Oncologia

Prof. Adamo

28/10/2015

Tumori del colon-retto

1- Dati epidemiologici

Partendo dalla curva di incidenza, considerando la distinzione tra l’ Europa e il Nord America, vediamo che è uno dei tumori più frequenti del mondo industrializzato ma anche uno tra i 3 tumori meglio curati in Italia, nell’ ambito europeo.

Si è parlato molto in questi giorni delle carni rosse e ci sono molte verità su quello che ha detto l’ OMS però le cose vanno prese nella giusta considerazione. Le modalità con cui vengono usate le carni rosse sono davvero tremende in alcuni Paesi (ma non avviene in ogni luogo) e ci sono elevate quantità di cangerogeni usati. Ciò vale anche per come viene cucinata o per come viene preparata perchè si attuano delle metodiche per fare crescere l’ animale soprattutto per ricavarne una iperproduzione e quindi per via di tutti questi processi l’uso eccessivo di queste carni rosse può portare nel tempo allo sviluppo di alterazioni mutazionali. E’ un messaggio di allarme ma questo non significa che non si deve mangiare più la carne ma semplicemente lo si deve fare in maniera corretta e in generale è importante fare anche una dieta bilanciata. Forse l’ Italia è uno dei pochi paesi in cui il percorso delle carni è verificato, ma questo non avviene in molti altri luoghi del mondo.

Nei paesi occidentali dal punto di vista dell’incidenza è un tumore vicino a quello polmonare e a quello mammario ma la mortalità scende, specialmente in Italia. Ovviamente qui da noi è più comune del carcinoma gastrico anche se nella curva di incidenza anche il tumore gastrico è in grande aumento anche perchè viene scoperto molto tardivamente rispetto che nel mondo orientale dove si fa diagnosi precoce per via delle gastroscopie che vengono effettuate routinariamente mentre da noi è molto più difficile sottoporre il paziente alla gastroscopia per cui quando si scopre il tumore il paziente ha già molte metastasi, è ad uno stadio molto avanzato.

Altre considerazioni epidemiologiche

C'è un alto rischio nei Paesi occidentali e basso rischio negli altri anche se l’ incremento sta avvenendo un po' in tutto il mondo. Tra l’ altro è da considerare l’ effetto migrazione consolidato e un esempio è quello di soggetti orientali che migrano negli Stati Uniti e alla seconda o terza generazione si abituano ad un determinato tipo di stile di vita e stile alimentare e possono ammalarsi di questo tipo di cancro che magari nel loro Paese non è molto frequente. Riscontriamo un incremento esponenziale legato all’ età, infatti si può avere anche nelle quinte decadi ma è un tumore prevalentemente presente nelle sesta, settima e ottava decade.

Mettendo a confronto la curva dell’ incidenza e quella della mortalità non in tutti i paesi la forbice si stacca ma in alcuni si, cioè l’ Italia, la Francia e la Spagna. Siamo adesso in grado di ridurre la mortalità attraverso la diagnosi precoce, grazie alle attente cure chirurgiche, con le terapie personalizzate e tutto questo con dei buoni risultati. Il tumore metastico con metastasi ossee, epatiche, polmonari fino a 10-12 anni fa aveva una sopravvivenza mediana di circa 8-10 mesi, quindi da 3 a 12 mesi con mediana di 8 mesi, mentre adesso la mediana, se si individuano tutti gli aspetti molecolari della malattia, eseguendo una terapia personalizzata,

sfruttando bene la chemioterapia e i nuovi farmaci a bersaglio molecolare arriva a 41 mesi e questo è un risultato rivoluzionario perchè era davvero impensabile fino a 10-15 anni fa arrivare ad una cosa del genere.

