BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit von Willebrand (Von Willebrand Disease/VWD) adalah kelainan perdarahan

kongenital akibat defisiensi kuantitatif atau kualitatif faktor von Willebrand (VWF), sebuah

glikoprotein plasma dengan fungsi penting dalam haemostasis primer dan merupakan

pembawa faktor VIII (FVIII) dalam sirkulasi.1

Trombosit berperan penting dalam hemostasis normal. Setelah terjadi jejas vaskular,

trombosit bertemu dengan unsur matriks ekstraseluler yang biasanya tersimpan di bawah

endotel yang utuh; unsur ini meliputi kolagen (terpenting), proteoglikan, fibronektin, dan

glikoprotein adhesif lain. Saat bertemu matriks ekstraseluler, trombosit mengalami tiga reaksi

umum: (1) adhesi dan perubahan bentuk, (2) sekresi (reaksi pelepasan), dan (3) agregasi.

Adhesi trombosit pada matriks ekstraseluler terutama diperantarai oleh interaksi dengan

VWF, yang bertindak sebagai jembatan antara reseptor permukaan trombosit (misalnya,

glikoprotein Ib [GpIb]) dan kloagen yang terpajan. Meskipun trombosit dapat melekat secara

langsung pada matriks ekstraseluler, hubungan VWF-glikoprotein Ib merupakan satu-satunya

interaksi yang cukup kuat untuk mengatasi daya gusur yang kuat dari darah yang sedang

mengalir.2 Oleh karena itu, kelainan pada VWF dapat menyebabkan perdarahan dengan

menghalangi adhesi platelet atau dengan mengurangi konsentrasi FVIII.3

1

BAB II

ISI

Etiologi

VWD dapat disebabkan oleh berbagai faktor: defisiensi kuantitatif VWF, defisiensi

kualitatif VWF, defek struktural pada VWF, maupun kegagalan sintesis VWF.4

Epidemiologi

VWD merupakan kelainan perdarahan kongenital yang paling sering terjadi. Secara klinis,

VWD terjadi pada sekitar 125 orang per satu juta. Namun, VWD dapat dideteksi pada

sekitar 8000 orang per satu juta ketika menggunakan tekhnik laboratorium yang sensitif.4

Prevalensi penyakit ini diseluruh dunia berkisar dari 0.9% sampai 1.3%. Pasien dengan

penyakit ini biasanya memiliki jumlah platelet normal, waktu pembekuan normal, tapi

waktu perdarahan yang meningkat dengan berbagai derajat yang sangat bervariasi.5

Patogenesis

VWD diklasifikasikan menjadi tiga kategori mayor: defisiensi kuantitatif parsial (tipe 1),

defisiensi kualitatif (tipe 2), dan defisiensi total (tipe 3). VWD tipe 2 diklasifikasikan

menjadi 4 jenis (2A, 2B, 2M, 2N) berdasarkan pada rincian fenotipnya.3

Tipe 1 merupakan kelainan yang ringan, dan menjadi kasus terbanyak. Pada VWD tipe 1,

40% anggota keluarga kelompok ini membawa allele VWD namun dengan kadar VWF

normal. Tipe 2 meliputi kelainan ringan sampai sedang, ditandai dengan gejala-gejala

yang sifatnya sedang. Tipe 2A ditandai dengan penurunan fungsi VWF yang terkait

trombosit dan termasuk subtype IIA dan IIC. Tipe 2B, ditetapkan dengan meningkatnya

afinitas VWF terhadap GpIb trombosit. Tipe 2N, ditandai oleh kelainan ikatan VWF pada

faktor VIII. Tipe 3 adalah bentuk yang terberat. Bentuk ini jarang terjadi.6

Diagnosis

Diagnosis VWD memerlukan:

o Kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi dan

2

o Kecakapan pemanfaatan laboratorium

Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan diagnosis yang tepat. Bila VWD

dianggap merupakan faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu harus diobati

secara empiris dan penelurusuran laboratorium yang rumit ditunda sampai pasien secara

klinis stabil dan tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa minggu.6

Evaluasi awal terhadap VWD atau kelainan perdarahan lainnya3

Pemeriksaan Laboratorium

Hasil pemeriksaan laboratorium sangat beragam. Pola diagnosis paling sering merupakan

kombinasi:

o Pemanjangan BT

o Penurunan kadar VWF plasma

3

o Penurunan secara parallel kadar aktivitas biologi diperiksa dengan penentuan kadar

kofaktor ristosetin

o Penurunan aktivasi faktor VIII

Beragam tes laboratorium dikaitkan pada sifat-sifat kelainan yang heterogen pada

VWD maupun kenyataan bahwa kadarnya dalam plasma dipengaruhi oleh tipe golongan

darah ABO, kelainan sistem sarag pusat, sitem inflamasi, dan kehamilan.

