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Perspectivas LATAM na inibição da SGLT-2:evidências clínicas e relevância prática

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Dr. Pablo Aschner: Olá, meu nome é Pablo Aschner e trabalho como endocrinologista e epidemiologista clínico na Universidade Javeriana de Bogotá. Sejam bem-vindos a essa apresentação, onde falaremos sobre a epidemia de diabete tipo 2 na América Latina.

De fato, dois dos países da América Latina estão entre os dez países do mundo com o maior número de pessoas com diabete. Eles são Brasil e México, com 11,9 e 8,7 milhões de pessoas com diabete, respectivamente.



No que diz respeito à quantidade de pessoas com diabete, como eu já disse, na América Latina o Brasil e o México estão na liderança, seguidos pela Colômbia, Argentina, Chile e Venezuela com valores que variam entre 2 e 1,2 milhões de diabéticos.

Em relação à prevalência de pessoas com diabete entre 20 e 79 anos de idade, e esses dados são do Atlas da Federação Internacional de Diabete apresentado no final do ano passado, Porto Rico está na liderança com uma prevalência da doença de quase 13%, seguido muito de perto pelo México, também com quase 13%, a Nicarágua e, em seguida, a República Dominicana e a Guatemala. É interessante notar que esses países são todos da América Central e do Caribe.

53,5% das pessoas com diabete, ou seja, mais da metade, tem menos de 60 anos de idade, e 13% estão em países de baixa e média renda.



A nossa região é bem diversificada do ponto de vista demográfico. Sabemos que estamos num local onde predominam mestiços de origem européia, nativos americanos e africanos subsaarianos, com uma população de mais de 550 milhões de habitantes, dos quais 64% (dois terços) têm entre 20 e 79 anos de idade.

Há grandes disparidades nos padrões de vida entre os diferentes países, assim como dentro de cada país. Como esperado, também em nossa região a obesidade é, provavelmente, o maior contribuinte para a epidemia de diabete. Na América Latina, mais de 50% da população adulta está acima do peso ou são obesos. Somos uma região em transição demográfica, onde cerca de 14% da população está perto ou acima dos 50 anos de idade, e esperamos que essa percentagem aumente um 25% até 2035.



Além disso, em nossa região a diabete é uma das principais causas de mortalidade. Um grande número de pessoas com diabete morrem prematuramente e, de fato, 44% deles morrem antes dos 60 anos.

Como já dissemos, em nossa região a diabete é uma epidemia crescente. Ela deverá aumentar cerca de 60% até 2035, em parte devido ao aumento dos fatores que levam à diabete, como a obesidade, mas também devido ao fato de que, cada vez mais, as pessoas com diabete estão vivendo mais, e isso resulta num aumento da quantidade de pessoas com a doença. Na verdade, todos nós vivemos mais tempo, a expectativa de vida aumenta e, portanto, aumenta o número de pessoas mais velhas, que são mais predispostas a sofrer de diabete. Isso representa um grande desafio para nós, porque teremos que lidar com mais pessoas com diabete. Infelizmente, no momento o tratamento não é muito aceitável na medida em que menos da metade das pessoas com uma diabete conhecida realmente está sendo tratada adequadamente, ou seja, cumprindo os objetivos terapêuticos.



Obrigado por terem assistido essa sessão. Espero que tenham gostado.

Por favor, assistam ao resto das sessões desta série, onde vamos discutir uma nova abordagem para a fisiopatologia da diabete de tipo 2. Trata-se dos inibidores dos transportadores de sódio e glicose de tipo 2 (SGLT-2). Iremos falar sobre a sua eficácia e segurança. Ambas as apresentações serão resumidas tanto em espanhol quanto em português.



Ralph A. DeFronzo, MD: Olá. Sou Ralph DeFronzo, e sou Professor de Medicina e Chefe da Divisão de Diabetes do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio. Eu gostaria de dar as boas vindas a este programa intitulado, Novo Foco sobre a Patofisiologia do Diabetes Tipo 2. Estaremos especificamente olhando o papel do rim na etiologia deste distúrbio metabólico extremamente comum.



No canto inferior esquerdo, vemos o defeito da camada interna em termos de resistência a insulina no fígado. No canto inferior direito, a resistência a insulina no músculo. No canto superior esquerdo, a insuficiência de células beta ainda está presente. Agora, precisamos adicionar outros personagens à história. No canto superior direito, sabemos que o adipócito é muito resistente a insulina. Ele constantemente quebra os triglicerídeos, liberando ácidos graxos livres (FFA) na corrente sanguínea. O FFA elevado causa resistência a insulina no fígado, resistência a insulina no músculo, e insuficiência de célula beta. Também aprendemos – no topo, ao centro – que o intestino é um enorme órgão endócrino, e secreta 2 hormônios de incretina: um peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e polipeptídeo inibitório gástrico (GIP). Estes 2 hormônios de incretina são responsáveis por cerca de 50% da insulina que é liberada em resposta a uma refeição normal. Aprendemos que em indivíduos com diabetes tipo 2, há uma resistência severa a nível de células beta ao efeito estimulatório de GLP-1 e GIP sobre a secreção de insulina. Aprendemos a reconhecer que a função de células alfa tornou-se desregulada. Como vimos em estudos há muitos anos, as células alfa hipersecretam glucagon, o fígado é hipersensível a glucagon, e o resultado é uma exacerbação do aumento excessivo na produção de glicose hepática e uma exacerbação da hiperglicemia em jejum.