Sottolineiamo ancora che è un tumore che è sceso davvero per quanto riguarda la mortalità e lo stesso vale per tumori come quello della prostata e si inizia a vedere qualcosa anche per il polmone ma ancora è molto poco. [Riferimento all’immagine] Questa prima curva riguarda l’ uomo mentre nella donna per il tumore del polmone c’è più difficoltà nella cura rispetto ai maschi e la mortalità è maggiore mentre nel caso del tumore colo-rettale la curva è pure qui in discesa. Tra incidenza e mortalità abbiamo un guadagno del 6-7% e da noi in Italia arriviamo anche all’ 8/10% .

Grafico di sopravvivenza del 2005

Questo grafico mostra la sopravvivenza a 5 anni, è un dato fermo al 2005 ma l’ ultimo del 2013 mostra sia nella donna che nell’ uomo proprio la notevole riduzione della mortalità. Possiamo ritenerci i primi per questo tumore cosi come per la mammella e per la prostata.

Nella donna con carcinoma colo-rettale si hanno molti più risultati che nell’ uomo, avviene il contrario rispetto al cancro del polmone e ciò è legato a fattori genetici di cui ancora però non abbiamo una precisa spiegazione.

Nel futuro ci aspettiamo una crescita di questi tumori in entrambi i sessi e si tratta di 30 mila casi l’ anno anche se oggi sono già 36 mila casi dal 2012 al 2015.

Grafico con proiezioni statistiche degli epidemiologi riferite al 2020 e al 2030

Nel 2012 ci attendevamo in totale 51 mila casi e lo sono stati, nel 2020 si attendono 6000 casi in più e nel 2030 se ne aspettano 65 mila totali quindi quasi 10 mila casi in più in 10 anni. Ciò significa che non siamo riusciti a bloccare la malattia che continua a crescere per motivi sia di tipo genetico che ambientale. Abbiamo imparato però a diagnosticarlo prima e a curarlo meglio chirurgicamente e pure dal punto di vista medico. Con la diagnostica strumentale ci aiutiamo sicuramente attraverso la ricerca del sangue occulto e con la pancolonscopia, conosciamo bene pure la storia naturale del tumore del colon che passa dalla displasia iniziale all’ adenoma, al carcinoma in situ, a quello invasivo fino al cancro vero e proprio e tutte queste informazioni che abbiamo oggi ci portano alla diagnosi precoce e quindi ad un miglioramento della sopravvivenza. La probabilità di sopravvivenza a 5 anni dopo il primo anno con la chemioterapia è molto ampia cioè del 72-74%, di altri 5 anni dopo i primi 5 è davvero alta in entrambi i sessi, si può parlare di guarigione dato che si arriva ad una sopravvivenza del 93-94%. Questi dati sono riferiti agli stadi I, II, IIIA non agli stadi IIIB, IIIC o IV dove ovviamente la curva scende. Non si tratta di pazienti che continuano a fare terapia nel frattempo ma di coloro che hanno finito nell’arco i 6 mesi. Nel IIIB i dati sono simili anche se la cura prevede una chemioterapia adiuvante e vi può rientrare anche il IIIC anche se già i linfonodi pelvici e loco regionali sono coinvolti per cui c'è comunque un rischio maggiore.

Quelli ai primi stadi sono pazienti che hanno fatto la chirurgia radicale, la chemioterapia oppure la chemioterapia più la terapia biologica, il tutto si chiude in 6 mesi e poi si va incontro a follow up.

Entro 10 anni il soggetto si può considerare guarito perchè tolto quel 93/94%, per il resto si tratta di coloro che muoiono per altre cause accidentali e improvvise.

2- Fattori di rischio

Età

Di solito sono le persone sui 40-50 anni perfettamente sane a sottoporsi allo screening che funziona davvero bene in 3 tipi di tumore cioè cervice uterina, colon e mammella mentre su altri come il tumore della prostata e dell’ ovaio ci stiamo lavorando.

Dai 40 anni in poi aumenta il rischio e dai 50 è consigliato lo screening, infatti quanto meno è consigliata la ricerca di sangue occulto nelle feci. Di solito arrivano le lettere dell’ ASP del territorio per fare lo screening e ovviamente poi c’ è chi non lo fa e c‘è chi porta tranquillamente il campioncino di feci, si ottiene il risultato negativo o positivo e in quest’ ultimo caso il paziente viene invitato a fare un controllo superiore cioè una pan colonscopia. Nonostante sia così semplice e per questi controlli si passi anche attraverso canale preferenziale, i numeri delle persone che si presentano sono ancora bassissimi.

