16.10.2015

1

Látky ovlivňující vegetativní

nervový systém

Vyvstal mi

studený pot na

čele…

… řízení bez naší vůle

Stoupla mi krev

do hlavy…

Anatomie

• Nervový systém – periferní nervový systém, centrální nervový systém

• Periferní nervový systém – vegetativní nervový systém, somatický nervový systém

• Vegetativní nervový systém – aferentní část, eferentní část

• Eferentní část – sympatikus, parasympatikus

NERVOVÁ SOUSTAVA

CNS

centrální nervová soustava

PNS

periferní nervová soustava

MOZEK MÍCHA dostředivé

nervy

odstředivé

nervy

motorické

autonomní sympatikus

parasympatikus

MOZEK

& MÍCHA

SOMATICKÝ

NERVOVÝ

SYSTÉM

AUTONOMNÍ

NERVOVÝ

SYSTÉM

= inervace

kosterní

svaloviny

= inervace

hladké a srdeční

svaloviny a žláz

CNS

PNS

endokrinní

systém

Charakteristika, znak SOMATICKÝ NS AUTONOMNÍ NS

cílová - řízená tkáň, orgán kosterní svalstvo hladká a srdeční svalovina, některé endokrinní a exokrinní

žlázy, některá tuková tkáň

souhrn funkcí poloha a pohyb vegetativní – včetně pohybu ve vnitřních orgánech a

sekrece; kontrola metabolismu

charakter účinku rychlý, cílený – okamžitá

reakce

difuznější, odpověď v cílových orgánech přichází s určitým

zpožděním

zapojení vědomé složky ANO → volní kontrola NE → bez volní kontroly

počet neuronů v eferentní

dráze 1 2

struktury mimo CNS pouze axony pregangliové axony, ganglia, postgangliové neurony

přítomnost přepojovacích

ganglií NE ANO (vegetativní ganglia)

typ nervových vláken

podle vodivosti a stavby

rychle vodivá, silná

(9-13 µm), myelinizovaná

pomalu vodivá; pregangliová vlákna slabě myelinizovaná,

tenká (3 µm); postgangliová vlákna nemyelinizovaná a

velmi tenká (kolem 1µm)

typ nervových vláken

podle mediátoru cholinergní cholinergní, adrenergní

spojení s cílovou tkání nervosvalová ploténka

presynaptická membrána axonu (varikozity, knoflíky) +

receptory v membráně buněk hladké svaloviny, srdeční

svaloviny nebo žláz

účinek nervového impulzu

na sval (v cílové tkáni)

pouze excitační:

kontrakce svalu excitační (kontrakce) nebo inhibiční (relaxace)

neurotransmiter/receptor

v cílové synapsi ACh/nikotinový

ACh/muskarinový (parasympatikus - P)

nebo NA/ α nebo β (sympatikus - S)

účinek denervace ochabnutí, atrofie svalu svalový tonus a funkce přetrvávají; cílové buňky vykazují

hypersenzitivitu

SROVNÁNÍ SOMATICKÉHO A AUTONOMNÍHO NS

16.10.2015

2

Co vyplývá z názvu ?

autonomní = pracuje částečně nezávisle na CNS

vegetativní = týká se takřka všech životních funkcí

Funkce ANS (VNS)

základní funkce je řízení vnitřních orgánů

ovládá srdce, žlázy a hladké svalstvo

autonomní nervový systém je součástí PNS a spojkou mezi CNS a

hormonálním systémem řízení

autonomní nervový systém je uzpůsobený k poskytování

mimovolních odpovědí (okamžitých i dlouhotrvajících) a řídí tělesné

funkce při zajišťování HOMEOSTÁZY

nervy autonomního nervového systému = vegetativní nervy

tyto nervy zabezpečují koordinaci

činnosti vnitřních orgánů; ovlivňují:

žlázy s vnitřní sekrecí

hladké svalstvo

sval srdeční

dýchání

trávení

ovlivňují ty činnosti organismu,

které pokračují ve spánku a

bezvědomí

vycházejí z autonomních ganglií

změny

duševního

stavu

změny činností

orgánů řízených

ANS

• zrychlení

činnosti srdce

• tvorba potu

• změny

průsvitu cév

zčervenání

podráždění

nervů ANS

změna

nálady

SYMPATIKUS

během lovu

PARASYMPATIKUS

po lovu

maximální zásobení svalů kyslíkem

zvýšení srdeční frekvence

zvýšení krevního tlaku

rozšíření bronchů

zvýšení sekrece žaludečních šťáv

zvýšení intenzity peristaltiky

maximální prokrvení splanchnické

oblasti

… z

fylogenetického

hlediska…

Vegetativní nervový systém

• VNS inervuje veškeré vnitřní orgány a

systémy organismu (s výjimkou

kosterních svalů); látky schopné

ovlivnit funkci VNS (zvýšením i

snížením) mají velký klinický význam:

využití u řady závažných patologických

stavů (onemocnění kardiovaskulární,

dýchacích cest aj.)