Na parte de baixo, ao centro, também aprendemos a reconhecer que o cérebro é resistente a insulina. Pessoas com diabetes têm um aumento na concentração de insulina em jejum, e isto deve inibir seu apetite, mas em contraste, sabemos que indivíduos com diabetes, à medida em que envelhecem, ganham peso progressivamente. Os centros de regulação de apetite começam a ser resistentes a insulina. Também existe resistência a leptina e um número de outros distúrbios em neurotransmissores no sistema nervoso central que predispõem a ganho de peso, resistência a insulina, e insuficiência de células beta.



Estamos aqui hoje para falar sobre o rim, porque este é o mais novo personagem. Aprendemos a reconhecer que o rim desempenha um papel central na patogênese de diabetes tipo 2. Qual o papel do rim em manter a homeostase de glicose? Primeiro, sabemos que as células corticais renais no rim, através da via gliconeogênica, produzem glicose. O rim contém pouquíssimos glicogênios, então virtualmente toda a glicose que está sendo produzida pelo rim está vindo da via gliconeogênica. Em termos de produção de glicose endógena, o fígado contribui em cerca de 80% da produção de glicose, enquanto o rim contribui em uma quantidade menor, mas significante – 20%. Também sabemos que o rim capta e usa glicose. Se colocarmos um cateter na artéria renal e na veia renal, e medirmos a diferença arteriovenosa no rim, é basicamente zero. A quantidade de glicose que é produzida é exatamente balanceada pela quantidade que é captada, e o balanço líquido no rim é zero.

No decorrer do dia, e voltaremos a isso, com uma taxa de filtração glomerular normal de cerca de 180 l/dia e uma glicose média de cerca de 100 mg/dl, o rim filtra cerca de 180 g de glicose a cada dia. Sabemos que se você olhar a urina, nada dessa glicose filtrada aparece. Isto acontece porque o rim desenvolveu uma maneira extremamente sofisticada de reabsorver a glicose filtrada, e há 2 transportadores que vamos ver em mais detalhes. Um é o transportador de cotransportador de glicose sódica 2 (SGLT2); este é o transportador de alta capacidade, e baixa afinidade. Ele capta 80%-90% da glicose filtrada. Em seguida, distal ao transportador SGLT2 está o transportador SGLT1, que capta os 10%-20% restantes da glicose filtrada.



No decorrer do dia, em um paciente com diabetes, assumindo uma hemoglobina glicada (HbA1c) de cerca de 8% e uma glicose média de 160 mg/dl, há uma taxa excessiva de produção de glicose pelo rim, e o rim contribui para uma produção total excessiva de cerca de 50 g de glicose no período de 24 horas.

Também sabemos que há um aumento marcante na reabsorção de glicose pelo rim. Indivíduos não diabéticos filtram cerca de 180 g de glicose e reabsorvem tudo. O diabético reabsorve em excesso destes 180 g – aproximadamente 250 g de glicose em 24 horas. Estes dois distúrbios, produção excessiva de glicose e aumento da reabsorção, contribuem para a hiperglicemia vista em indivíduos com diabetes tipo 2. Vamos voltar ao rim e ver como o rim filtra e reabsorve a glicose.



Como mencionei anteriormente, com uma taxa de filtração glomerular (GFR) de 180 l/dia e uma glicose média de cerca de 100 mg/dl, o rim filtra 180 g de glicose por dia; e como vocês podem ver no canto inferior direito, em indivíduos não diabéticos, não há glicose na urina. Agora, como esta glicose filtrada agora viaja pelo túbulo renal, você pode ver que cerca de 90% da glicose é reabsorvida pelo transportador SGLT2 e os 10% restantes pelo transportador SGLT1. Agora, no SGLT1, S significa sódio, GL glicose, e T transportador. Em indivíduos não diabéticos, se os transportadores SGLT2 e -1 estão funcionando normalmente, 100% da glicose filtrada é reabsorvida.



Vamos agora dar uma olhada na capacidade de reabsorção máxima do rim e o limiar em indivíduos normais e comparar isso com o que vemos em indivíduos com diabetes tipo 2 que são hiperglicêmicos. Você pode ver aqui, se observarmos a capacidade reabsortiva tubular renal máxima para a glicose em indivíduos que têm diabetes tipo 2, a capacidade reabsortiva máxima é marcadamente aumentada em 25% comparada com indivíduos normais tolerantes a glicose. Isto agora contribuirá para a manutenção da hiperglicemia em indivíduos com diabetes tipo 2. Agora, se formos tratar estes indivíduos com uma droga que bloqueia a reabsorção inibindo o transportador SGLT2 – e neste estudo particular que publicamos recentemente em Diabetes Care, usamos dapagliflozina – você pode ver que a dapagliflozina reduz marcadamente a capacidade reabsortiva máxima do rim, em diabéticos, mostrados à esquerda, e em indivíduos normais tolerantes a glicose. Quando você fornece um inibidor de SGLT2, seja dapagliflozina ou outro que tenha sido recentemente aprovado pela Food and Drug Administration nos Estados Unidos, canagliflozina, você induzirá glicosúria significante em indivíduos diabéticos e não diabéticos.



