Bromure de pinaverium

. peu ou pas résorbé ce qui a une action limitée

. utlisé dans le traitement symptomatique des douleurs abdominales.

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Μ 2ACh-

α 2

MotricitéSécrétion

Voilà les sujets qui peuvent tomber. Il y en a forcément un des 4 qui tombera aux partiels. On a mis les éléments de réponse donnés (rapidement) par le prof mais faites une recherche dans le reste du cours pour peaufiner votre réponse. Bon courage à tous Besos.

Cas n°1Mr B... 68 ans souffre d'une maladie de Parkinson découverte récemment. Son neurologue propose la mise en route d'un traitement par un agoniste dopaminergique de la bromocriptine

– Quels effets indésirables digestifs sont à craindre? Réponse : nausées, vomissements fréquents, constipation par inhibition de libération d'Ach et donc inhibition de la motricité. Stimulation des récepteurs dopaminergique dans la CTZ.

– Quels autres médicaments peuvent induire des vomissements en agissant au niveau de la CTZ? Réponse : anticancéreux effets attendus et qui disparaissent en 48h, agoniste des rec de la morphine MU, les morphiniques ont des effets passagers soumis à tolérance. pharmacologique, digitalique qui entraine aussi des troubles de la vision lors de surdosage.

– Quels médicaments pourrait-on associer à la bromocriptine pour prévenir le EI digestifs?Pourquoi?Réponse : antagoniste dopaminergique, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique : domperidone qui supprime les effets périphérique sans supprimer les effets centraux.

Cas n°2Mr V.., 82 ans souffre d'une entorse de la cheville suite une chute dans l'escalier. Dans ses antécédents on note un ulcère duodénal il y a 20 ans. Vous souhaitez lui prescrire un AINS?

1) Quels propriétés pharmacologique peuvent rendre compte des propriétés ulcérogénes des AINS?Réponse : toxicité de contact au niveau local ex de la photo du cachet resté intact dans un ulcère gastrique, inhibition de la synthèse des prostaglandines du fait de son rôle dans la sécrétion de mucus, longueur de la ½ vie c'est à dire les propriétés pharmacocinétiques plus la ½ vie est longue plus la possibilité d'avoir un ulcère est importante.

2) Hormis le risque d'ulcère, quel autre EI digestif peut on attendre avec les AINS?Réponse : Effet de classe qui est un risque de diarrhée qui peut etre un EI grave et entraine une colite pseudo-membraneuse.

3) Quels médicaments et leurs mécanismes pourrait-on prescrire pour prévenir un éventuel ulcère?Lequel vous paraît le plus approprié?Pourquoi?Réponse : Un antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine qui empêche les sécrétions acides, inhibition de la pompe à protons, misoprostol qui est un agoniste des Pg. Le plus approprié est l'inhibiteur de la pompe à protons car l'antagoniste des récepteurs H2 e l'histamine entraine un syndrome confusionnel chez les personnes âgées et le misoprostol entraine des effets cardio-vasculaire.

Cas n°3Mr X.., âgé de 75 ans, souffre d'une lombosciatique gauche rebelle aux antalgiques et au repos. On décide de lui prescrire un traitement AINS par kératoprophéne associé à un morphinique agoniste des récepteurs MU, le tramadol.

1) Décrivez et expliquez les effets indésirables digestifs attendus dans ces deux principes actifs? 10/11

Réponse : - AINS: ulcérogéne et risque de diarrhée- tramadol: nausée et vommissement il a une action sur sur la CTZ, contraction de la musculature de l'intestin ce qui entraine un effet constipant et a des effets sur la sécrétion

2) Devant la survenue de gastralgie on redoute des effets indésirables gastro-duodéno à type de PUS (perforation ulcère saignement) citez les médicaments utilisés dans la prévention des PUS et leurs mécanismes.réponse idem cas n°2

Cas n°4Mme A.., 65 ans vient de subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale par la mise en place d'une prothèse de genou, sous morphine et elle peut appuyer sur un bouton pour s'injecter un bolus de morphine, elle souffre de nausées et vomissements

1)Expliquez les mécanismes pharmacodynamiques rendant compte de l'apparition des troubles digestifs (nausées, vomissements)les anesthésiques généraux ont un allostérique sur récepteur 5HT3 médiateur de l'effet émétissant de la sérotonine agit sur la CTZ et entrainent donc vomissements et nausées .

2)Décrivez les propriétés pharmacodynamiques et les effets indésirables des médicaments anti-émétiques utilisés dans ce contexte.Réponse : Il y a 2 classes: - droperidol qui est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques au niveau de la CTZ et du tractus digestif, augmentation de la tonicité du SIO(sphincter inferieur de l'oesophage)les EI: neuroléptique, effet sédatif, syndrome Parkinsonien médicamenteux, vomissements post opératoire à faible dose, combinaison dropéridol et anésthésiants entraine un allongement de l'espace QT et torsade de pointe.

- médicaments qui bloquent: antagoniste de récepteur 5HT3: cétrons traitement des chimio et post opératoire chez l'adulte et l'enfant

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Bacteriologie n°9 Bensoussan Adrien 27/O4/10 Audebrand Antoine

PHARMACOLOGIE DES ANTIBIOTIQUES (suite du cours bactériologie 8)

IV-Les tétracyclines Ils agissent au niveau de l'ADN, leur chef de file est la tétracycline et ils portent tous le suffixe « -cycline ».

