BAB I
PENDAHULUAN
Penyakit von Willebrand (Von Willebrand Disease/VWD) adalah kelainan perdarahan
kongenital akibat defisiensi kuantitatif atau kualitatif faktor von Willebrand (VWF), sebuah
glikoprotein plasma dengan fungsi penting dalam haemostasis primer dan merupakan
pembawa faktor VIII (FVIII) dalam sirkulasi.1
Trombosit berperan penting dalam hemostasis normal. Setelah terjadi jejas vaskular,
trombosit bertemu dengan unsur matriks ekstraseluler yang biasanya tersimpan di bawah
endotel yang utuh; unsur ini meliputi kolagen (terpenting), proteoglikan, fibronektin, dan
glikoprotein adhesif lain. Saat bertemu matriks ekstraseluler, trombosit mengalami tiga reaksi
umum: (1) adhesi dan perubahan bentuk, (2) sekresi (reaksi pelepasan), dan (3) agregasi.
Adhesi trombosit pada matriks ekstraseluler terutama diperantarai oleh interaksi dengan
VWF, yang bertindak sebagai jembatan antara reseptor permukaan trombosit (misalnya,
glikoprotein Ib [GpIb]) dan kloagen yang terpajan. Meskipun trombosit dapat melekat secara
langsung pada matriks ekstraseluler, hubungan VWF-glikoprotein Ib merupakan satu-satunya
interaksi yang cukup kuat untuk mengatasi daya gusur yang kuat dari darah yang sedang
mengalir.2 Oleh karena itu, kelainan pada VWF dapat menyebabkan perdarahan dengan
menghalangi adhesi platelet atau dengan mengurangi konsentrasi FVIII.3
1
BAB II
ISI
Etiologi
VWD dapat disebabkan oleh berbagai faktor: defisiensi kuantitatif VWF, defisiensi
kualitatif VWF, defek struktural pada VWF, maupun kegagalan sintesis VWF.4
Epidemiologi
VWD merupakan kelainan perdarahan kongenital yang paling sering terjadi. Secara klinis,
VWD terjadi pada sekitar 125 orang per satu juta. Namun, VWD dapat dideteksi pada
sekitar 8000 orang per satu juta ketika menggunakan tekhnik laboratorium yang sensitif.4
Prevalensi penyakit ini diseluruh dunia berkisar dari 0.9% sampai 1.3%. Pasien dengan
penyakit ini biasanya memiliki jumlah platelet normal, waktu pembekuan normal, tapi
waktu perdarahan yang meningkat dengan berbagai derajat yang sangat bervariasi.5
Patogenesis
VWD diklasifikasikan menjadi tiga kategori mayor: defisiensi kuantitatif parsial (tipe 1),
defisiensi kualitatif (tipe 2), dan defisiensi total (tipe 3). VWD tipe 2 diklasifikasikan
menjadi 4 jenis (2A, 2B, 2M, 2N) berdasarkan pada rincian fenotipnya.3
Tipe 1 merupakan kelainan yang ringan, dan menjadi kasus terbanyak. Pada VWD tipe 1,
40% anggota keluarga kelompok ini membawa allele VWD namun dengan kadar VWF
normal. Tipe 2 meliputi kelainan ringan sampai sedang, ditandai dengan gejala-gejala
yang sifatnya sedang. Tipe 2A ditandai dengan penurunan fungsi VWF yang terkait
trombosit dan termasuk subtype IIA dan IIC. Tipe 2B, ditetapkan dengan meningkatnya
afinitas VWF terhadap GpIb trombosit. Tipe 2N, ditandai oleh kelainan ikatan VWF pada
faktor VIII. Tipe 3 adalah bentuk yang terberat. Bentuk ini jarang terjadi.6
Diagnosis
Diagnosis VWD memerlukan:
o Kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi dan
2
o Kecakapan pemanfaatan laboratorium
Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan diagnosis yang tepat. Bila VWD
dianggap merupakan faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu harus diobati
secara empiris dan penelurusuran laboratorium yang rumit ditunda sampai pasien secara
klinis stabil dan tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa minggu.6
Evaluasi awal terhadap VWD atau kelainan perdarahan lainnya3
Pemeriksaan Laboratorium
Hasil pemeriksaan laboratorium sangat beragam. Pola diagnosis paling sering merupakan
kombinasi:
o Pemanjangan BT
o Penurunan kadar VWF plasma
3
o Penurunan secara parallel kadar aktivitas biologi diperiksa dengan penentuan kadar
kofaktor ristosetin
o Penurunan aktivasi faktor VIII
Beragam tes laboratorium dikaitkan pada sifat-sifat kelainan yang heterogen pada
VWD maupun kenyataan bahwa kadarnya dalam plasma dipengaruhi oleh tipe golongan
darah ABO, kelainan sistem sarag pusat, sitem inflamasi, dan kehamilan.