Evaluasi Penapisan

Untuk VWD harus mencakup pemeriksaan BT, hitung trombosit, PT, dan APTT.

o VWD ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal. Bila penyakit lebih berat BT

memanjang antara 15-30 menit sedang hitung trombosit normal.

o Pasien dengan defisiensi berat VWD atau kehilangan faktor VIII mengikat VWF

berakibat pemanjangan APTT, sekunder akibat menurunnya kadar faktor VIII dalam

plasma.

o Untuk menetapkan diagnosis diperlukan pemerisaan khusus kadar VWD dan

fungsinya.

Evaluasi LengkapVWD

Deperlukan pemeriksaan aktivitas VIII:C, Ag:VWF, aktivitas (fungsi) VWF (ristocetin

factor activity), dan analisis besarnya (size) multimer VWF menggunakan elektroforesis

gel agarosa.

o Aktivitas faktor VIII diperiksa dari kemampuan dilusi plasma pasien untuk

mengoreksi pemanjangan APTT pada plasma yang kekurangan faktor VIII.

o Ag: VWF dihitung dengan assay enzyme-like immunosorbent atau immunoassay.

o Aktivitas VWF dihitung dengan mencampur berbagai konsentrasi ristocetin dengan

plasma pasien dan trombosit normal dalam agregometer. Dirajat aktivitas VWF akan

setara atau lebih rendah dibandingkan derajat Ag:VWF.

4

o Bergantung subtype VWD, analisis multimer VWF sangat penting untuk diagnosis

klasifikasi varian VWD tipe 2. Klasifikasi VWD penting untuk perencanaan

pengelolaan klinis.6

Tipe BT AG : F VIII Akt Kofaktor Ristocetin

Akt Koagulan F

VIII

Multimer

1

2a

2b

3

Pseudo VWD

Hemofili A

Atau N *

N

Atau N

Atau N

Atau N

0

Atau N

N

Atau N

0

Atau N

0

Atau N

N

Atau N

Atau N

Atau N

0

N

N

Abnormal

Abnormal

---

Abnormal

N

Tabel Penyakit von Willebrand6

Penatalaksanaan

Pengelolaan Segera

Fungsi trombosit yang abnormal sering yang pertama tampak sebagai komplikasi penyakit

akut atau pembedahan. Beberapa faktor pemberat dapat menentukan beratnya tendensi

perdarahan. Pada keadaan demikian, diagnosis yang tepat dapat ditunda, namun tindakan

harus disesuaikan dengan sebanyak mungkin faktor pendorong yang potensial.

Daftar ini termasuk:

o Menghentian obat yang menghambat fungsi trombosit

o Secara empiris memberikan VWF, dan

o Transfuse trombosit yang normal, tergantung beratnya perdarahan.

Pengelolaan Jangka Panjang

5

Kelainan fungsi trombosit harus didasari diagnosis yang tepat. Pasien dengan kelainan

kongenital harus dinasihati untuk menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan

menyebabkan perdarahan.

o Aspirin dan analgesic nonsteroid adalah offender primer, pasien-pasien VWD dan

trombasteni menunjukkan pemanjangan bermakna BT dengan pemberian aspirin dan

merupakan risiko lebih besar terhadap perdarahan klinis.

o Pasien demikian juga harus benar-benar diajari tentang sifat kelainan mereka.

o Harus membawa serta identifikasi atau memakai gelang peringatan.

Protokol ini dapat bermanfaat sebagai petunjuk untuk terapi transfusi yang memadai

pada keadaan darurat. Sebagai prinsip umum, sifat kelainan fungsi akan menuntun pilihan

pengobatan. Misalnya, pasien VWD dengan jumlah VWF yang tidak normal akan

berespon terhadap obat yang meningkatkan kadar VWF plasma. Pada situasi demikian,

trombosit perlu normal begitu kelainan VWF diperbaiki.

DDAVP (desmopresin)

DDAVP adalah analog sintesis hormone antidiuretik, vasopressin. Pemberian secara

intravena, merangsang pengeluaran VWF dari sel endotel agar VWF dan faktor VIII:C

cepat meningkat dalam plasma. Hal ini merangsang fungsi trombosit, dan pada beberapa

tipe VWD memendekkan BT. Kelainan fungsi trombosit akibat pemberian obat, uremia,

dan penyakit hati juga dapat membaik, mungkin akibat pengeluaran sejumlah besar

multimer VWF.