1)paramètres pharmaccinétique

-résorption orale suffisante pour une utilisation per os (doxycycline et minocycline sont absorbées à plus de 90% le reste étant à l'origine de problème de la flore intestinale)

-elles forments des complexes insolubles avec Ca, Al, Mg et Fe et donc en cas de prise concomitante la résorption de l'antibiotique est altérée. C'est le cas pour les aliments lactés, les pansements gastriques avec des sels d'aluminium.

-leurs liaison protéique est de 40% à 80% selon les dérivés.-diffusion large dans les tissus-passage biliaire avec cycle entéro-hépatique. Ils franchissent la barrière placentaire.-Les tétracyclines sont partiellement biotransformées, leur 1:2 vie plasmatique d'élimination

est superieur à 15 heures.Excrétion rénale et biliaire (en fonction des différentes formes et dans des proportions différents)

2) Effets indésirables -Atteintes digestives:

diarrhée infectieurse par modification de la flore irritation pour la muqueuse pouvant entrainer une perforation oasophagienne

-Atteintes osseuses et dentaires: précipitation du complexe cycline-Ca++ pouvant entrainer dyschromie dentaire et hypoplasie de l'email. Elles sont donc contre-indiquées chez l'enfant de plus de 8 ans. (problème face au dévelopement dentaire)

-Photosensibilisation:photoallergie (coup de soleil) et phototoxicité

-hypertension intracrânienne benigne (sensation ebrieuse, vertige, nausée, vomissement) symptome semblables à la meningite il faut donc souvent rassurer le patient. Remarque: l'atteinte oesophagienne est très grave est à entrainer quelques restriction et interdiction comme la suspension de l'autorisation de mise sur le marché des gellules (qui 'attaquent' plus l'intestin);le mantient des capsule molle,comprimés en renforçant l'information sur leurs effets secondaires; des recommandations pour limiter le risque (prise au moment des repas avec un grand verre d'eau et attendre une heure avant de s'allonger pour laisser jouer la gravité)

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V- Les Quinolones

1)Parametre pharmacocinetique:

ils agissent sur la synthèse d'ADN et il en existe deux types.

a) Quinolones de 1ère genérationLes quinolones de 1ère génération sont les plus anciennes et sont réservées aux infections urinaires. Elles ont une bonne resorption orale et elles sont métabolisées en métabolites actifs de 1/2 vie plus longue.Elles se fixent fortement aux proteines plasmatiques et diffuse mal sauf dans le parenchyme rénale; son élimination est urinaire et sous forme active. Ces deux derniers paramètres expliquent donc son utilisation urinaire.

b) Quinolones de 2ème générationLes quinolones de 2ème génération ont un spectre plus élargi etune diffusion tissulaire plus large.Les premiers étant la péfloxacine et la ciprofloxacine (très utilisé).

-résorption orale (utilisé par voie orale mais aussi injectable et en collyre)-1/2 vie 4 à 6 heures.-très bonne distribution avec des concentration dans certains organes (oeil,peau, os prostate)

superieures à celles plasmatiques.-Leur élimination est surtout urinaire ( donc néccéssité d'adaptation à la fopnction rénale)

2)Effets Indésirables:

-Effets digestifs: les plus fréquents-Effets cutanés: photosensibilisation (dermite toxique)

réaction allergique (syndrome de Lyell et de stevens johnson)-effets neuropsychiatriques:

-convulsion, vertiges, confusion mentale (symptome correspondant aux effes GABAergique) -dépression, suicideces effets entraine une contrindication chez les personnes agées (car papy perd la tête facilement)

-Allongement du QT (surtout le lemofloxacine et le moxifloxacine)-Effets rénaux: nephropathie tubulo-interstitielle( pas évoquer en cours ni sur les nouvelles

diapo)-Effets sur l'appareil locomoteur:-fixation sur cartillage de conjugaison ( Contre-indication pendant grossesse)

contre indication chez l'enfant de moins de 15 ans, à l'exeption chez certains enfants de plus de 5 ans atteint de mucosviscidose dans l'infection à 'pseudomas aeruginosa'. -Tendinopathie ( +++tendinites) -très frequent avec la péfloxacine- dont les risques sont majorés par association avec des corticoïdes.

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VI- Les Sulfamides

1)Pharmacocinétique

les sulfamides sont une association synergique de sulfametoxazole et de trimethoprime.( ex:BACTRIM°)

-résorbable per os-se lie aux proteines plasmatiques-excellente diffusion tissulaire y compris LCR et prostate-élimination par le rein sous sa forme active (d'où usité lors d'infection urinaire)

il est utilisé lors d'infection urinaire et chez des patients immunodéprimés (exple:SIDA) mais de moins en moins à cause de ses effets indésirables.