Evaluasi Penapisan
Untuk VWD harus mencakup pemeriksaan BT, hitung trombosit, PT, dan APTT.
o VWD ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal. Bila penyakit lebih berat BT
memanjang antara 15-30 menit sedang hitung trombosit normal.
o Pasien dengan defisiensi berat VWD atau kehilangan faktor VIII mengikat VWF
berakibat pemanjangan APTT, sekunder akibat menurunnya kadar faktor VIII dalam
plasma.
o Untuk menetapkan diagnosis diperlukan pemerisaan khusus kadar VWD dan
fungsinya.
Evaluasi LengkapVWD
Deperlukan pemeriksaan aktivitas VIII:C, Ag:VWF, aktivitas (fungsi) VWF (ristocetin
factor activity), dan analisis besarnya (size) multimer VWF menggunakan elektroforesis
gel agarosa.
o Aktivitas faktor VIII diperiksa dari kemampuan dilusi plasma pasien untuk
mengoreksi pemanjangan APTT pada plasma yang kekurangan faktor VIII.
o Ag: VWF dihitung dengan assay enzyme-like immunosorbent atau immunoassay.
o Aktivitas VWF dihitung dengan mencampur berbagai konsentrasi ristocetin dengan
plasma pasien dan trombosit normal dalam agregometer. Dirajat aktivitas VWF akan
setara atau lebih rendah dibandingkan derajat Ag:VWF.
4
o Bergantung subtype VWD, analisis multimer VWF sangat penting untuk diagnosis
klasifikasi varian VWD tipe 2. Klasifikasi VWD penting untuk perencanaan
pengelolaan klinis.6
Tipe BT AG : F VIII Akt Kofaktor Ristocetin
Akt Koagulan F
VIII
Multimer
1
2a
2b
3
Pseudo VWD
Hemofili A
Atau N *
N
Atau N
Atau N
Atau N
0
Atau N
N
Atau N
0
Atau N
0
Atau N
N
Atau N
Atau N
Atau N
0
N
N
Abnormal
Abnormal
---
Abnormal
N
Tabel Penyakit von Willebrand6
Penatalaksanaan
Pengelolaan Segera
Fungsi trombosit yang abnormal sering yang pertama tampak sebagai komplikasi penyakit
akut atau pembedahan. Beberapa faktor pemberat dapat menentukan beratnya tendensi
perdarahan. Pada keadaan demikian, diagnosis yang tepat dapat ditunda, namun tindakan
harus disesuaikan dengan sebanyak mungkin faktor pendorong yang potensial.
Daftar ini termasuk:
o Menghentian obat yang menghambat fungsi trombosit
o Secara empiris memberikan VWF, dan
o Transfuse trombosit yang normal, tergantung beratnya perdarahan.
Pengelolaan Jangka Panjang
5
Kelainan fungsi trombosit harus didasari diagnosis yang tepat. Pasien dengan kelainan
kongenital harus dinasihati untuk menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan
menyebabkan perdarahan.
o Aspirin dan analgesic nonsteroid adalah offender primer, pasien-pasien VWD dan
trombasteni menunjukkan pemanjangan bermakna BT dengan pemberian aspirin dan
merupakan risiko lebih besar terhadap perdarahan klinis.
o Pasien demikian juga harus benar-benar diajari tentang sifat kelainan mereka.
o Harus membawa serta identifikasi atau memakai gelang peringatan.
Protokol ini dapat bermanfaat sebagai petunjuk untuk terapi transfusi yang memadai
pada keadaan darurat. Sebagai prinsip umum, sifat kelainan fungsi akan menuntun pilihan
pengobatan. Misalnya, pasien VWD dengan jumlah VWF yang tidak normal akan
berespon terhadap obat yang meningkatkan kadar VWF plasma. Pada situasi demikian,
trombosit perlu normal begitu kelainan VWF diperbaiki.
DDAVP (desmopresin)
DDAVP adalah analog sintesis hormone antidiuretik, vasopressin. Pemberian secara
intravena, merangsang pengeluaran VWF dari sel endotel agar VWF dan faktor VIII:C
cepat meningkat dalam plasma. Hal ini merangsang fungsi trombosit, dan pada beberapa
tipe VWD memendekkan BT. Kelainan fungsi trombosit akibat pemberian obat, uremia,
dan penyakit hati juga dapat membaik, mungkin akibat pengeluaran sejumlah besar
multimer VWF.