Vegetativní nervový systém

• Součást neurohumorální regulace organismu,

zajištění homeostázy organismu

• Přenos informací je zajištěn pomocí

neurotransmiterů

• Podílí se na inervaci většiny orgánů a systémů

• Periferní sympatické nervové zakončené –

noradrenalin - receptor adrenergní

• Periferní parasympatické nervové zakončení

zajišťuje acetylcholin – receptor muskarinový

Chemické signální látky

• Neurotransmiter - uvolňován z nervového

zakončení , působí rychle a krátce a po

omezenou dobu a pouze v okolí místa,

kde byl uvolněn

• Hormony – uvolňovány ze žláz s vnitřní

sekrecí do cirkulace; ovlivňují i vzdálené

struktury a tkáně. Pomalejší a delší doba

působení

16.10.2015

3

Chemické signální látky

• Lokální hormony– působí na buňky ,ze

kterých jsou uvolňovány nebo

bezprostředně na sousední buňky

Noradrenalin

• Pouze přenos ze sympatického nervového

zakončení na efektory sympatiku

Acetylcholin

• Přenos podráždění z parasympatického

nervového zakončení na efektor

parasympatiku

• Přenos ve vegetativních gangliích

sympatiku i parasympatiku

• Přenos na nervosvalové ploténce

Ganglioplegika, periferní

myorelaxantia • Ganglioplegika – blokují přenos ve

vegetativních gangliích

• Periferní myorelaxantia – blokují přenos na nervosvalové ploténce

• Sympatomimetika, sympatolytika – ovlivňují sympatický nervový systém

• Parasympatomimetika, parasympatolytika – ovlivňují parasympatický systém

charakteristika, znak SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS

souhrnná - celková funkce rychlá mobilizace energetických zdrojů udržení dynamické stability

organismu

výstup z CNS Th1 - L2 resp.C8 – L2 nebo L3

(→ thorakolumbální systém)

mozkový kmen, S2- S4

(→ kraniosakrální systém)

rozsah a distribuce vláken skrz celé tělo (téměř všechny tkáně)

útroby hrudní, břišní dutiny a pánve,

slinné žlázy, oční bulbus,

vzpřimovače chlupu v kůži

délky pregangliových vs.

postgangliových vláken pregangliová < postgangliová pregangliová > postgangliová

lokalizace ganglií

paravertebrální (v sympatickém řetězci

po stranách páteře), prevertebrální

(podél sestupné aorty)

ve stěně nebo v blízkosti cílového

orgánu

větvení dráhy v gangliích

velké (1 pregangliové vlákno může

aktivovat až 20 postgangliových

neuronů)

malé (1 pregangliové vlákno aktivuje

maximálně několik postgangliových

neuronů)

pleteně periarteriální (zejména v místech

větvení aorty) ve stěnách nebo v blízkosti orgánů

gangliové synapse

(neurotransmiter, receptory) ACh na nikotinové receptory ACh na nikotinové receptory

cílové synapse

(neurotransmiter, receptory) NA na α nebo β receptory ACh na muskarinové receptory

SROVNÁNÍ SYMPATICKÉ A PARASYMPATICKÉ ČÁSTI ANS Funkční význam sympatiku a

parasympatiku • Většina orgánů je inervována sympatikem i

parasympatikem, funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken

• Na některých místech je působení sympatiku a parasympatiku protichůdné, jinde může být i podobné

• Sympatikus – aktivován při stresu a stimulací cílových tkání zajišťuje zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku a zvýšenou dodávku energie

• Parasympatikus – převláda v anabolickém funkčním stavu, mají nižší funkční aktivitu, s výjimkou trávicího ústrojí

16.10.2015

4

Základní účinky sympatiku a

parasympatiku v cílových tkáních

• Srdce a krevní oběh – sympatikus – zesilují

srdeční kontrakce, zvyšují srdeční frekvenci,

urychlují vedení impulsů převodním systémem

srdce a zvyšují dráždivost, zvýšení tepového a

minutového výdeje, zvýšení krevního tlaku a

zvýšení spotřeby kyslíku myokardem,

vazokonstrikci

• Parasympatikus – vede naopak k bradykardii,

zpomaluje vedení, snižuje srdeční dráždivost a

oslabuje srdeční kontrakce, vazodilatace

Základní účinky sympatiku a

parasympatiku v cílových tkáních • Hladké svaly vnitřních orgánů – sympatikus – kontrakce

sfinkterů, relaxace dutých orgánů – zadržení obsahu a současně ke spasmu sfinkterů parasympatikus – opak

• Bronchy – sympatikus – bronchodilatace, parasympatikus – bronchokonstrikce

• Děloha – má pouze adrenergní inervaci. Při stimulaci beta – adrenergních receptorů dochází k relaxaci, při stimulaci alfa – adrenergních receptorů dochází ke konstrikci