La presenza di sangue non indica per forza la presenza del cancro, si può trattare di una banale displasia della mucosa del retto o del colon, per la maggior parte delle volte c’è un polipo il quale però nel giro di 20 anni diventa sicuramente un tumore per cui toglierlo quando è ancora di pochi mm determina la salvezza del soggetto. Probabilmente si potrebbero creare altri polipi nel tempo ma già sapendolo dopo 5 anni si rifà un'altra colonscopia.

Predisposizione familiare

Ci sono delle situazioni con un maggior rischio e sono quelle genetiche o familiari. Se in una famiglia c’ è stato un tumore della mammella, del colon, dell’ ovaio oppure qualche membro ha sofferto di poliposi il rischio diventa molto più alto e quindi fare dei controlli è necessario.

Malattie infiammatorie croniche

Altri fenomeni a più alto rischio sono le malattie infiammatorie croniche, l’ RCU e il morbo di Chron. Si tratta di persone che comunque sono più monitorate in quanto avendo una malattia cronica, che si trascinano per tutta la vita dato che si sviluppa in età giovanile, è più difficile che si ammalino di cancro perchè si sa già che dalla loro patologia si possono formare lesioni precancerose che possono evolvere.

Domanda: Quando si trova sangue occulto nelle feci il valore predittivo negativo è alto? Cioè se è negativo qual è la % di falso negativo?

Risposta: C’è una % ma è poca perchè oggi il sangue occulto viene fatto con l’ uso di anticorpi contro l’ Hb umana quindi non è più come una volta. Poi ovviamente ogni 3 anni si può ripetere il test o perchè arriva di nuovo la lettera a casa o spontaneamente. In ogni caso la % arriva all’ 8-10% non di più.

Altra domanda: Il cancro colon-rettale sanguina nel 100% dei casi? No, per esempio i polipi sessili non sempre sanguinano, comunque il micro sanguinamento nelle feci, nell’ 80% dei casi c’è.

Progressione da polipo a cancro

Il precursore di questo cancro è l’ adenoma o il polipo e infatti l’ 80% dei tumori nascono proprio dai polipi. C’è un percorso che viene seguito, in 3 mesi un polipo non diventa un cancro però, in 5 anni diventa una displasia grave che comunque se trattata in endoscopia dà guarigione al 100%. Già in questa fase il polipo

inizia a cancerizzarsi ma è lo stadio inizialissimo cioè il T1A, si fa la chirurgia radicale in endoscopia, in 15 minuti. Se non viene scoperto e trattato in 5 anni può diventare un tumore invasivo con metastasi epatiche.

Altri fattori di rischio

Tra quelli non modificabili abbiamo già citato l’età e i fattori genetici, poi ci sono i fattori razziali, la presenza di un pregresso carcinoma, la diagnosi di tumori in altre sedi.

I fattori parzialmente modificabili riguardano l’ ambiente in cui viviamo, lo stile di vita, la dieta e non c’è ormai dubbio sul fatto che la nostra dieta mediterranea è protettiva.

Fattori genetici e familiari

Ci sono sindromi nelle quali non c’è solo il cancro del colon-retto ma anche altri tipi di tumore. Una di queste è responsabile di una poliposi ereditaria, di una situazione di cancro familiare ed è la sindrome di Lynch caratterizzata da una poliposi adenomatosa familiare che comunque possiamo trovare anche al di fuori di questa sindrome, la FAP infatti è molto più frequente di quanto si possa pensare. Il 10% di cancri del colon-retto sono di natura familiare. Spesso ci sono delle situazioni genetiche coinvolte e molte instabilità mutazionali che possono favorire la FAP le quali possono essere facilmente scoperte facendo gli screening. Facendo il sangue occulto e la colonscopia possiamo trovare per esempio 7-10-15 polipi e ovviamente si capisce che ci troviamo di fronte ad una poliposi.