Mais importante, os inibidores de SGLT2 têm um grande efeito sobre o limiar de excreção de glicose. Em indivíduos normais, o limiar de derramamento de glicose na urina é cerca de 180 mg/dl. Em diabéticos, vocês podem ver aqui, é significantemente aumentado em cerca de 20-30 mg/dl, e – importante – estes indivíduos tiveram um HbA1c de cerca de 6,5%. Em indivíduos diabéticos cujo HbA1c é ainda mais alto, o limiar de glicose aumentaria e estaria na faixa de 230-240 mg/dl. Quando tratamos indivíduos que têm diabetes ou tratamos indivíduos que têm tolerância a glicose normal com um inibidor de SGLT2 – novamente, neste estudo, dapagliflozina – vocês podem ver que reduzimos marcantemente o limiar de derramamento de glicose na urina para cerca de 25-30 mg/dl. O que significa que mesmo em alguém que tem tolerância a glicose perfeitamente normal, este indivíduo derramará cerca de 70 a 80 g de glicose na urina todos os dias. Além disso, nos pacientes com diabetes, porque apresentam uma glicose mais alta, derramarão ainda mais glicose, até 90-100 g de glicose na urina por dia. Contanto que um indivíduo diabético tenha função renal normal, significando uma GFR maior que 60 ml/min/1,73 m², todos os inibidores de SGLT2 induzirão glicosúria marcante e uma redução marcante na concentração de glicose em jejum e pós prandial.



A chave para compreender como estas drogas funcionam está resumida aqui. Voltamos à curva de titulação de glicose renal onde vamos usar um indivíduo normal tolerante a glicose, e vamos infundir glicose e gradualmente aumentar a glicose de 100 para 300 mg/dl. Você pode ver que a glicose está subindo de 100 para 180 mg/dl, toda a glicose é reabsorvida, e nada de glicose aparece na urina. Porém, acima de 180 mg/dl, toda a glicose filtrada acima disto agora aparece na urina, e vocês podem ver a quebra aguda na curva.

O que acontece no indivíduo diabético? Vocês podem ver que o limiar de derramamento de glicose está marcantemente acentuado. Agora, eles não começam a derramar glicose até que o açúcar no sangue exceda 220 mg/dl ou ainda mais. Se eu pegar este indivíduo que tem diabetes tipo 2 e fosse tratá-lo com dapagliflozina, ou canagliflozina, ou qualquer um dos inibidores de SGLT2 que aparecerem, você verá que vou diminuir muito o limiar no qual a glicose é derramada na urina para cerca de 30-40 mg/dl. Isto explica porque estas drogas são tão eficientes e porque todos os indivíduos que têm função renal normal responderão ao inibidor de SGLT2. Eu apenas diminuí o limiar para abaixo da glicose em jejum, e isto significa que eles derramarão um excesso de 70-80 g de glicose na urina todos os dias.



No final dos anos 80, conduzimos uma série de estudos para olhar o mecanismo de ação a nível celular para ver como melhoramos a tolerância a glicose. Isto relaciona-se ao conceito de toxicidade de glicose. No túbulo renal, vamos bloquear o transporte de glicose sódica acoplada em animais diabéticos, e enquanto eu induzo a glicosúria, o nível de açúcar no sangue começa a cair. Sabemos que altos níveis de glicose causam resistência a insulina no músculo. Isto é chamado glicotoxicidade. À medida em que eu diminuo a glicose para a variação normal, vou melhorar marcantemente a sensibilidade a insulina no músculo. Nós mostramos que esta melhora na sensibilidade a insulina ocorreu devido a uma melhora na translocação da glicose do domínio intracelular para sua inserção na membrana celular e a ativação do transporte de glicose. Também houve uma grande melhora na transdução de sinalização de insulina, assim como melhoras em outras vias bioquímicas intracelulares que contribuem para a resistência a insulina.

Também mostramos que quando você diminui a glicose e se livra da glicotoxicidade, há uma melhora na sensibilidade a insulina no fígado. A maior enzima responsável por regular a saída de glicose do fígado é a glicose 6-fosfatase. Nós diminuímos a regulação da glicose 6-fosfatase. Isto bloqueou a liberação de glicose do fígado, e provavelmente também do rim, levando a uma redução marcante na concentração de glicose em jejum.

Também mostramos que quando você reverte a glicotoxicidade diminuindo o nível de açúcar no sangue, marcantemente inibe a gliconeogênese, que é a anormalidade primária a nível de rim e também a nível de fígado que é responsável pelo aumento na produção de glicose hepática. Por último, ao diminuir a glicose e remover o efeito glicotóxico da hiperglicemia, melhoramos marcantemente a função das células beta.



Estes estudos foram conduzidos em modelos de roedores com diabetes com florizina, então pudemos verificar se os dados gerados com florizina nos roedores são aplicáveis a humanos. Agora, mais recentemente, na verdade completamos um estudo em um homem diabético com dapagliflozina, e este estudo foi recentemente publicado no Journal of Clinical Investigation.