Základní účinky sympatiku a

parasympatiku v cílových tkáních

• Žlázová sekrece – parasympatikus

výrazně zvyšuje sekreci, sympatikus nemá

výraznější vliv ne sekreci

• Metabolismus – sympatikus – vyplavení

svalového glykogenu, jaterního glykogenu

a depotních tuků. Parasympatikus –

zvýšené ukládání zásobních látek

SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS

metabolismus katabolismus (rozklad) anabolismus (syntéza)

teplota zvýšení snížení

srdce pozitivně chronotropní (↑ frekvence) negativně chronotropní (↓ frekvence)

koronární

tepny dilatace (rozšíření) konstrikce (zúžení)

krevní tlak hypertenzní (zvýšení) hypotenzní (snížení)

bronchy dilatace konstrikce

svalstvo

trávicí trubice útlum peristaltiky zvýšení peristaltiky

žlázy trávicí

trubice snížení sekrece zvýšení sekrece

svěrače -

hladké svaly konstrikce dilatace

žlučník kontrakce, ↓ sekrece žluči relaxace, ↑ sekrece žluči

produkce moči ↓ ↑

močový

měchýř

kontrakce sfinkterů

relaxace m. detrusor

relaxace sfinkterů

kontrakce m. detrusor

pupila mydryáza (rozšíření zornic) mióza (zúžení zornic)

oční víčka široce otevřená (mm. tarsales) přivřená

sekrece potu ↑ (řídký pot)

sekrece slin ↓ (husté sliny) ↑ (řídké sliny)

genitál

vazokonstrikce, ejakulace, sekrece glandulae vestibulares

majores, kontrakce (děloha, vejcovod, ductus deferens,

glandulae vesiculosae, prostata)

vazodilatace

náplň erektilních těles (corpora cavernosa

penis seu clitoridis)

SROVNÁNÍ PŮSOBENÍ SYMPATIKU A PARASYMPATIKU

Neurotransmise

• Do průběhu neurotransmise je možné

farmakologicky zasahovat na různých

úrovních (syntéza, skladování,

uvolňování, interakce NT s receptory,

degradace NT); terapeuticky jsou látky

zasahující do průběhu neurotransmise

velmi často využívány k ovlivnění

funkce periferního i centrálního

nervového systému

Rozdělení sympatotropních látek

• Sympatomimetika - přímo působící SM,

nepřímo působící SM

• Sympatolytika - přímo působící SL ,

nepřímo působící SL

16.10.2015

5

Sympatický nervový systém

• Hlavním neurotransmiterem sympatického nervového systému je NORADRENALIN

• DOPAMIN (DA) má hlavní význam jako NT v CNS, na periferii a v ledvinovém a splanchnickém řečišti.

• Prostřednictvím NOR uvolňovaného z presynaptických nervových zakončení při nervové stimulaci se sympatikus účastní na regulaci řady důležitých funkcí organismu (srdeční činnost, metabolismus aj.)– látky ovlivňují aktivitu sympatiku (sympatomimetika, především ale sympatolytika – adrenergní blokátory) jsou proto využívány ve většině medicinských oborů (kardiologie, pneumologie, oční lékařství aj.).

Sympatický nervový systém

• Podílí se na ovlivňování srdeční činnosti,

metabolismu, je aktivován při stresu

• Fyziologicky napomáhá k udržení homeostázy

• Patologicky se podílí na vzniku hypertenze,

arytmií…

• Neurotransmitery – noradrenalin, adrenalin ?,

dopamin

• přímá

• nepřímá

Rozdělení sympatotropních

látek

alfa sympatomimetika (SM)

alfa sympatolytika /alfa blokátory/ - selektivní : α 1, α 2,

- neselektivní α 1,2

beta sympatomimetika

beta sympatolytika /beta blokátory/

- selektivní β 1, β 2

- neselektivní β 1, 2

Rozdělení sympatomimetik:

Sympatomimetika

přímá nepřímá

látky uvolnění mediátoru

inhibitory reuptaku

inhibitory MAO-agonisté-agonisté

(1+2) neselektivní (1+2)

selektivní 1

2

1

2

Sympatomimetika

– Sympatomimetika přímá → účinek vyvolán

přímou interakcí a aktivací adrenergních

receptorů;

– Sympatomimetika nepřímá → neinteragují

s adrenergními receptory přímo;

sympatomimetický efekt je vyvolán zásahem

do dějů neurotransmise, jehož výsledkem je

hladiny NT v synaptické štěrbině

Sympatický nervový systém -

sympatomimetika • Látky zasahující do průběhu adrenergní

neurotransmiáse

• Nepřímá sympatomimetika – vytěsňují noradrenalin z vezikul nervového zakončení, vstupují do cytoplazmy a mobilizují vezikulární zásoby noradrenalinu, tím že soutěží s noradrenalinem transport do vezikul

• Inhibitory zpětného vychytávání, inhibitory „reuptake“ noradrenalinu – brání zpětnému vychytávání noradrenalinu do nervových zakončení, tímto se zvyšuje množství a koncentrace noradrenalinu v presynaptické štěrbině

16.10.2015

6

Sympatický nervový systém -

sympatomimetika

• Inhibitory MAO a COMT – brání odbourávání katecholaminů,využívají se hlavně selektivní inhibitory ( antidepresiva, antiparkinsonika)

• Látky blokující adrenergní neuron – brání vychytávání noradrenalinu z cytoplazmy do vezikul nervového zakončení, v cytoplazmě je noradrenalin rychle rozkládán, dochází k postupnému snížení až vyčerpání noradrenalinu v granulích

Indikace sympatomimetik

• Alfa1-sympatomimetika:

• Místní vazokonstrikce: snížení resorpce

lokálních anestetik z místa podání,

nazální a jiná slizniční dekongesce

• Periferní vazokonstrikce: zvýšení

krevního tlaku při hypotenzi vzniklé

např. při míšní anestézii

Sympatomimetika

• selektivní α 1 SM -působící přímo

• Fenylefrin, metoxamin (význam jako mydriatika, látky k krevního TK u hypotenze).