2)effets indésirables

-Effets digestifs (colite pseudo-membraneuse)-Réactions d'hypersensibilité (surtout cutanées, 1ère cause medicamenteuse de Lyell et Stevens-johnson).-Allergie croisée avec sulfamides hypoglycémiants-Néphrotoxicité-Atteintes hématologiques des 3 lignées: ( 1/3 des pancytopénies médicamenteuse, anémie

mégaloblastique)-Hyperkaliémie surtout en cas d'inssufisance rénale

contre indiqué chez la femme enceinte et allaitant ainsique que chez les déficients en G6PD

VII- Les Glycopeptides

1)Pharmacocinétique

-résorption orale faible (vancomycine per os pour infections de la lumière digestive)-diffusion tissulaire: vancomycine diffuse moyennement dans les tissus, assez bien dans les

liquides inflammatoires (pleural, ascite) mais insuffisament dans le LCR.-Liaison protéique (la teicoplanine est liée aux protéines sériques à 90/95%).-1/2 vie plasmatique: (4 à 6 heures pour la vancomycine// + de 100 heures pour teicoplanine)-L'élimination est essentiellement rénale par filtration glomérulaire (ajusté posologie en

fonction)

2) Effets indésirables

-nephrotoxicité et ototoxicité (dosages plasmatiques)-Réactions allérgiques-administration lente ( risque d'hypotension, libération d'histamine)

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VIII- Rifamycines

1) PharmacocinétiqueCe sont des anti-tuberculeux (Rifampicine et rifabutine lutte contre les mycobactéries)

-bonne résorption orale.-bonne diffusion tissulaire (y compris les macrophages qui les emmenent sur le lieu

d'infection) ce qui permet une bonne pénétration dans les poumon, foie, rein, LCR en cas d'inflamation.

-excrétion biliaire prédominante sous forme de métabolite actif acétylé. Ainsi qu'une élimination urinaire sous forme active

-c'est un inducteur enzymatique+++ (CYP450)

2)Effets Indésirables

-hépatotoxicité avec augmentation modérée des transaminases.-lors de prises irrégulières,réactions immuno-allergiques, syndrome pseudo grippal, anémie

hémolytique et réactions respiratoires.-atteinte rénale par nécrose tubulaire aigüe réversible.-puissant inducteur enzymatique: interaction médicamenteuses avec des antirétroviraux,

isoniazide (augmente hépatotoxicité), méthadone (risque de sevrage).

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Bactériologie 10 AUDEBRAND Antoine27/04/10 10h à 11h BENSOUSSAN AdrienPr Archambaud, suite du cours Bactério 3

LES ANTIBIOTIQUES

Plan :•Les Antibiotiques

–Mode d’action–Mécanismes de Résistance

•Les principales familles-β-lactamines-Glycopeptides-Aminosides-Macrolides-Quinolones

- Les cibles des antibiotiques :

Un antibiotique agit sur une bactérie, mais toujours sur une cible spécifique.Ainsi on peut citer quelques antibiotiques agissant sur :– La paroi : β-lactamines, Glycopeptides, Fosfomycine.– Les ribosomes : Aminosides, Macrolides...– ADN : Quinolones, Rifamycine, Nitroimidazolés, Sulfamides.– Membranes : Polymyxines, Lipopeptides, Cholystine (agit uniquement sur les Gram - )

-Conditions d'activité des antibiotiques :

Pour être efficace, l'antibiotique doit :– Atteindre la cible : c'est-à-dire pénétrer - La membrane externe des Gram – (porines, LPS,

caractère hydrophile ou hydrophobe des antibiotiques ) - La Paroi - La membrane cytoplasmique

– Persister à des concentrations suffisantes– Reconnaître la cible

-Importance de connaître le Gram :

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(Tableau pas à savoir, juste pour indiquer que certains antiobiotiques n'agissent que sur un type de gram)Ainsi, par exemple, on peut commencer un traitement à base de benzypénicilline si on détecte la présence de bactéres Gram +, sans pour autant agir sur des bactéries Gram -.

Pour échapper à l’action létale des antibiotiques, les bactéries ont développé de très nombreux mécanismes biochimiques de résistance, associés à une grande ingéniosité génétique pour les acquérir et les diffuser.L’évolution vers la résistancedes bactéries aux antibiotiques caractérise la fin du XXème siècle, avec la description de BMR (bactéries multirésistantes, totorésistantes), mais cette évolution est très inégale si l’on considère les différentes espèces bactériennes et les différents antibiotiques.L’étude de la résistance bactérienne a permis de faire de grandes découvertes concernant l’organisation de l’information génétique des bactéries, le contrôle de son expression; pour le thérapeute elle est aujourd’hui indispensable à connaître pour une meilleure utilisation des antibiotiques.

-Mécanismes de résistance des bactéries aux antibiotiques :

-Imperméabilité : défaut pour atteindre la cible-Antiobiotique à des concentrations insuffisantes :

– A cause d'inactivation enzymatique– Efflux: phénomène actif de la bactérie pour faire sortir l'antibiotique

-Cible non reconnue(Association possible de différents mécanismes)

-Imperméabilité chez Gram - : nombre de porines – altération des porines

Ce mécanisme rend compte de la Résistance naturellepour ATB hydrophobeset les bacilles gram-:exemple les Entérobactéries sont R à la pénicilline GCe mécanisme rend compte de la Résistance acquise:-les porines de certaines entérobactéries peuvent être modifiées, -une porine particulière (porine OprD2) pour P. aeruginosa

-Inactivation enzymatique de l'antibiotique :

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-Modification de cible : exemples :

β-lactamines Quinolones(récepteur : PLP modifiée) (ADN gyrase, Topoisomérases modifiées)

-Efflux actif :

β-lactamines, Quinolones, Macrolides, Cyclines.