O que estou mostrando aqui é reproduzido de um slide anterior. Vocês podem ver que há um aumento significante na secreção de insulina, como mostrado aqui à esquerda onde traçamos o aumento no peptídeo-C por aumento da glicose. Se quisermos saber sobre a função das células beta, precisamos pegar o aumento na secreção de insulina dividido pelo estímulo, que, é claro, é o aumento da glicose, e calcular para ver o quanto o indivíduo é resistente a insulina.

Temos 2 índices de resistência a insulina. Um é o índice Matsuda de sensibilidade a insulina, que é mostrado aqui no painel central. Vocês podem ver que este índice da função das células beta foi aumentado em 2 vezes. Além disso, em um dia separado, também realizamos o grampo de insulina euglicêmica, que é o padrão dourado para medir a sensibilidade a insulina, e quando olhamos o aumento na secreção de insulina por aumento na glicose, todos calculados para saber o quanto você é resistente a insulina pelo grampo de insulina, você percebe um aumento ainda maior na função das células beta, um aumento de cerca de 3 vezes a função das células beta.

Em resumo, em humanos, o rim claramente desempenha um papel muito importante na homeostase da glicose normal ao produzir glicose com via gliconeogênica, captando e metabolizando glicose, e por último, reabsorvendo toda a glicose que é filtrada.



Ao terminar, espero que vocês tenham gostado desta sessão. Quero agradecer a todos os que estão ouvindo por sintonizar nesta apresentação.



Stefano Del Prato, MD: Olá. Meu nome é Stefano Del Prato, Professor de Endocrinologia e Metabolismo na Escola de Medicina, Universidade de Pisa, Pisa, Itália. Em Pisa, também sou Chefe da seção local de Diabetes e Doenças Metabólicas. Gostaria de dar as boas vindas a vocês hoje a este programa intitulado Inibição de SGLT2: Eficácia e Segurança.

A ideia de inibir o cotransportador 2 de glicose sódica (SGLT2) refere-se à possibilidade de aumentar a perda de glicose pela urina. Isto pode ser um grande impacto na patofisiologia e no mecanismo patofisiológico responsável pela manutenção da hiperglicemia ou para melhora da hiperglicemia. Se pudermos aumentar a perda da glicose pela urina, poderíamos diminuir a toxicidade da glicose. Ao diminuir a toxicidade da glicose, podemos restaurar alguns dos mecanismos importantes que regulam a glicose no sangue. Em outras palavras, isto pode resultar em mais melhora da função das células beta e melhora na sensibilidade a insulina em tecidos periféricos.



Esta ideia foi iniciada há anos quando a florizina foi usada para aumentar a glicosúria em animais diabéticos. Infelizmente, a florizina não pode ser usada em seres humanos. O que esteve a caminho nos últimos anos foi o desenvolvimento de inibidores específicos de SGLT2, que é o transportador responsável pela reabsorção de glicose. Na realidade, alguns deles já foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e Agência Europeia de Medicamentos.

Estas drogas, como já mencionei, inibem a absorção de glicose a nível do túbulo. Ao fazer isso, elas aumentam a perda de glicose pela urina, e isto acontece no momento da primeira administração da droga. Da mesma forma, este efeito é mantido com o tempo. Em outras palavras, cada vez mais glicose é constantemente e continuamente perdida pela urina. Devido a esta perda pela urina, há uma diminuição nos níveis de glicose sanguínea, apesar da função das células beta e sensibilidade a insulina.



A eficácia deste tratamento tem sido comprovada em diferentes condições clínicas. Estudos mostraram que, como monoterapia, inibidores de SGLT2 como, por exemplo, canagliflozina, podem reduzir as concentrações de glicose plasmática em jejum e melhorar a hemoglobina glicada com o tempo com um efeito que é mantido por mais de 1 ano. O que é importante é o fato que, pela inibição de SGLT2 reduzir a glicose independentemente da função de células beta e sensibilidade a insulina, isto também sugere que este tratamento pode ser usado em combinação com outros tratamentos. Foi comprovado que a inibição de SGLT2 funciona em combinação com metformina, assim como outros agentes orais antidiabéticos, e em combinação com múltiplos agentes orais.



Ainda mais interessante é que, devido a este mecanismo de ação independente, a inibição de SGLT2 também funciona em pessoas que são tratadas com insulina. Em estudos, mostrou-se que em indivíduos diabéticos tipo 2 que estão recebendo insulina, a adição de um inibidor de SGLT2 está associada com uma melhora significante no controle glicêmico. Isto também está associado com uma manutenção ou redução na dose de insulina.



Junto com isso, também há um declínio importante no peso corporal. A redução do peso corporal é algo que está sendo constantemente encontrado em todas as combinações diferentes, assim como na monoterapia quando os inibidores de SGLT2 são usados.

Esta redução no peso corporal provavelmente é explicada pela perda de glicose, que é uma perda de calorias. Ela pode ser calculada como algo como 200 calorias por dia perdidas com inibição de SGLT2. Quando a glicose é perdida pela urina, fluido também é perdido pela urina. Em outras palavras, há um efeito osmótico diurético, que leva a uma redução na pressão arterial.



Uma redução na pressão arterial, mais uma vez, foi demonstrada na monoterapia com inibidores de SGLT2 assim como inibidores de SGLT2 em combinação com outros tratamentos e também com insulina, como já mencionei.