• - Látky s prodlouženým účinkem: amezinium, midodrin (význam u ortostatické, chronické hypotenze, při předávkování antihypertenzivy).

• α 1sympatomimetika působící přímo i nepřímo

• Metaraminol, etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin, mefentermin (hydroxyamfetamin a mefentermin → větší vliv na CNS).

Indikace sympatomimetik

• Alfa2-sympatomimetika

• Snížení krevního tlaku u hypertenze

(např. centrálně působící SM klonidin,

alfa-metyldopa

Indikace sympatomimetik

• Beta1-sympatomimetika

• Stimulace převodního systému srdečního: při srdeční zástavě, bradyarytmiích aj. (např. adrenalin, isoprenalin).

• Stimulace srdečních funkcí: po srdečních operacích, resp. při akutním srdečním selhání nereagujícím na jinou terapii (např. dopamin, dobutamin).

Sympatomimetika

• Selektivní β1 sympatomimetika

• Dobutamin – derivát dopaminu bez

vlivu na dopaminové receptory. Snižuje

plnící tlak a srdeční výdej.

16.10.2015

7

Indikace sympatomimetik

• Beta 2-sympatomimetika

• Bronchodilatace: asthma bronchiale,

chronická obstrukční bronchopulmonální

nemoc

• Tokolýza

• Antialergické působení: potlačení

uvolňování mediátorů z žírných buněk

Sympatomimetika

• Selektivní β 2 sympatomimetika

– Základní léky při akutním záchvatu astmatu

bronchiálního a stavech spojených s akutní

obstrukcí dýchacích cest;

– V doporučených dávkách ovlivňují selektivně

pouze adrenergní β2 receptory (bronchodilatace,

relaxace dělohy)- ve vysokých dávkách možnost

stimulace i kardiálních β1 receptorů → riziko

nežádoucích kardiálních účinků (arytmie);

Sympatomimetika

• krátkodobě působící selektivní β2 SM

• Salbutamol, terbutalin, hexoprenalin,

fenoterol, ritodrin (fenoterol a ritodrin

používány i jako tokolytika). • Dlouhodobě působící selektivní β2 SM

• - Indikována při nočních záchvatech astmatu,

u perzistujícího astmatu (lékové formy per os,

retardované i lékové formy inhalační);

• Reproterol, klenbuterol, prokaterol,

bambuterol, formoterol, salmeterol aj.

Neselektivní sympatomimetika

• působí na adrenergní α i β receptory

• Neurotransmitery sympatiku- podávají se pouze i.v.

• Adrenalin

• velmi silný efekt na adrenergní α i β receptory. V cévách (vliv na β2 receptory – vasodilatace, aktivace α1 receptorů – vasokonstrikce) účinek závislý na dávce.

• Noradrenalin – působí na adrenergní α i β (β1) receptory ale přednostní vliv na receptory α (vasokonstrikce) + stimulace myokardu → TK

• Dopamin –účinek závislý na podané dávce - aktivuje dopaminové (D1 a D2) receptory (vasodilatace v splanchnickém a renálním řečišti), adrenergní β1 receptory (stimulace myokardu - v kardiálních indikacích se kombinuje s dobutaminem) a ve vyšších dávkách i receptory α (vasokonstrikce).

Neselektivní sympatomimetika

• Dopexamin – analog dopaminu (aktivuje dopaminové D1, D2 a adrenergní β receptory).

• Efedrin – přirozený alkaloid; přímé SM účinky na α i β adrenergní receptory

• Chronické užívání – především rizika oběhová (vasokonstrikce v plicním řečišti, pravostranné přetížení srdce) a psychická –riziko vzniku závislosti na efedrin). Terapeutické využití dnes minimální.

• Podobné účinky má stereoisomer efedrinu pseudoefedrin.

Sympatomimetika

• Neselektivní β (β1 +

β2)sympatomimetika

• Isoprenalin – stimulace myokardu +

vasodilatace → tachykardie, riziko

závažných arytmií; dříve používán u

astma bronchiale, dnes pouze

krátkodobě jako kardiostimulans.

16.10.2015

8

Přehled hlavních nežádoucích

účinků a interakcí sympatomimetik • pocit strachu, úzkost, neklid, nespavost, předrážděnost aj.

• Látky s centrálně stimulačním účinkem riziko vzniku lékové (drogové) závislosti.

• Kardiovaskulární systém - nejzávažnější nežádoucí účinky SM!: – zvýšení krevního tlaku

– Stimulací myokardu → palpitace, tachykardie, tachyarytmie, anginózní obtíže.