Keberhasilan menangani pasien VWD bergantung pada tipe penyakitnya. Pasien

dengan tipe 1 VWD yang lebih ringan menunjukkan respons yang sangat baik, dengan

pemendekan BT dan peningkatan kadar VWF dan faktor VIII:C. Banyak pasien dengan

VWD tipe 2A atau tipe 2M juga mempunyai respons baik terhadap DDAVP, meskipun

BT tidak menjadi normal dan efeknya bertahan relatif singkat.

Pasien dengan PVW tipe 2N biasanya tidak respons, meskipun uji terapi

menunjukkan pasien tertentu dapat ditangani melalui pembedahan minor atau episode

perdarah dengan DDAVP saja. Pasien VWD tipe 3 tidak respons terhadap pemberian obat,

6

sebab pasien ini tidak ada persediaan VWF di endotel. Pemberian DDAVP

dikontraindikasikan pada pasien VWD tipe 2B dan tipe-trombosit.

Formulasi DDAVP berbentuk sediaan baik intravena maupun intranasal. DDAVP

diberikan intravena dengan dosis 0,3 mg/kg; harus diencerkan dalam 30-50 normal salin

dan diberikan dalam 10-20 menit untuk meminimalkan efek samping.

Faktor von Willebrand

Penggantian VWF dapat diperoleh dengan: transfuse plasma segar atau konsentrat plasma

mengandung komplek VWF-VIII.

Kriopresipitat adalah konsentrat yang mudah di dapat dan efektif. Seperti terapi dengan

DDAVP, kriopresipitat dapat segera memperpendek BT, yang berkaitan dengan infus

multimer VWF besar. Namun, perbaikan BT dapat berlangsung relatif singkat. Kadar

kriopresipitat dan multimer Ag:VWF cepat rusak dalam 6-23 jam setelah diberian melalui

infus. Apabila kreopresipitat tidak didapatkan, salah satu bentuk konsentrat faktor

VIII/VWF dapat diberikan. Namun konsntrat tersebut harus mengandung multimer VWF

besar agar efektif. Sediaan yang kaya VWF termasuk Humane P dan Alphanate.

Antihistamin dan steroid dapat mengaburkan reaksi anafilaktoid. Immunoglobulin

intravena dengan dosis 1 gram/kg sehari selama 2-3 hari dapat mengurangi kadar

antibody anti-VWF sementara. Transfusi trombosit dapat dipakai untuk menangani pasien

yang telah menunjukkan adanya alloantibody.

Obat lain yang termasuk bermanfaat untuk menangani pasien VWD termasuk:

o Premarine-Efek positif pada fungsi trombosit juga pada pasien uremi yang diberi

Premarine.

o Epsilon aminocaproic acid (EACA), telah digunakan pada hemophilia dan pasien

VWD untuk mencegah perdarahan pada pembedahan minor, terutama ekstraksi gigi.

o Estrogen tampaknya meningkatkan produksi VWF oleh sel endotel.

o IgG Intravena mungkin membantu mempertahankan efek terapi terhadap tendensi

perdarahan pada pasien dengan MGUS dan VWD yang didadapat (acquired).6

7

BAB III

PENUTUP

Penyakit von Willebrand (von Willebrand Disease) adalah kelainan kronis yang

ditandai dengan agregasi trombosit maupun pembentukan bekuan tidak terjadi secara

memadai. Kelainan adhesi trombosit mungkin karena kelaianan reseptor trombosit intrinsik

atau kelainan/defisiensi molekul perekat seperti VWF (von Willebrand Factor). Kelainan ini

dibagi menjadi beberapa kempok besar yang diklasifikasikan berdasarkan jenis kelainannya,

selain itu juga bisa dipakai untuk menentukan jenis terapi yang akan diberikan pada pasien

dengan penyakit von Willebrand.

Untuk itu penangan pada penyakit ini haruslah diperhatikan secara seksama, karena

efek dari perdarahan yang nantinyan bisa mengakibatkan terjadinya beberapa komplikasi

yang lebih serius. Karenanya pengelolaan terhadap penyakit ini dibagi menjadi pengelolaan

segera dan pengelolaan jangka panjang.

8

DAFTAR PUSTAKA

1. Pasi KJ, et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK

Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia 2004; 10: 218–231.

2. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: Penerbit Buku

Kedokteran EGC; 2004.

3. Nichols WL, et al. The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand

Disease. NIH Publication 2007; 08-5832.

4. Riley RS. von Willebrand Disease. 2005.

5. Sharanamma B, et al. Von Willebrand Disease - Report of a case and review of literature.

Journal of International Oral Health 2011; 0976-1799.

6. Sudoyo AW, et al, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 5. Jakarta: Interna

Publishing; 2009.

9