Agora, temos uma boa oportunidade aqui porque agora temos um tratamento que nos permite melhorar o controle glicêmico, reduzir o peso corporal, e reduzir a pressão sanguínea. Há 3 grandes componentes do risco cardiovascular. A pergunta é: Isto poderia ser equivalente a proteção cardiovascular?



Esta é uma pergunta que ainda é uma pergunta aberta, mas será respondida por um número de estudos que já foram iniciados e estão em andamento. Estes estudos incluirão algo como 30.000 indivíduos com diabetes tipo 2 para comprovar, primeiro de tudo, a não inferioridade, mas em alguns casos, também a superioridade. Temos que esperar por isso, mas é algo que precisamos considerar.

É claro, esta é a parte boa da história. Também há alguns efeitos colaterais que precisamos levar em consideração. Um efeito colateral comum com o tratamento de diabetes é hipoglicemia. Deste ponto de vista, a inibição de SGLT2 é um tratamento bem seguro.



Na realidade, quando comparado, por exemplo, com sulfonilureias, há 10 vezes menos eventos hipoglicêmicos. O uso de inibidores de SGLT2 não parece afetar a função renal. O que ocorre com inibidores de SGLT2 é que eles funcionam em pessoas com função renal afetada, embora seu efeito seja proporcional ao grau da função renal.



O principal efeito colateral que foi relatado com os inibidores de SGLT2 é infecção do trato urinário ou infecção genital. Estas infecções são mais comuns com esta forma de tratamento, embora pareçam ocorrer no início do tratamento e reduzir em termos de ocorrência com a continuação do tratamento. Além disso, estas formas de infecção tendem a ser leves, e respondem muito bem a tratamentos comuns.



Agora temos um novo paradigma de tratamento. O que podemos tentar fazer é ver se podemos posicionar o tratamento com inibidores de SGLT2 nas normas atuais da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para Estudo de Diabetes (EASD). Por exemplo, recentemente propôs-se pela EASD e ADA que o tratamento de indivíduos diabéticos tipo 2 deve ser iniciado com metformina, mas se a meta do tratamento não for obtida dentro de um certo período de tempo – 3 meses – um segundo tratamento deve ser adicionado à metformina.

Temos várias opções. Estas opções devem ser selecionadas com base na eficácia e com base em outras características; por exemplo, o risco de hipoglicemia, o efeito sobre o peso corporal, efeitos colaterais, e custo. Se posicionarmos os inibidores de SGLT2 com relação a outras opções que temos após a falha da metformina, podemos agora ver que temos algo que é eficaz. Temos algo que poderia reduzir o peso corporal. Temos algo que poderia reduzir a pressão arterial. É claro, precisamos considerar os efeitos colaterais potenciais e particularmente o risco de infecção do trato urinário e infecção genital. É claro, precisamos lidar com uma nova droga que será mais cara do que as comuns. Porém, este é um tratamento que poderia ser usado juntamente com os outros, e será oferecida outra opção. É interessante, considerando-se o fato de que a inibição de SGLT2 não funciona por um mecanismo típico, enquanto tipicamente envolve aumentar a secreção de insulina ou melhorar a ação da insulina, também sugere que os inibidores de SGLT2 também podem ser usados acima de todos os outros tratamentos. Da mesma forma, como já mencionei, pode ser usado para reduzir a glicose e evitar aumentar ainda mais a necessidade de insulina ou aumentar o peso corporal em combinação com o tratamento de insulina.

Temos uma nova oportunidade que precisamos considerar. É claro, precisamos de um estudo mais longo para apreciar o que poderia ser o potencial, o que poderia ser a segurança a longo prazo, e – ainda mais interessante – o que poderia ser a cardioproteção que podemos ganhar com este tratamento.



Com isso, eu realmente espero que tenham gostado desta sessão. Agradeço a todos por sintonizarem.



Ricardo Cohen, MD: Olá, Meu nome é Ricardo, sou diretor do Centro de Excelência em Obesidade, Diabetes e Cirurgia Metabólica e Bariátrica do Hospital Alemão Oswaldo Cruz, em São Paulo, Brasil.

Bem-vindo a esse programa intitulado “O impacto dos inibidores dos receptores de sódio e glicose do tipo 2 sobre o peso em pacientes portadores de diabetes tipo 2 – uma perspectiva brasileira”.



O tratamento farmacológico dos portadores de diabetes tipo 2 que levam a ganho ponderal tem muito impacto sobre os resultados. Existe uma combinação entre ganho ponderal e piora ou pior compensação farmacológica dos diabetes. Portanto, qualquer tratamento que leve aos pacientes portadores de diabetes tipo 2 a um ganho ponderal, sem dúvidas, leva a um pior controle desses indivíduos a longo prazo.



Os agentes que, tipicamente, são conhecidos como causadores de ganho de peso durante seu emprego são, basicamente, as sulfoniluréias, quando usadas a longo prazo, as glitazonas e a insulina. Existem outros grupos de drogas, como os inibidores da DPP-4, a metformina, que são neutros em relação a ganho ou perda ponderal, e aqueles que promovem perda ponderal durante o tratamento, que seriam os análogos do GLP-1 e os bloqueadores dos receptores de sódio e glicose do tipo 2.