• Po dlouhodobém podávání noradrenalinu a isoprenalinu (velkých dávek) → nekrózy myokardu.

• Nadměrná místní vazokonstrikce → lokální nekrózy

• Dlouhodobé podávání SM (receptorových agonistů)→ desenzitizace receptorů (snížení citlivosti na podávaná SM → ↓účinnost SM).

Přehled hlavních nežádoucích

účinků a interakcí sympatomimetik

• »Rebound« fenomén“ – otok sliznic při náhlém

ukončení léčby po dlouhodobé aplikaci

• Důsledky metabolického působení SM -

zvýšení plazmatické koncentrace glukózy (pozor

u diabetu) - opatrnost nutná i u glaukomu.

• Další nežádoucí účinky: nevolnost, poruchy

močení, pocení, třesu kosterního svalstva,

hypokalémii aj.

SYMPATOLYTIKA

• přímá – neselektivní (alfa i beta lytika)

– alfa-blokátory • neselektivní = 1 + 2

• selektivní 1 – SL

• selektivní 2 – SL

– beta-blokátory • neselektivní β1 + β2 (s ISA a bez ISA)

• selektivní β1 – SL (s ISA a bez ISA)

• selektivní β2 – SL

i β – SL účinky

• nepřímá

SYMPATOLYTIKA

• Přímo působící sympatolytika

• → až na výjimky (fenoxybenzamin) kompetitivně inhibují působení cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na α (α sympatolytika) nebo β (β sympatolytika, β blokátory) adrenergních receptorech;

• → neselektivní sympatolytika – blokují oba typy α nebo oba typy β adrenergních receptorů;

• → selektivní sympatolytika - selektivně blokují pouze jeden podtyp receptorů (např. α 1, β1 sympatolytika); umožňují cílené ovlivňování pouze určitého projevu sympatické stimulace (menší riziko nežádoucích účinků).

alfa sympatolytika

• blokují účinky SM a sympatické stimulace na α adrenergních receptorech;

• blokádou α 1 receptorů zabraňují α sympatolytika vasokonstrikčnímu působení SM → pokles periferního odporu, snížení krevního TK + relaxují svaly močových cest (usnadnění odtoku moči při benigní hyperplasii prostaty). Při prudkém krevního TK → reflexní tachykardie (riziko arytmií).

• Blokáda α 2 receptorů spojena se zvýšeným výdejem NOR z nervových zakončení → aktivity sympatiku a zvýšený účinek na β adrenergní receptory, které nejsou blokovány → riziko tachykardie, arytmií, spotřeby kyslíku myokardem (jako po podání sympatomimetik).

• Terapeutický význam mají proto z α sympatolytik především selektivní α1 sympatolytika.

Indikace podávání alfa-

sympatolytik • Hypertenze: hypertenze u pacientů

s feochromocytomem;

• Poruchy periferního prokrvení: periferní angiospasmy,

• Benigní hyperplazie prostaty: alfa1-SL

• Premedikace před operací: prevence vzniku hypertenzních reakcí

• Městnavé srdeční selhání, snižují tak nároky na myokard.

16.10.2015

9

Neselektivní α sympatolytika

• Námelové alkaloidy

– Blokují α (α 1 i α 2) adrenergní receptory +

uterotonický účinek

– Dnes námelové alkaloidy využívány především

v jiných než α-adrenolytických indikacích (např.

antimigrenotika)

• Syntetická α-sympatolytika

– neselektivní blokáda α receptorů + vliv na jiné

typy receptorů např. histaminové, serotoninové;

•

Selektivní α sympatolytika

• Selektivní α 1 sympatolytika -

– Blokáda α 1 receptorů → vasodilatace

arterií i vén, periferního odporu a snížení

předtížení (snižují plnící tlak srdce i

periferní odpor);

• Příznivý vliv na spektrum lipidů ( LDL a HDL

cholesterolu).

α1 sympatolytika

• Používané látky:

• Prazosin, metazosin, terazosin,

doxazosin

• Uroselektivní látky→ zvýrazněn účinek

na močové cesty, není významná

hypotenze – alfuzosin, tamsulozin.

Nežádoucí účinky α1

sympatolytik

• Nejzávažnější „fenomen 1. dávky“ →

posturální hypotenze na začátku

podávání až synkopa se ztrátou vědomí -

souvisí s výraznou venodilatací .Léčba

zahajována nízkou dávkou na noc

• Další nežádoucí účinky: nevolnost,

sexuální poruchy, závratě, únava,

perimaleolární otoky aj.

Beta sympatolytika

• Farmakodynamicky - kompetitivně inhibují účinky cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na adrenergních receptorech

• heterogenní skupina látek z hlediska chemické struktury - farmakologických vlastností;

• Vzhledem k zastoupení jednotlivých typů β adrenergních receptorů v tkáních má hlavní terapeutický význam blokáda kardiálních β1 receptorů → selektivní β1 blokátory- kardioselektivní β blokátory;

Beta sympatolytika

• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).