-Résistance des bactéries aux antibiotiques : Résistance naturelle

-Caractéristique propre à toutes les souches d'une même espèce bactérienne : définit le phénotype sauvage.-Exemples : Entérobactéries résistantes à la Pénicilline G, Klebsiella résistante à l'Ampicilline et à la Ticarcilline, Listeria résistante aux céphalosporines de 3ème génération.-Importance de la connaissance des résistances naturelles :

– Identification des bactéries résistantes– Spectre des antibiotiques (= liste des bactéries sur lesquelles ils agissent)– Antibiothérapie probabiliste et prophylactique.

On confronte toujours identification bactérienne et antibiogramme.

-Résistance des bactéries aux antibiotiques : Résistance acquise

-Caractéristique de certaines souches d'une même espèce bactérienne : définit le phénotype de résistance acquise, résulte de modifications génétiques : mutation de gènes endogènes ou acquisition de gènes exogènes (qui proviennent d'autres bactéries)

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-Caractère évolutif de la résistance acquise. --> Bactérie Multi Résistantes (MBR), Bactérie Toto Résistantes (BTR)

-Emergence de cette résistance sous la dépendance de la pression de sélection par les antibiotiques : médecine humaine, vétérinaire, agroalimentaire.

-Support génétique : localisation des gènes de résistance :

On peut revenir à une résistance inférieure.

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-Connaissances des mécanismes de résistance, recherche de nouvelles molécules actives :

Histoire des antibiotiques :Pénicilline M, inhibiteurs de β-lactamases, céphalosporines, fluoroquinolones...

Exemple des histoires des β-lactamines, non développé par la prof. Le but est de montrer que l'on a cherche à chaque fois à échapper aux mécanismes de résistance des bactéries afin d'élargir le spectre de l'antibiotique.

-Prescription antibiotique :

contrairement à un médicament lambda dans lequel nous avons que deux acteurs, le patient et l'objet à traiter (ex : cholestérol), pour les antiobiotiques on a 3 acteurs variables : l'hôte, l'antibiotique et l'agent pathogène.

-Comment apprendre les antibiotiques :

On les apprend successivement par antibiotique, par bactérie, et par infection. En Pédeu on se contente d'apprendre par antibiotique, c'est-à-dire les noms des antibiotiques et leurs actions.

Les médecins sont cependants aidés par des aides à la prescription fixées par des experts (SFAR, SPILF, SFM, AFFSSAPS), et par guides de bonne utilisation des antibiotiques.Au CHU de toulouse, on dispose du vidal sur intranet et on effectue régulièrement des réunions pluridisciplinaires afin d'effectuer les meilleures prescriptions possibles.

-β-lactamines : les molécules, leur structure, leur spectre d'activité :

Molécules : bactéricides temps-dépendant.Elles sont toutes composées à la base d'un noyau β-lactam sur lequel viennent se greffer d'autres noyaux.

Groupe I : les penams : pénicillines, carbapénèmes, clavamsGroupe II : les cephems : céphalosporinesGroupe III : les monobactams : azactam (1 seule molécule dans ce groupe)

Le développement des molécules : élargir le spectre de la pénicilline G (qui n'agit que sur les Gram+ ) et résister aux mécanismes de résistance.

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-Cibles des β-lactamines : PLP = Protéines Liant les Pénicillines

Ces protéines correspondent aux transpeptidases, carboxypeptidases et glycosyltransférases impliquées dans la synthèse du peptidoglycane (paroi) et sont insérées dans la membrane cytoplasmique en laissant leur site enzymatique dans l’espace périplasmique.

La fixation des β-lactamines sur ces PLP est responsable de l’arrêt de la synthèse du peptidoglycane, par analogie structurale entre β-lactamine et le dipeptide d’alanine (constituant du peptidoglycane). Il y a une inhibition de type compétitif : les β-lactamines agissent sur des bactéries en phase de croissance. Les PLP varient en nombre et en variété selon les espèces bactériennes Chaque β-lactamine a une affinité variable pour ces différentes PLP.

-Mécanismes de résistance des β-lactamines : inactivation enzymatique

Les β-lactamases :Enzymes qui hydrolysent le cycle β-lactam des β-lactamines:Première pénicillinase décrite chez S. aureus; Plus de 200 β-lactamases retrouvées chez les Gram + et Gram - :Pénicillinase, Céphalosporinase, β-lactamase, β-lactamase à spectre étendu : BLSE...

Elles se caractérisent par leur structure de protéine :PM 30-40 kDa, Composition enn aa, point isoélectrique, structure du site actif, mais également par leur propriété enzymatique : Spectre d'activité sur les différentes β-lactamines hydrolysées, Vmax, Km, Sensibilité ou Résistance aux inhibiteurs(acide clavulanique, tazobactam)...

(Attention : les différents noms ont étés donnés en fonction du contexte de découverte, et pas forcément en fonction des actions moléculaires de l'enzyme. Ainsi une céphalosporinase ne va pas hyrdolyser QUE des céphalosporines.)