Existem ações que são próprias, farmacológicas, dos agentes que são positivos quanto ao ganho de peso, que seriam, basica-mente, as sulfoniluréias, que levariam a hipoglicemias intermitentes, levando os pacientes a ingerir mais comida, assim, tornando o seu balanço energético positivo. As glitazonas têm como ação primária, além de ser um grande sensibilizador a insulina, um au-mento do apetite, levando também esses indivíduos a, no fim das 24 horas, obterem um balanço positivo energético com ganho de peso secundário. Já em relação às insulinas, quaisquer das insulinas são grandes anabolizantes, levando à hiperfagia, levando os indivíduos a comer mais e, além de promoverem hipoglicemia, completando o círculo vicioso do ganho de peso. São agentes que são importantes para o controle glicêmico, tanto como hipoglicemiantes como antidiabéticos, porém, seus efeitos colaterais fecham um problema de difícil manuseio a longo prazo para os diabéticos que já são portadores de uma doença crônica e pro-gressiva.

Com as drogas disponíveis hoje, como os médicos que lidam com os diabéticos podem fazer para evitar o ganho ponderal? Ini-cialmente, é, através de educadores de diabetes, promover mudanças do estilo de vida, fazendo que esses indivíduos comam mais balanciadamente e, principalmente, fazendo-os praticar regularmente atividades físicas. Porém, o hábito de comer corre-tamente e, principalmente, aquele de manter uma atividade física regular é talvez muito difícil de ser conseguido a longo prazo. Através dos endocrinologistas, dos educadores de diabetes e de todos os profissionais envolvidos no cuidado dos diabéticos, este seria o primeiro passo. E, depois, a tendência à utilização cada vez menor de drogas que promovam direta (por sua ação far-macológica) ou indiretamente o ganho ponderal. Existem opções hoje que estão cada vez mais presentes no armamentário do diabetologista para esse tratamento.

Na verdade, as novas drogas, os inibidores dos receptores de sódio e glicose do tipo 2, têm grande papel nos enfermos que gan-haram peso durante o uso de agentes que são “engordativos” e naqueles pacientes que, tendo seu IMC entre o sobrepeso e a obe-sidade, não conseguem perder peso, pois não aderem a mudanças de estilo de vida, porque, assim, as consideram drásticas ou, realmente, a aderência a elas é muito pequena.



Existem diversos estudos que mostram que, nessa nova classe de drogas, os inibidores dos receptores de sódio e glicose do tipo 2, a SGLT2, têm uma perda ponderal sustentada durante a sua utilização, com uma perda entre 400 e 450 kcal por dia.

Portanto, a utilização dessas drogas, além de aumentar a excreção de glicose, aumentar a glicosúria, que seria, dentre a fisiopatologia do diabetes, um agente importante na sua etiopatogenia, acarretaria, a médio e longo prazo, perda ponderal, levando esses pacientes a uma diminuição da resistência periférica a insulina e todos os seus benefícios secundários à perda ponderal.



É indubitável que a utilização dessas drogas, os inibidores da SGLT2, tem seu papel em diversas fases do tratamento dos paci-entes, como monoterapia, ou associada a outras drogas, como os análogos sintéticos do GLP-1 e a metformina e, fundamental-mente, estamos procurando hoje, num “trial” que estamos começando, na utilização dos inibidores da SGLT2 no pós-operatório de operações metabólicas, onde nós indubitavelmente sabemos que, dentro dos mecanismos de ação dessa operação, nós não temos nenhuma influência sobre a excreção renal de glicose.

Portanto, a combinação de perda ponderal, que vem desses inibidores da SGLT2, mais a utilização de drogas que são neutras ou positivas para a perda de peso ou o pós-operatório de operações metabólicas em indivíduos descompensados e usuários de insulina em altas doses, sem dúvida, trará um benefício muito grande a esses enfermos a longo prazo, cujo objetivo principal é diminuir a incidência de doenças microvasculares, macrovasculares e, fundamentalmente, diminuir a longo prazo os eventos e mortalidade de causa cardiovascular.



Quero agradecer a vocês por estar comigo nessa sessão e espero que tenham gostado. Obrigado.



Dr. Fernando Lavalle González: Olá, meu nome é Fernando Lavalle González, sou Professor de Endocrinologia e Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Autônoma de Nuevo León e, ao mesmo tempo, chefe da Clínica de Diabete do Hospital Universitário de Monterrey, em Nuevo León.

Sejam bem-vindos ao programa intitulado “O impacto dos transportadores SGLT-2 na diabete e a gestão da mesma na América Latina”. Eu gostaria de apresentar o Dr. Juan José Gagliardino, Diretor do CENEXA, o Centro de Endocrinologia Experimental e Aplicada da Universidade de La Plata, na Argentina, um bom amigo que vai nos acompanhar nessa apresentação.

Dr. Juan José Gagliardino: Obrigado, Fernando, a nossa amizade é realmente uma honra. Como introdução ao tema de hoje, eu acho que vale a pena determinar que a diabete é caracterizada pela presença de hiperglicemia, isto é, um aumento sustentado e permanente da glicose no sangue, que é o resultado de vários fatores.