Keberhasilan menangani pasien VWD bergantung pada tipe penyakitnya. Pasien
dengan tipe 1 VWD yang lebih ringan menunjukkan respons yang sangat baik, dengan
pemendekan BT dan peningkatan kadar VWF dan faktor VIII:C. Banyak pasien dengan
VWD tipe 2A atau tipe 2M juga mempunyai respons baik terhadap DDAVP, meskipun
BT tidak menjadi normal dan efeknya bertahan relatif singkat.
Pasien dengan PVW tipe 2N biasanya tidak respons, meskipun uji terapi
menunjukkan pasien tertentu dapat ditangani melalui pembedahan minor atau episode
perdarah dengan DDAVP saja. Pasien VWD tipe 3 tidak respons terhadap pemberian obat,
6
sebab pasien ini tidak ada persediaan VWF di endotel. Pemberian DDAVP
dikontraindikasikan pada pasien VWD tipe 2B dan tipe-trombosit.
Formulasi DDAVP berbentuk sediaan baik intravena maupun intranasal. DDAVP
diberikan intravena dengan dosis 0,3 mg/kg; harus diencerkan dalam 30-50 normal salin
dan diberikan dalam 10-20 menit untuk meminimalkan efek samping.
Faktor von Willebrand
Penggantian VWF dapat diperoleh dengan: transfuse plasma segar atau konsentrat plasma
mengandung komplek VWF-VIII.
Kriopresipitat adalah konsentrat yang mudah di dapat dan efektif. Seperti terapi dengan
DDAVP, kriopresipitat dapat segera memperpendek BT, yang berkaitan dengan infus
multimer VWF besar. Namun, perbaikan BT dapat berlangsung relatif singkat. Kadar
kriopresipitat dan multimer Ag:VWF cepat rusak dalam 6-23 jam setelah diberian melalui
infus. Apabila kreopresipitat tidak didapatkan, salah satu bentuk konsentrat faktor
VIII/VWF dapat diberikan. Namun konsntrat tersebut harus mengandung multimer VWF
besar agar efektif. Sediaan yang kaya VWF termasuk Humane P dan Alphanate.
Antihistamin dan steroid dapat mengaburkan reaksi anafilaktoid. Immunoglobulin
intravena dengan dosis 1 gram/kg sehari selama 2-3 hari dapat mengurangi kadar
antibody anti-VWF sementara. Transfusi trombosit dapat dipakai untuk menangani pasien
yang telah menunjukkan adanya alloantibody.
Obat lain yang termasuk bermanfaat untuk menangani pasien VWD termasuk:
o Premarine-Efek positif pada fungsi trombosit juga pada pasien uremi yang diberi
Premarine.
o Epsilon aminocaproic acid (EACA), telah digunakan pada hemophilia dan pasien
VWD untuk mencegah perdarahan pada pembedahan minor, terutama ekstraksi gigi.
o Estrogen tampaknya meningkatkan produksi VWF oleh sel endotel.
o IgG Intravena mungkin membantu mempertahankan efek terapi terhadap tendensi
perdarahan pada pasien dengan MGUS dan VWD yang didadapat (acquired).6
7
BAB III
PENUTUP
Penyakit von Willebrand (von Willebrand Disease) adalah kelainan kronis yang
ditandai dengan agregasi trombosit maupun pembentukan bekuan tidak terjadi secara
memadai. Kelainan adhesi trombosit mungkin karena kelaianan reseptor trombosit intrinsik
atau kelainan/defisiensi molekul perekat seperti VWF (von Willebrand Factor). Kelainan ini
dibagi menjadi beberapa kempok besar yang diklasifikasikan berdasarkan jenis kelainannya,
selain itu juga bisa dipakai untuk menentukan jenis terapi yang akan diberikan pada pasien
dengan penyakit von Willebrand.
Untuk itu penangan pada penyakit ini haruslah diperhatikan secara seksama, karena
efek dari perdarahan yang nantinyan bisa mengakibatkan terjadinya beberapa komplikasi
yang lebih serius. Karenanya pengelolaan terhadap penyakit ini dibagi menjadi pengelolaan
segera dan pengelolaan jangka panjang.
8
DAFTAR PUSTAKA
1. Pasi KJ, et al. Management of von Willebrand disease: a guideline from the UK
Haemophilia Centre Doctors’ Organization. Haemophilia 2004; 10: 218–231.
2. Robbins SL, Kumar V, Cotran RS. Buku Ajar Patologi. Edisi 7. Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran EGC; 2004.
3. Nichols WL, et al. The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand
Disease. NIH Publication 2007; 08-5832.
4. Riley RS. von Willebrand Disease. 2005.
5. Sharanamma B, et al. Von Willebrand Disease - Report of a case and review of literature.
Journal of International Oral Health 2011; 0976-1799.
6. Sudoyo AW, et al, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 5. Jakarta: Interna
Publishing; 2009.
9