-Exemples de β-lactamases

Chez les cocci Gram+: StaphylocoquesPremière β-lactamase décrite après l’introduction de la Pénicilline G en 1944Résistance acquise plasmidique, très fréquente, (90%)Spectre d’action: Pénicilline G, Ampicilline, Sensibilité aux inhibiteurs (A. clavulanique)

Chez les bacilles Gram- :Les β-lactamases sont très nombreuses. Leur classification repose sur le spectre d’activité

pénicillinases, céphalosporinases,β-lactamases à spectre étendu (aux CIIIG): BLSE imipénémases

résistance naturelle et acquise des Entérobactéries, de P. aeruginosa

-Mécanismes de résistance des β-lactamines : modification de cible :

Modifcation des PLP, par les S.pneumoniae (pneumocoque) et S.Aureus contre la méthicilline

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-Les différentes β-lactamines :

-Pénicillines : G,M,A, Carboxy et Ureidopénicillines-Pénicillines + inhibiteurs de β-lactamases (diminuent les résistances aux pénicillines)-Céphalosporines : 1,2,3,4ème génération-Carbapénèmes.

Même schéma d'étude pour tous : -Spectre d'activité-Résistance Naturelle-Résistance Acquise (pénicillinases, modification cible, imperméabilité)

-Pénicilline G :

Spectre : étroit, action que sur des bactéries Gram + (et quelques Cocci Gram -)Il existe encore quelques bactéries sensibles à la pénicilline G : Streptococcus Pyogenes (Angine blanche, streptocoque du groupe A)

Résistance Naturelle : Bacilles Gram -

Résistance Acquise : Pénicillinases (chez les Staphylocoques)Modification des PLP (chez S. Pneumoniae)

-Pénicilline M : oxacilline, MéthicillineBut : échapper à la pénicillinase des Staphylocoques

Spectre : Très étroit : Que les Staphylocoques

Résistance Naturelle : Gram -, Entérocoques (Gram +)

Résistance Acquise : Modification des PLP : apparition d'une nouvelle PLP2a, à partir du gène mecA---> SARM = BMR = Résistante a TOUTES les β-lactamines

Si le patient est contaminé par SARM, elle est présente dans la muqueuse nasale, on fait donc un portage nasal dès l'arrivée du patient, on fait une PCR, et si jamais on détecte la présence du gène mecA, on met le patient en isolement “Hygis”.

-Pénicilline A : Amoxicilline But : élargie spectre à des Gram -

Spectre :Gram + : S.pneumoniae (Pneumocoque), Streptocoques, E.faecalis (Entérocoque), Listeria Gram - : E.coli, P.mirabilis, Salmonella, Shigella

Résistance Naturelle : Gram - : Klebsiella, Enterobacter, Serratia, P.aeruginose, Acinetobacter

Résistance Acquise : Pénicillinases fréquentes : chez E.coli (50% des Résistances), S.aureus Modification PLP : chez S.pneumoniae, E.faecium, S.aureus.

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-Amoxicilline + Acide Clavulanique (inhibiteur de pénicillinases)

Spectre : Gram - : E.coli, P.mirabilis, Salmonella, Shigella, Klebsiella Gram + : S,pneumoniae, E.faecalis, S.aureus Bactéries ANAEROBIES

Resistance Naturelle : Enterobacter, Serratia, P.aeruginosa, Acinetobacter

Resistance Acquise : Pénicillinases hyperproduites chez E.coli, Klebsiella, P.mirabilis.

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Cours du 29 avril 2010 Boyeldieu MargauxBactério 11 8h-9h Teixeira Sandrine

Suite du cours sur les Antibiotiques

A) Dans la famille des β-Lactamines, nous allons étudier la classe des céphalosporines. Ici, on s'intéresse à celle de 3e génération.

I) Cefotaxine, Ceftriaxone (céphalosporine 3e G)

1. Spectre d'activitéToutes les entérobactéries (les noms ne sont pas à connaître): E. Coli, P. Mirabilis …Les gram +: Pneumocoques

2. résistance naturelleEntérocoques, Listeria, AnaérobiesPyocyanique, Acinetobacter

3. résistance acquiseCéphalosporinase déréprimée: elle existe à l'état naturel mais pas en quantité suffisanteBLSE: β Lactamase à spectre étenduModification PLP: c'est la cible des β-Lactamine

BLSE: β Lactamase à spectre étendu = BMR

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Béta-lactamase à spectre étendu : BLSEKlebsiella pneumoniae

La pastille au centre contient de l'acide clavulanique; autour on observe un rond; la plaque limitante représente la CMI.Les 4 pastilles périphériques contiennent les céphalosprines de 3e génération. On a ici une image caractéristique en bouchon de champagne, la pointe du bouchon étant du côté de l'acide clavulanique. A cet endroit, l'acide clavulanique et la céphalosporine de 3e génération se rencontrent: on a une image de synergie. Cela permet de mettre en évidence une BLSE.Pour savoir si la bactérie est sensible, intermédiaire ou résistance, il nous faut la concentration critique de l'antibiotique établie par un expert pour rapprocher la CMI à la concentration in vivo nécessaire pour guérir le patient.

Entre 2001 et 2008, on observe une extension des BLSE dans le monde, en particulier sur E. Coli. C'est la problème des résistances acquises.

II) Ceftazidime (céphalosporine 3e G)

1. spectre d'actionActive sur le pyocyanique et toutes les entérobactéries

2. résistance naturelleentérocoques, listeria, anaérobies

3. résistance acquiseBLSEcéphalosporinase déréprimée

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Toujours dans la famille des β Lactamines, nous passons à la classe des Carbapénèmes

I) Imipénème, Méropénème, Doripénème

1. spectre d'actionSpectre très large: entérobactéries …

2. résistance naturelleS. Maltophilia (pas à savoir)

3. résistance acquise– imperméabilité (P. aeruginosa)– carbapénémases (P. aeruginosa, enterobactéries)– modification PLP: SARM, entérocoques

Fin de la famille des β lactamines.