Em primeiro lugar, temos uma diminuição na produção de insulina, o hormônio produzido pelas ilhotas de Langerhans e cujo principal efeito é diminuir os níveis de glicose no sangue. Para fazer esse ajuste ainda mais preciso, essas mesmas ilhotas, através das células alfa, produzem glucagon, que tem exatamente o efeito oposto. Assim, a ação desses dois hormônios mantém um nível constante de glicose. Além deles também temos o fígado, que desempenha um papel muito importante, especialmente no período de jejum, quando não há ingestão de alimentos. Nesses momentos, a produção do fígado é o que mantém um nível estável de glicose para que os tecidos, tais como o cérebro, que consome praticamente nada mais do que glicose, se mantenham em condições normais. É bom lembrar que o cérebro é muito mais sensível à falta de glicose do que à falta de oxigênio, de modo que é essencial que alguém seja responsável pela produção de glicose. Também temos o músculo esquelético - 50% do nosso peso corporal é músculo -, que é o maior consumidor de glicose. Para manter essa homeostase, isto é, um valor constante de glicose, é necessário que haja algo que controle tudo. Finalmente, temos o tecido adiposo, o tecido adiposo visceral, especialmente aquele que temos no abdômen, que produz gorduras que podem ser usadas essencialmente nos músculos, que são os maiores consumidores. Eles também podem ceder um pouco da glicose disponível para o cérebro quando há baixos níveis de glicose no sangue. Nesse jogo entre esses órgãos, temos também um novo elemento: o rim. Historicamente, sempre soubemos que os rins filtram a glicose do organismo para logo ser reabsorvida quase inteiramente, de modo que a glicose não é excretada na urina. Porém, sob certas circunstâncias, esse processo pode ser alterado.



O que sabemos agora é que, no rim, toda a glicose é filtrada nos túbulos renais para atravessar depois um processo de reabsorção no glomérulo. A glicose não pode atravessar as membranas sozinha, ela precisa de alguém que a leve, um veículo de transporte, e esse veículo é basicamente um transportador que transporta sódio e leva a glicose de carona. Existem dois transportadores chave de glicose, o transportador de tipo 2 e o transportador de tipo 1. O transportador de tipo 2 é responsável pela absorção de 90% da concentração de glicose presente, e o restante 10% é reabsorvido pelo transportador de tipo 1. Portanto, no final, em condições normais, não temos glicose na urina. Esse é o processo fisiológico normal, e acho que agora seria bom se você pudesse nos expli-car um pouco o que acontece em condições anormais, ou seja, quando a diabete aparece.



Dr. Fernando Lavalle González: Então, o que estamos vendo agora é que o limiar para a excreção em pessoas normais é de cerca de 180 mg/dl. Num indivíduo normal, quando a concentração de glicose atinge esse limiar, inicia-se a perda de glicose através da urina. Um dos pontos da diabete de tipo 2, e nessa nova parte da patofisiologia da doença estamos aprendendo a função do rim, é que o limite para a excreção de glicose é aumentado: ele é de cerca de 240 mg/dl. Então, quando um diabético atinge esses níveis, ele começa a excretar glicose pela urina. Agora, você falou desses transportadores, que normalmente são os responsáveis pela função de recuperação da glicose da urina. Eu acho que poderíamos ter uma molécula que bloqueie esse processo, ou seja, a reabsorção da glicose.



Nesse slide vemos que, em indivíduos normais, o limiar de excreção é de cerca de 180 mg/ml, enquanto que em indivíduos com diabete é de cerca de 206 mg/dl. Quando utilizamos uma molécula que bloqueia esses transportadores de sódio e glicose de tipo 2 (SGLT-2), o que observamos é que o limiar para a excreção em indivíduos que sofrem de diabete baixa até 21 mg/dl, e, naqueles com uma tolerância normal à glicose, cai para cerca de 40 mg/dl. Isso significa que poderíamos ter uma nova classe terapêutica.



Nesses slides podemos ver que esse grupo inclui muitas novas moléculas, tanto terapêuticas quanto experimentais, e que algumas delas já foram aprovadas. Sabemos, por exemplo, que a dapagliflozina e a canagliflozina foram estudadas e aprovadas pelas agências reguladoras nos Estados Unidos e na Europa, e sabemos também que outras moléculas estão a caminho, tais como a ipraglifozina e a empaglifozina, que estão em processo de aprovação.



Vemos que a canaglifozina, quando usada em pacientes que falharam no tratamento com dieta e exercício, praticamente reduz a hemoglobina glicada em 1 ou 1,1%. E, como vocês sabem, uma monoterapia baixar a hemoglobina glicada na fase inicial em mais que 1% é um resultado muito bom.



Nós estamos olhando para um estudo de médio prazo, ou seja, 52 semanas, onde uma molécula da classe, a dapagliflozina, quando adicionada na terapia de pacientes tratados com insulina (como sabemos, pacientes com diabete de tipo 2 em uso de insulina são geralmente pacientes de tratamento prolongado e tratados com múltiplas terapias), é eficaz na redução da hemoglobina glicada e da glicemia de jejum. Assim, podemos entender que essa nova classe terapêutica pode ser eficaz em muitos cenários. Agora seria uma boa hora para você comentar mais sobre essas moléculas.