16.10.2015

10

Terapeutické použití

sympatolytik • Hypertenze: všechna SL TK podobně (rozdíly ve

farmakokinetice a nežádoucích účincích /závislost na selektivitě a VSA/. Prognostický význam podávání SL u hypertenze – hypertrofii levé srdeční komory, riziko arytmií, zvrat nepříznivých změn spojených s přestavbou myokardu

• Angína pektoris a ostatní formy ischemické choroby srdeční: stabilní i nestabilní angína pektoris –

• - stav po infarktu myokardu (IM) - ochranný

• účinek SL po IM;

• riziko reinfarktu a mortality léčených.

• vhodná u všech pacientů po I.M. (pokud nejsou závažné kontraindikace).

Terapeutické použití

sympatolytik • Arytmie

• Další kardiální onemocnění: kardiomyopatie i chronické srdeční selhání

• Mechanismus příznivého působení SL u srdečního selhání – komplexní působení na hemodynamiku

• - zpomalení tvorby a vedení vzruchů

• - nároků na myokard

• - zlepšení perfúze myokardu

• - afterloadu – uvolňování reninu

• Hyperthyreóza: tachykardie a rizika arytmií, třesů kosterních svalů

Terapeutické použití

sympatolytik

• Glaukom: SL snižují při topické aplikaci u pacientů s glaukomem nitrooční tlak - neovlivňují

• Další indikace: Prevence migrény (při vlastním záchvatu nejsou účinné) - působí blokádou vasodilatačního působení katecholových aminů v CNS;

• třesy kosterních svalů (např. po podávání lithia).

VSA

• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).

Neselektivní β – SL bez VSA

• Metiparanol

• Propranolol

• Sotalolol

• Timolol

Neselektivní β – SL s VSA

• Pindolol

• Alprenolol

• Oxprenolol

• Bopindolol

16.10.2015

11

Selektivní β1 – SL bez VSA

• Atenolol

• Metoprolol

• Bisoprolol

• Nebivolol

Selektivní β1 – SL s VSA

• Acebutolol

• Celiprolol

Sympatolytika s kombinovanými

účinky • Labetalol

• Kervedilol

• Blokuje α i β adrenergní receptory

Nepřímá sympatolytika

• Zasahují do procesu adrenergní

neurotransmise

• Methyltyrosin

• Karbidopa

Nežádoucí účinky beta-

sympatolytik – interakce

• snížení inotropie → u pacientů se srdečním onemocněním riziko srdeční insuficience;

• Zpomalení srdeční frekvence – bradykardie

• AV blokády a arytmie (proto jsou beta-SL kontraindikována u AV blokád);

• Asystolie;

• Hypotenze

• Nežádoucím účinkem neselektivních β -SL bez VSA je i zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-lipoproteinů.

• beta -SL antagonizují inhibiční působení SM na degranulaci žírných buněk možnost zesílení alergických reakcí.

• ↓ aktivity reninu - hyperkalémie.

• Závažný může být při náhlém ukončení léčby β -blokátory tzv. »rebound« fenomén. Může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku, exacerbaci anginy pectoris i k náhlé srdeční smrti. Příčinou je zvýšena citlivost (hypersenzitivita) beta-receptorů (i zvýšení jejich počtu – »up-regulace«), která vzniká v důsledku dlouhodobé receptorové blokády. Léčba β -blokátory musí být vždy ukončována postupně.

• Lipofilní β -sympatolytika pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS a mohou vyvolat únavu, poruchy spánku (nespavost, živé sny) i deprese.

Kontraindikace podávání β SL

• → Vyplývají z účinků a nežádoucích účinků beta SL.

• → Nejdůležitějšími stavy, při kterých se β -blokátory nesmí podávat, nebo je při jejich podávání nutná zvýšená opatrnost:

• bronchiální astma, hypotenze, pokročilá nedostatečně kompenzovaná srdeční nedostatečnost, významná bradykardie, AV bloky vyššího stupně a diabetes mellitus

16.10.2015

12

• Hypoglykemie při DM: Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2-receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku.

• Poruchy prokrvení (vazokonstrikce):Jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný -receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy).

• Rebound fenomén při náhlém přerušení

Interakce beta-blokátorů:

• β SL ↑ účinek jiných antihypertenziv;

• K závažným projevům (negativně inotropní účinek i srdeční insuficience, převodní poruchy až srdeční zástava) může dojít při současném podání β -SL s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu (zejména při i.v. podání verapamilu) nebo s některými antiarytmiky (chinidin, amiodaron aj.).

• Vzhledem k metabolickým účinkům β -blokátorů může být zvýšen účinek inzulinu a perorálních antidiabetik.