B) Famille des glycopeptidesOn a 2 molécules:

– la vancomycine– le teicoplamine

Elles ont une activité bactéricide, temps dépendant donc l'administration se fait en continu.Leur cible est la paroi.

La vancomycine entoure D-Ala-D-Ala, empêchant l'action des enzymes et bloque ainsi la dernière étape de synthèse du peptidoglycane.

1. spectre d'actionspectre étroit: uniquement gram +: staphylocoques et entérocoques

2. résistance naturellegram -

3. résistance acquise par modification de la cibleentérocoques avec différents phénotypes: Van A, B, Cstaphylocoques

3/5Si les entérocoques sont résistants à la vancomycine (ERV), ce sont des BMR. Cela doit être déclaré

et il faut isoler le malade.Mécanisme de résistance: D-Ala-D-Ala devient D-Ala-D-Lactate donc ce n'est plus reconnu par la vancomycine.

C) Famille des Aminosides4 molécules:

– gentamicine– netilmicine– tobramycine– amikacine

Ce sont des molécules tricycliques avec des groupements NH2 et OH.Leur action est bactéricide, concentration dépendante donc administrée en monodose (1 dose par jour).Leur cible est la sous unité 30S du ribosome. Elle perturbe la synthèse des protéines. Cela a lieu dans le cytoplasme. Cet antibiotique doit donc traverser la membrane externe (la paroi) et la membrane cytoplasmique. Pour traverser la membrane cytoplasmique, il y a nécessité d'énergie: il s'agit d'un phénomène actif. Certaines espèces de bactéries ne les laissent pas passer (anaérobies, streptocoque, entérocoques)

1. spectre d'actionspectre large: gram – et staphylocoques

2. résistance naturellestreptocoque, entérocoques, anaérobies

3. résistance acquiseInactivation enzymatiquecible non atteinte

La résistance des aminosides a des conséquences pour le traitement des endocardites (pouvant être causées par streptocoque et entérocoque). On les traite par l'association Amoxicilline et Gentamicine. Pourquoi? A cause de la résistance naturelle: dans un premier temps, l'Amoxicilline (βlactamine) va désorganiser la paroi et la membrane cytoplasmique ainsi, l'aminoside pourra pénétrer dans la bactérie et y agir. Attention: si la souche a une inactivation enzymatique, la synergie est perdue, il y a inactivation de l'aminoside, la résistance est dite de haut niveau.

D) Famille des Quinolones/Fluoroquinolones

1ere génération: acide Nalidixiquespectre étroit: entérobactéries et infections urinaires à E. Coli2e génération: fluoroquinolones (Norfloxacine, Ofloxacine, Ciprofloxacine)Le spectre s'étend à d'autres bacilles gram -, aux staphylocoques, aux légionella … Il peut passer en intracellulaire (utile pour le traitement des pneumopathies)Pharmacologie: activité meilleure: CMI plus basse sur les entérobactéries amélioration des caractères pharmacocinétiques utilisé par voie orale3e génération: lévofloxacine, Moxifloxacineélargissement du spectre vers les streptocoques

4/5Ils ont une activité bactéricide.

Leur cible correspond aux topoisomérases (ADN gyrases) qui assurent la bonne conformation de l'ADN (super-enroulé).Mécanisme de résistance: résulte de mutations chromosomiques

– modification de cible: les topoisomérases sont modifiéesLa résistance est croisée avec l'ensemble des quinolones mais avec une augmentation des CMI différente pour les quinolones de 1ere génération et les fluoroquinolones.

– efflux: cette résistance touche davantage les molécules hydrophiles (ciprofloxacine)

Fluoroquinolones:1. spectre d'action

spectre large: gram-, staphylocoques, bactéries intracellulaireslevofloxacine et moxifloxacine sont actifs sur les pneumocoques.

2. résistance naturellestreptocoque, entérocoque, anaérobie

3. résistance acquisemodification de ciblerésistance croisée, chromosomique par mutationsPression de sélection importante.La résistance des bacilles aux gram – est inquiétante pour l'avenir, il faudra trouver de nouvelles molécules.

E) les macrolides

1. spectre d'actionspectre étroit: cocci gram + et gram -, bactéries à multiplication intracellulaire (légionella), campylobacter, mycoplasmes

Les kétolides: nouvelles molécules, la télithromycineAction sur S. Pneumoniae et H. Influenzae (responsables d'infections respiratoires)

Conclusion: La prof est consciente que c'est dur de tout apprendre, elle veut des connaissances globales. Si on arrive à apprendre quelques noms c'est bien, sinon ce sera revu plus tard.Bien savoir le cours sur les antibiogrammes, la détermination du statut sensible intermédiaire et résistant.

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Virologie 11 Hermine Lambert9h à 10h Yasmine Ben KraïemJeudi 29 / 04 /2010derniers cours!!!

Vaccins Antiviraux

VACCINS ANTIVIRAUX

Les traitements des infections en général sont limités (sauf pour le VIH), la prévention est donc très importante.