[Caso clinico]

Noi stiamo seguendo una ragazza da 5-6 anni che aveva quasi 800-900 polipi e ha dovuto fare una colectomia totale quindi un intervento importante. La ragazza è molto giovane, ora avrà 30 anni e sta molto bene. Le è stata abboccata un ansia digiunale con il terminale. In questo caso è stata fatta più attenzione perchè in famiglia c’ erano stati dei tumori di diverso tipo. Ebbe una emissione di sangue considerata come una banale emorroide però il suo medico le ha fatto fare comunque una colonscopia attraverso la quale sono stati trovati tutti questi polipi piccolissimi e sparsi e non è stato ovviamente possibile salvare il grosso intestino. Non uno ma ben almeno 50 di quelli sarebbero diventati cancri e molto rapidamente. A questa ragazza dopo abbiamo fatto un’ indagine approfondita del suo DNA e si sono viste una serie di mutazioni. Anche in altri membri della famiglia sono stati trovati dei polipi quindi la causa di fondo è un’ instabilità genetica molto importante ma già questi soggetti sanno di avere questa esposizione. Abbiamo cercato di diagnosticare a questa ragazza una Lynch 2 ma non ci siamo riusciti ,è una like Lynch.

Sindrome di Lynch

Ne abbiamo di 2 tipi: la 2 è una vera e propria sindrome neoplastica nella quale si possono associare molti altri tipi di tumore e il gene responsabile è l’ MCC che si trova nel braccio lungo del cromosoma 5.

Altre condizioni genetiche sono il cancro colo-rettale non poliposico ereditario , l’ HNPCC caratterizzata dall’ instabilità di alcuni geni che formano il mismatch repair system, un sistema di riparazione che qui si presenta molto labile e questo lo porta a subire delle mutazioni. Queste persone sono meno stabili nei loro meccanismi di difesa e di riparo e vanno più facilmente incontro a un cancro.

Ricapitolando il 75% è dato dai tumori sporadici, l’ 1% è rappresentato dalla FAP, il 4% dai non poliposici e il 20% sono i tumori familiari.

Altri fattori di rischio modificabili sono l’ attività fisica, l’ obesità, l’ elevata esposizione agli ormoni, l’ alcool, il fumo, l’ esposizione cronica agli acidi biliari.

Ci sono anche fattori di protezione e si tratta di tutto ciò che ci protegge dai radicali liberi cioè principalmente gli antiossidanti. Un dato ormai conclamato è quello riguardante l’ acido acetilsalicilico, dell’ aspirina registrata anche come fattore di prevenzione per la FAP. E’ stato infatti dimostrato che l’ uso di questo farmaco protegge dalla comparsa di questi tumori.

La dieta è un fattore importante anche se non si può considerare un fattore causa- effetto diretto. Essa è influente non solo nei tumori del colon ma anche in quelli delle endometrio che spesso è presente nelle donne obese o ipertese. L’ esposizione a grassi ha un peso pure sul tumore della mammella e su quello dell’ ovaio.

Ovviamente se l’ obesità è dovuta ad una sindrome metabolica quello è un altro paio di maniche perchè c’è un difetto genetico correlato al metabolismo dei lipidi o degli zuccheri ma per chi diventa obeso già dall’ età infantile per via dello stile di vita errato che fa e a 25 anni arriva a pesare 150 kg è diverso e tra l’ altro subentra pure la responsabilità della famiglia e l’ influenza culturale che è fortissima e importante. Per esempio negli USA già tra i 25 e i 35 anni l’ incidenza dell’ obesità è del 40% , in Italia è il 30% quindi anche noi siamo messi male. Ovviamente il bambino tutto questo non lo sa quindi dovrebbe essere la famiglia ad istruirlo per non farlo diventare nel futuro un ammalato. L’ alimentazione basata invece sull’ uso di fibre, vitamine, antiossidanti aiuta sicuramente a prevenire e anche l’aggiunta di Calcio è importante per chi è esposto alla poliposi.