Parasympatický nervový systém

• Neurotransmiterem parasympatiku

ACETYLCHOLIN (ACH)

Parasympatický nervový systém

• Účinky parasympatiku – snižuje srdeční

frekvenci, snižuje srdeční kontraktilitu,

snižuje rychlost vedení, vazodilatace cév,

zvýšení peristaltiky v GIT, zvýšení sekrece

trávicích enzymů, relaxace sfinkterů,

močový měchýř – relaxace sfinkterů,

kontrakce močového detrusoru, zvýšení

sekrece slinných žláz, oko - mióza

PARASYMPATOMIMETIKA

ACETYLCHOLIN - přímé endogenní cholinomimetikum - uvolňuje se:

• v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky)

• v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky)

• na neuromuskulární ploténce (N-účinky)

• v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu)

• v CNS (zejména N-účinky)

• rychle rozkládán acetylcholinesterázou účinek krátkodobý nepoužívá se terapeuticky – syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo

přírodní látky - alkaloidy

PŘÍMÁ PSM

16.10.2015

13

acetylcholin - účinky

• špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB

• rychlá hydrolýza ACHE

• pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až

zástava

• zčervenání - vazodilatace

• pocení, salivace, slzení, zvýšená sekrece HCl

• nauzea, kašel, dyspnoe

• stimulace svaloviny močového měchýře

• dilatace cév uvolnění EDRF (NO)

alkaloidy

Pilokarpin • dobře prochází do CNS i do rohovky

• M i N účinky

• zejména oftalmologie vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak

Arekolin • M i N účinky

• žvýkání s vápnem nebo limetkovou šťávou, zabaleno v listech pepřovníku betelového

Muskarin • dobrá resorpce z GIT

• čisté a silné PSM (M-R)

• halucinogenní účinek

POUŽITÍ PSM

• atonie střev pooperační nebo

medikamentózní

• atonie močového měchýře (karbachol)

• ileus po neuroleptikách

• glaukom snížení nitroočního tlaku ↑

odtok komorové vody

nežádoucí účinky a projevy intoxikace

• z nadměrné stimulace až excitace M receptorů

vyplývá

– stimulace CNS, neklid, úzkost, křeče, halucinace

– zvýšené pocení, hypersalivace

– mióza, akomodace do blízka

– dyspnoe - bronchokonstrikce, hypersekrece bronch.

žláz

– průjem, bolesti břicha, nauzea

– vasodilatace, sklon k hypotenzi, bradykardie

– poruchy srdečních funkcí

• váží se na ACHE, zabrání hydrolýze ACH

• zvyšuje se tím aktuální koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky poločas ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje

• terciální aminy lipofilní snadná resorpce z GIT, snadný průnik přes HEB

• kvarterní aminy více hydrofilní, špatná resorpce z GIT, nepronikají přes HEB jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.

NEPŘÍMÁ PSM = INHIBITORY ACHE REVERZIBILNÍ INHIBITORY ACHE

• strukturální podobnost s ACH

• princip „falešného substrátu“

zástupci:

Fyzostigmin (eserin) - proniká přes HEB

Neostigmin (proserin)

Edrofonium

Donepezil (HVLP ARICEPT)

Rivastigmin (HVLP EXELON)

16.10.2015

14

indikace

• atonie střev a moč. měchýře, retence moče neostigmin

• Myastenia gravis - zesílení nervosvalového přenosu neostigmin, pyridostigmin, edrophonium

• terapie glaukomu fyzostigmin

• terapie centrálních příznaků otrav PSL fyzostigmin

• Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky) neostigmin

• léčba Alzheimerovy choroby rivastigmin, donepezil

organofosfáty - význam v toxikologii

• herbicidy, pesticidy

• bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami)

• otrava velmi rychle: nauzea, zvracení, bolest hlavy, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu

• Využití pro farmakoterapii:

– málo časté: glaukom: paraoxon

– scabies: malathion

terapie intoxikace

• zamezit vstřebávání další látky

• zajištění řízeného dýchání, antikonvulziva

• masivní dávky atropinu - blokuje

muskarinové NÚ ( každých 5 min. 2 mg až

do projevů předávkování)

• reaktivátory ACHE oximy

• podání co nejdříve krátkodobé IACHE

ochrana ještě nezasažené ACHE

Parasympatolytika (PSL)

Rozdělení parasympatolytik

• 1) Parasympatolytika s terciárním dusíkem

• Rostlinné alkaloidy atropin a skopolamin

• dobrá resorpce per os, snadno prochází

membránami prostupují placentární i

hematoencefalickou bariérou (účinky na CNS)

• antagonizují působení ACH na všech

typech M receptorů (N receptory blokují až ve

vysokých dávkách).

Parasympatolytika (PSL)

Rozdělení parasympatolytik

• 2) Kvartérní amoniová antimuskarinika,

(např. butylbromid skopolaminu aj.).

• částečně blokují i N receptory ve

vegetativních gangliích – tento efekt již

v nižších (terapeutických) dávkách; tím

zesílení působení PSL na hladké svaly

zažívacího a močového traktu.

Parasympatolytika (PSL)

Rozdělení parasympatolytik

• 3) Selektivní parasympatolytika

• antagonizují působení ACH pouze

na určitý typ M receptorů; terapeuticky

používán M1 blokátor pirenzepin

16.10.2015

15

Použití parasympatolytik

• 1) Spazmolytika zažívacího traktu , močových a žlučových cest

• 2) Bronchodilatancia (ipratropium bromid) u chronické bronchopulmonální nemoci, resp. astmatu;

• 3) Krátkodobě jako antiarytmika při bradyarytmiích(

• 4) K snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii);

• 5) Terciární antimuskarinika se používají jako mydriatika při vyšetření očního pozadí a v prevenci vzniku synechií při uveitídě nebo iritídě;

• 6) Premedikace před celkovou anestézii (k blokádě reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku, tj. bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekreci);

• 7) Antiemetika (skopolamin);

• 8) Antiparkinsonika:

• 9) Antagonisté při intoxikaci ACHE inhibitory, k zmírnění PSM účinků ACHE inhibitorů při léčbě myastenie gravis.