Aujourd'hui il y a une certaine hantise inexpliquée des vaccins, par exemple pour le vaccin contre l'hépatite B, à cause des cas de sclérose en plaque en France.Cela dit, en se replongeant dans l'histoire, on ne peut oublier les découvertes de Jenner et Pasteur sans lesquelles la variole et la rage seraient encore très répandues dans le monde.En effet, il n'y a jamais eu de traitement pour la variole et la rage, d'où la nécessité de la prévention.

Les vaccins ont surtout été trouvés durant le XX ème siècle, et les avancées technologiques ont permis de fabriquer des vaccins de plus en plus performants.

OBJECTIFS GENERAUX

– A l'échelle individuelle: - la prévention d'une infection est le seul outil pour protéger les gens en cas de contamination le plus souvent avant l'exposition, sauf pour l'hépatite B, la varicelle et le zona, le vaccin sera utilisé après l'infection. -Les vaccins thérapeutiques sont utilisés pour le HIV et les hépatites virales, ils ont pour objectifs de booster l'immunité pour qu'elle maitrise l'infection.

– A l'échelle collective: La prévention permet une protection globale. On a réussi qu'une seule fois dans l'histoire à éradiquer un virus: celui de la variole. L'OMS essaie d'éradiquer la poliomyélite et la rougeole, bien que cette dernière ait réemmergé en France dernièrement.

ERADICATION DE LA VARIOLE:

La variole: - éruption vésiculeuse - forte immunodépression après infection - taux de mortalité de 20%Les européens ont utilisés ce virus pour tuer des indiens d'Amérique (couvertures infectées).A la fin des années 50, l'OMS prend la décision d'éradiquer le virus de la variole. Le dernier cas a été enregistré en 1977, depuis, la planète en a été éradiquée.

Il reste cependant des stocks de virus dans les labos des armées françaises et les russes en ont vendus dans le passé à des groupes terroristes. D'où une menace de bioterrorisme.

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POLIOMYELITE:

La poliomyélite: - maladie le plus souvent asymptomatique -seules 5% des infections font des atteintes de la moelle épinière -séquelles neuro-motrices (atrophies musculaires) et neuro-sensitives

L'OMS a décidé de s'engager dans l'éradication du virus pendant les années 50, mais la campagne est difficile car il y a beaucoup de formes asymptomatiques.

Au Nigéria, pour des raisons religieuses et politiques, il y a eu un arrêt de la vaccination, dont l'épidémie diffuse au niveau de l'Afrique de l'Ouest. Elle persiste aussi dans 3 pays en guerre où les campagnes de vaccinations sont difficilement praticables: Afghanistan, Pakistan, Inde.

Il y a deux types de vaccins ( un atténué et un inactivé)Il existe aussi un inconvénient dans le cas du virus vivant atténué car il y a des possibilités de mutations qui le rendent virulent.

PROPRIETES ATTENDUES:

Le vacin parfait doit répondre à plusieurs propriétés:

1- innocuité: Il ne doit pas engendrer de symptômes de la maladie et les effets secondaires ( liés aux adjuvants) doivent être limités.

2-immunité protectrice: -réponse cellulaire -réponse humorale: synthèse d'Anti-corps protecteurs

L'immunité humorale peut être systémique (IgG et IgM) mais aussi locale (IgA), au niveau des portes d'entrées qui sont principalement les muqueuses intestinales, vaginales, buccales.L'immunité locale est très importante, c'est le meilleur moyen d'éviter la contamination.Par exemple, dans le cas de la poliomyélite, le virus continue à se multiplier dans l'intestin sans que la personne ne soit malade ( car protégée grâce à l'immunité systémique), le virus va se disséminer dans le milieu extérieur à travers les fèces.

3- modalités pratiques:Le vaccin doit être peu onéreux, stable, et facile à administrer ( voie orale, et en une seule injection si possible)

BASES IMUNOLOGIQUES DE LA PROTECTION:

La réponse immunitaire doit être similaire à une vraie infection, c'est à dire:-sécretions d'anticorps (IgM, IgG et IgA)-réponse cellulaire-immunité innée

REPONSE HUMORALE:

Administration de la 1ère dose: réponse primaire relativement modesteAdministration de la 2ème dose: réponse secondaire plus forte, sécrétion surtout d'IgG et un peu d'IgM, les IgG sont produits en grande quantité grâce à la présence des lymphocytes mémoires.

Souvent, on a recours à plusieurs administrations pour induire des réponses de plus en plus fortes.2/5

PARAMETRES INFLUENCANT LA REPONSE IMMUNE

– nature de l'antigène viral: ça peut être une bactérie, un virus entier, une protéine virale ou un peptide favorable pour la synthèse d'anticorps et de lymphocyte T.

– voie d'administration: selon l'administration, on aura un développement de l'immunité locale (si c'est par voie orale) ou non (voie parentérale).

– Présence d'adjuvants: ils sont utilisés pour stimuler l'immunité, par exemple en favorisant la présentation de l'antigène par les cellules présentatrices. (au niveau de la peau, les cellules de Langherans, si le vaccin est intra-dermique)

– facteurs de l'hôte: âge, sexe, génétique..en effet, les HLA du patients sont impliqués dans la réponse immunitaire.

On peut administrer des anticorps polyvalents en thérapeutique qui sont dérivés de produits du sang, pour vacciner le patient. Ensuite, il faut attendre sinon ces anticorps vont bloquer le virus vivant atténué et l'immunité n'aura pas lieu.La réponse immunitaire ne se fait jamais chez 100% de tous les patients. Il y a toujours des gens qui ,n'arrivent pas à développer une réponse immune protectrice.Il est difficile de mesurer l'immunité cellulaire. Concernant l'immunité humorale, on explore en pratique courante les IgG et IgM, pour voir s'il n 'y a pas de déficits immunitaires.