Piramide della dieta mediterranea

Alla base c’è il nostro “bel mangiare” , ci sono i vegetali mentre alla punta ci sono le carni rosse. In mezzo c’è il pesce ma anche altri tipi di carne, quindi ripeto che basta essere equilibrati per fare una dieta sana. Anche il vino può influire ma solo se preso in eccesso perchè altrimenti va benissimo. L’ OMS comunque ha aspettato cosi tanto per ufficializzare la notizia sulla carne rossa perchè ha atteso 600 lavori scientifici, attraverso diversi casi, riprendendo i pazienti, le loro cartelle, vedendo l’ evoluzione nell’ arco della vita quindi il discorso va avanti da un pezzo.

3- Screening- Età per farlo: sopra i 50 anni- Esplorazione rettale ma non si deve fare per forza anche se la facciamo spesso nell’ uomo per

tenere la prostata sott’ occhio nel frattempo

- Sangue occulto- Pan colonscopia.

In ogni caso ogni 5 anni si fa prima l’ esame delle feci e poi se risulta positivo si fa l’ endoscopia ma non si fa mai solo l’ endoscopia come screening. Queste sono le regole di screening però dato che ci sono sempre le % di cancro non sanguinante nessuno vieta di fare una colonscopia in ogni caso.

I pazienti ad alto rischio sono i soggetti di 40 anni nei quali però in famiglia ci sono state poliposi oppure l’ hanno avuta loro stessi e in questo caso gli esami si vanno accorciando nel tempo e si fanno ogni 1-2, massimo 3 anni.

Altri ad alto rischio sono coloro che hanno una storia di adenoma perciò effettuano gli esami ogni 3 anni e lo stesso vale anche per chi ha una malattia infiammatoria cronica.

4- Sintomatologia

A volte si presenta in modo aspecifico però di solito riusciamo a dare qualche indicazione clinica in base agli stadi di malattia.

Stadi iniziali

Possono esserci sintomi o meno, a volte può sembrare una banale colite o una sindrome del colon irritabile. Essi sono:

- dolore addominale- flatulenza- alterazioni della regolarità intestinale, con l’alternarsi di periodi di diarrea cronica e periodi di stipsi

intensa- presenza di sangue vivo che proviene più facilmente dal sigma e dal retto quindi dagli ultimi 40-50

cm in giù- anemia che ci indirizza di più su un tumore proveniente dal colon destro, dalla zona appendicolare,

cecale e questo tipo di cancro è più frequente nella sesta, settima e ottava decade, quindi nel classico paziente anziano che magari ha solo astenia, pallore ma non presenta altro. Si tratta di un polipo cancerizzato che provoca lo stillicidio continuo, determinando dopo 6 mesi la discesa dell’ Hb di almeno 5 gr ed è per questo che il soggetto si reca al pronto soccorso e ciò accade nonostante non si siano presentati sintomi specifici.

Tutto questo succede perchè ci sono 2 pareti estensibili nel colon, una è quella cecale che può contenere masse fino a 10-11 cm senza dare segni di sè, l’ altra è l’ ampolla rettale che per le sue caratteristiche, dato che deve mantenere le feci prima della loro uscita, è molto estensibile.

Stadi avanzati

Sintomi presenti quando il tumore riguarda il colon sinistro sono:

- senso di nausea- senso di peso, infatti il soggetto non riesce a mangiare - fenomeni di tipo occlusivo

Nel tumore del colon destro possiamo riscontrare :

- anemia marcata - la perdita di peso importante.

Nel caso del tumore rettale si avrà:

- tenesmo- rettorragia.