Nežádoucí účinky

parasympatolytik

– velmi často (prakticky pravidelně od terapeutických dávek ) sucho v ústech, suchost kůže.

– Ve vyšších dávkách poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace (možné zhoršení obtíží u anginy pektoris aj.), obstipace, retence moči;

– U látek s terciárním dusíkem účinky na CNS (v závislosti na dávce neklid, excitace, desorientace, delirium a při centrálním útlumu komatózní stav, útlum dechu).

Terapeuticky používaná

parasympatolytika • Atropin

• možné použít ve většině indikací parasympatolytik: především

• bradyarytmie,

• premedikace před celkovou anestézii

• intoxikace inhibitory ACHE

• spazmolytikum gastrointestinálního a močového traktu

• mydriatikum* (někdy i k vyvolání cykloplegie – při měření stupně refrakčních očních vad - zejména u dětí a nespolupracujících pacientů); používá se většinou ve formě 1% očních kapek

• pozn.

• Pro použití v očním lékařství (mydriatika) syntetizována terciární antimuskarinika tropikamid (M4 antagonista) a cyklopentolát.

Terapeuticky používaná

parasympatolytika

• Skopolamin

• přirozený alkaloid – účinky podobné atropinu

• do CNS proniká snadněji než atropin - již od

malých dávek vyvolává útlum CNS

• Použití: stejné indikace jako atropin; především

se využívá jako antiemetikum. Podává se buď

per os nebo ve formě čípků a existují i lékové

formy k aplikaci na kůži (náplasti).

Terapeuticky používaná

parasympatolytika

• Homatropin

• syntetická látka; struktura i účinky

podobné atropinu

• kratší efekt než atropin

• Použití: v očním lékařství k vyvolání

mydriázy

Terapeuticky používaná

parasympatolytika

• Ipratropin bromid

– po inhalačním podání se nevstřebává - používán

k terapii a profylaxi reverzibilní obstrukce

dýchacích cest (chronické bronchopulmonální

onemocnění, chronická bronchitida, případně astma);

– nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce a

nezpůsobuje proto hromadění bronchiálního sekretu;

– v perorálních a injekčních lékových formách se

podává jako antiarytmikum u bradyarytmií ve

formě nasálního spreje se někdy užívá u rinitid

(včetně rinitid alergických).

16.10.2015

16

Terapeuticky používaná

parasympatolytika • Pirenzepin - selektivní blokátor M1 receptorů;

– blokádou M1 receptorů na parietálních buňkách žlázek žaludku inhibuje sekreci kyseliny solné; minimální vliv na ostatní periferní M receptory nežádoucí účinky atropinového typu málo časté.

– zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje sekreci endogenních prostaglandinů.

– účinek u vředové choroby srovnatelný s působením H2 antihistaminik.

• Indikace (per os nebo i.v.): vředová choroba žaludku a dvanácterníku (léčba i prevence), funkční gastropatie.

Shrnutí

Přímá sympatomimetika – klinické

indikace

• Místní a periferní vasokonstrikce

• Všechny typy srdečního selhání,

resuscitace

• Astma bronchiale

• Tokolýza

Přímá sympatomimetika

• Adrenalin

• Noradrenalin

• Dopamin

• Dobutamin

• Isoprenalin

• Efedrin

Nepřímá sympatomimetika –

klinické indikace

• Léčby obezity

• Za účelem stimulace psychiky

• Antiparkinsonika

• Antidepresiva

Sympatolytika

• Přímo působící

• Nepřímo působící

• Selektivní

• Neselektivní

• S VSA

• Bez VSA

16.10.2015

17

Indikace podávání alfa sympatolytik

• Hypertenze- prazosin, metazosin,

terazosin, doxazosin

• Benigní hyperplázie prostaty - alfuzosin,

tamsulozin

• Premedikace

Indikace podávání beta

sympatolytik – beta blokátorů

• Hypertenze

• Srdeční onemocnění

• Hypertyreóza

• Glaukom

Parasympatomimetika

• Přímá – prekurzory acetylcholinu

• Nepřímá – inhibitory acetylcholinesterázy

• Indikace – Alzheimerova choroba

• Léčba glaukomu

Parasympatolytika

• Atropin – bradyarytmie

• Skopolamin – antiemetikum

• Homatropin – vyvolání mydriázy

• Ipratropium bromid – mukolytikum, CHOPN

• Oxybutinin – spasmolytikum na detrusor, léčba inkontinence, snižuje kontrakci MM, zvyšuje kapacitu MM, hodnocení účinku až po 6 měsících

Děkuji za pozornost