VACCIN A VIRUS VIVANTS ATTENUES

– Virus non pathogène qui se multiplie à faible niveau dans l'organisme– atténuation: en faisant des cultures successives du virus: pour baisser la virulence, on les

cultive à des températures inférieures aux températures optimales– voie orale et parentérale– vaccin de la poliomyélite (non utilisé en France) atténué: vaccin qui peut redevenir virulent– vaccin de la poliomyélite, rougeole, oreillons, rubéole, fièvre jaune,varicelle, rotavirus

(gastro-entérite)– on peut utiliser un virus animal: immunité croisée avec les souches humaines (ex: virus de la

variole existe aussi chez la vache il est appelé cow-pox)

VACCIN A VIRUS INACTIVES

– « virus tués », qui ne se répliquent pas– Il ne faut pas détruire complétement leurs antigènes sinon pas de réponse immunitaire

possible– inactivation: chaleur, formol...– moins immunogènes que les virus vivants, on ajoutera donc des adjuvants pour booster

l'immunité et nécessite plusieurs injections– voie parentérale uniquement– vaccin de la poliomyélite, hépatite A, rage, grippe, encéphalite à tiques, encéphalite

japonaise– pour le vaccin de la poliomyélite, c'est celui utilisé dans les pays du Nord, par voie

parentérale (intra-dermique, intramusculaire..)

3/5VACCIN SOUS UNITAIRE

– on sélectionne un antigène viral spécifique de son virus.– Le peptide peut être synthétisé chimiquement, il ne subira pas de maturation (glycosylation)– Il peut être produits par des systèmes bactériens (plasmides recombinants)– voie toujours parentérale– peptide de sous unités virales: hépatite B (on utilise les protéines de surface Hbs)

grippe varicelle papilloma virus

_ peptide de synthèse: HIV

VACCINS DISPONIBLES diapo très importante!!!!!

1- vaccins vivants atténués:

avantages: immunogène, bonne réponse immunitaire humorale et cellulaire, immunité locale si administration au niveau de la porte d'entrée, peu onéreux, simple à fabriquer

inconvénients: un virus attenué peut se reverser et redevenir virulent ( ex virus polio (sabin))vaccins fragiles à conserver au froid (-4°C), multiplication importante du viruscontre indiqué pour les femmes enceintes, et pour immunodéprimés car le virus a un pouvoir de réplicationvirus adventces: ces virus atténués sont des virus mauvais herbe, on ne connait pas leur rôle au niveau de l'organisme ni à l'échelle mondiale

2- vaccins non réplicatifs: inactivés ou sous-unitaires:

avantages: innocuité,stabilité, administration possible chez la femme enceinte et l'immunodéprimé,

inconvénients: coûtent peu chers, beaucoup moins immunogènes, il faut donc augmenter le nombre d'injection (plusieurs rappels) pas de voie orale, que par voie parentérale ( donc pas d'immunité locale)

VACCINS RECOMBINANTS

fabrication (cf schéma):

1- on délète un gêne non nécessaire à la réplication du plasmide2-on insère le gêne du vaccin, on insère des moyens de sélection du virus (gêne de la thymidine kinase)3-production du virus (protéines)

exemple de l'hépatite B: le virus recombinant sera à peu près comme le virus vivant atténué car il produira les protéines Hbs de surface donc il aura aussi les mêmes inconvénients que le virus vivant (CI chez la femme enceinte et chez immunodéprimés...)Le virus recombinant de l'hépatite B n'aura pas d'adjuvant, donc le risque de sclérose en plaque généré par l'adjuvant sera réduit. Pour les personnes à risque (pathologies auto-immunes) on préfère les vaccins sans adjuvants.

4/5VACCINS A BASE D'ADN nu

-injection directe de l'ADN du plasmide avec facteurs de transcription dans la cellule eucaryote et en particulier dans les cellules présentatrices de l'antigène. Ces cellules captent l'ADN, qui va se répliquer dans celles-ci et ceci va permettre de stimuler les lymphocytes T et B pour la réponse immune.-on utilise des pistolets intra-dermiques pour administrer l'ADN sans faire de piqure-cette technique marche bien chez l'animal, en cours de recherche pour la thérapeutique de l'hépatite B car elle pourrait éviter de prendre à vie des anti-virus sous forme d'analogues nucléosidiques.

DEFITS ACTUELS

Il y a de gros enjeux en matière de prévention tels qu'arriver à faire des vaccins contre toutes les formes de virus existants dues aux mutations.Il y a aussi quelques aspects sécuritaires, il faut tendre à réduire les effets secondaires dus aux adjuvants.

CALENDRIER VACCINAL

La vaccination contre la tuberculose n'est plus obligatoire sauf dans les régions où il y a une forte densité de populations immigrées.(Ile de France)

Le Haut Conseil de la Santé Publique a élaboré un nouveau calendrier vaccinal.Il est intéressant de se pencher sur le : Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire (BEH)et sur le site internet et de l'institut de veille sanitaire.

Ci joint le calendrier vaccinal

fin de l'annéeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee!!!

5/5