Dr. Juan José Gagliardino: Estou muito interessado no que você acabou de dizer, e acho que o público também. Quando você elimina glicose obviamente você evita que a mesma volte para a corrente sanguínea, de modo que essa é uma clara explicação de por que a glicemia diminui. Há também outro fator importante, como mencionei no início. Na diabete não temos secreção de insulina, e nesses casos você mostrou que nas fases iniciais ela é eficaz como monoterapia, porém quando você chega aos estágios mais avançados, quando o corpo está liberando insulina, esse mecanismo também pode agir, um mecanismo que é de certa forma independente da ação direta da insulina.



Você mencionou que quando você perde glicose através da urina você está de fato perdendo calorias, onde cada grama de glicose representa quatro quilocalorias. Isso poderia ser nada mais do que um conceito teórico, mas esse slide mostrando a redução do peso corporal é uma prova direta e clara de que a perda de glicose pela urina não é apenas uma remoção de glicose da corrente sanguínea, mas também é uma remoção de calorias. É como se não tivéssemos comido essas calorias, ou seja, estamos compensando o excesso de ingestão de glicose, e isso explica a perda de peso. Outro aspecto interessante é que a glicose na urina não é eliminada sob a forma de grãos de açúcar, mas na forma dissolvida. Como resultado, a força osmótica da glicose puxa água junto com ela e, portanto, o indivíduo excreta um maior volume diário de urina, removendo água do organismo.



Essa água é parcialmente retirada da corrente sanguínea, que é um dos componentes que regulam a pressão arterial e o débito cardíaco. Teoricamente, isso deveria diminuir a pressão arterial. Esse slide mostra que esse não é um conceito meramente teórico, mas que a remoção de água e a diminuição do volume de sangue realmente proporcionam um efeito favorável no controle da pressão arterial. Em conclusão, pode-se dizer que essa droga atua não só sobre a hiperglicemia, o que é típico da diabete, mas também sobre outros dois fatores de risco cardiovasculares relacionados com a doença, isto é, a obesidade e a hipertensão, por meio da perda de peso corporal e da redução da pressão arterial. Não estamos matando dois coelhos com uma cajadada só, mas três coelhos, na verdade. Evidentemente, esse mecanismo não é só novo, mas é também muito útil para o tratamento geral dos pacientes com diabete do tipo 2.

Acho que agora podemos discutir outros efeitos que às vezes nos preocupam ao prescrever medicação. O ganho de peso é um deles, que essa droga não tem, e outra questão grave é a hipoglicemia.

A hipoglicemia é um problema enorme para o paciente. Quando falamos com os pacientes, eles dizem coisas como “Eu sinto que vou morrer e nessa hora eu faço qualquer coisa para sair dessa situação”. Em primeiro lugar, o medo da hipoglicemia resulta no paciente não aderir ao tratamento.



Nesse slide você pode ver que há uma ordem de grandeza de diferença entre o tratamento com medicamentos tradicionais, como as sulfoniluréias, e essas novas drogas. Vemos três eventos hipoglicêmicos de um lado e trinta do outro, isto é, toda uma ordem de grandeza, e isso não é um detalhe menor. Eu acho que junto ao que descrevi anteriormente, esse é um elemento importante. Eu acho que seria importante você falar sobre os efeitos colaterais associados a essa medicação, e que nós devemos conhecer.



Dr. Fernando Lavalle González:Sim, falando em segurança, no que diz respeito aos efeitos colaterais, sabemos que essa classe terapêutica, que deixa perder glicose através da urina, pode estar relacionada a um aumento das infecções fúngicas. Temos que distinguir bem, porque as infecções relacionados com a utilização dessas drogas não são infecções do trato urinário, mas apenas infecções genitais externas, tais como vulvovaginite e balanite. Teríamos que levar isso em consideração antes de escolhermos um medicamento dessa classe terapêutica. Em pacientes que já tiveram episódios repetidos de vaginite ou pacientes que não são circuncidados, você deve oferecer uma educação especial sobre higiene pessoal antes de utilizar essa classe terapêutica. De qualquer forma, o fato de sabermos que não há diferenças no que se refere às infecções do trato urinário nos deixa muito tranquilos, considerando que as infecções fúngicas externas são facilmente tratadas, principalmente com medicamentos que sempre foram usados para esse tipo de problemas.

Agradeço os teus comentários, Juanjo, e realmente agradeço a sua presença aqui com a gente. Com isso encerramos mais uma parte desse processo educativo. Essa compilação sobre o mecanismo de ação da classe terapêutica dos inibidores do SGLT-2 deixa um gosto bom na boca, sabemos que é uma boa classe terapêutica, que produz resultados com uma diminuição da hemoglobina glicada, com redução do peso e da pressão arterial e poucos efeitos adversos. Também mostramos que a hipoglicemia é pouco frequente. Na verdade, é uma classe terapêutica muito interessante para o tratamento dos pacientes na América Latina.

Dr. Juan José Gagliardino:Muito obrigado pelos conceitos, Fernando, e, como sempre, fico à sua disposição. Acima de tudo, para continuar trabalhando juntos para que as pessoas com diabete tenham uma melhor qualidade de atendimento e, consequentemente, uma melhor qualidade de vida. Obrigado, Fernando.

Dr. Fernando Lavalle González: Muito obrigado a vocês por terem assistido ao programa.

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