5- Valutazione del paziente

Durante la valutazione possiamo ricavare dati importanti che ci portano a fare un pre-staging utile per l’ eventuale intervento. Si indaga bene la storia del paziente, si fa l’ esame clinico, valutiamo i dati di laboratorio e poi consideriamo pure i marker tumorali tipici cioè il CA19-9 e il CEA ma, sempre sapendo che questi marcatori non ci fanno fare una diagnosi certa, ci possono solo aiutare. Si prosegue con la colonscopia che ci permette di avere delle informazioni molto più dettagliate ai fini dell’ intervento chirurgico e infine importante è eseguire una TC del torace e dell’ addome ovviamente.

La TC al polmone serve a constatare la presenza di metastasi.

Se non viene effettuata c’è la possibilità che si scoprano queste lesioni dopo l’operazione chirurgica per cui il chirurgo non può operare senza avere un supporto da parte dell’ oncologo che deve preventivamente approfondire la situazione per capire bene lo stadio della malattia e per questo motivo non basta l’ Rx del torace standard che a volte non ci fa vedere nulla, ci vuole la TC anche senza mezzo di contrasto. Lo stesso vale per il fegato in quanto non ci si può limitare a fare la semplice ecografia.

Questo tipo di comportamento si può attuare solo durante le emergenze cioè quando arriva il paziente al pronto soccorso con un’ occlusione intestinale per esempio o

con un’ emorragia imponente oppure con una perforazione. In questi casi non si può aspettare e si fa una TC d’ urgenza che serve al chirurgo per capire il piano di lavoro e poi si procede subito con l ‘intervento. Se esso però è programmato non si può prescindere dal fare questi controlli più approfonditi anche se comunque quando si trovano delle metastasi polmonari si opera lo stesso per evitare l’insorgenza di complicanze intestinali dovute al tumore primario quali l’ occlusione.

6- Stadiazione

Oggi c’è la possibilità di trovare il tumore per il 20% dei casi nel primo stadio, nel 30% al 2° stadio però nel 50% li troviamo al 3°-4° stadio. Questi miglioramenti riguardanti la diagnosi precoce sono da attribuire alle metodiche di screening che diventano man mano più accurate.

7- Individuazione dei fattori prognostici

Gli stadi 1A, 1B e 2A prevedono il trattamento solo con la chirurgia, il 2B si presenta ancora controverso, infatti qui dobbiamo distinguere i pazienti con elevato rischio clinico nei quali possono insorgere complicanze come la perforazione, l’ emorragia e l’ occlusione, quindi i 3 fenomeni di emergenza, e in questi casi le linee guida internazionali suggeriscono che si può considerare di fare la terapia adiuvante. La situazione si deve spiegare al paziente, dato che questi sono fattori che possono portare alla diffusione di micrometastasi, per fargli maturare il fatto che la terapia ha lo scopo di proteggerlo in quanto è un soggetto che ha un rischio maggiore. Tutto qui dipende dal tipo di paziente perchè se si tratta di un soggetto in età avanzata, che ha per esempio 80 anni, anche se è high risk si evita di fare il trattamento dato che la presenza di altre patologie magari di natura cardiaca oppure di problemi frequenti come l’ ipertensione arteriosa porterebbero ad un peggioramento della qualità di vita, mentre quando ci troviamo di fronte un 70enne che vive ancora in maniera ottimale sarà probabilmente lui stesso che subito accetterà di fare la chemioterapia per stare più al sicuro.

Valutando poi l’ instabilità genetica e le mutazioni del mismatch repair vedremo che se queste sono presenti il paziente è ancor più a rischio e quindi ci si sente più sereni nel dare la terapia.

Dopo aver fatto tutto questo si va a vedere se c’è l’ invasione vascolare e linfatica e si cerca di capire qual è il grado di penetrazione del cancro nell’ ambito della parete e qui è fondamentale il patologo. Sono tutti dei fattori prognostici negativi così come la presenza dell’ ulcerazione. Anche le dimensioni del tumore e l’eventuale presenza di fenomeni ostruttivi vengono valutati per la prognosi. Per la diagnosi precoce nonché per valutare il rischio adesso anche con una goccia di sangue possiamo attuare le indagini del DNA utili al fine di individuare le anomalie che ci fanno considerare il paziente più a rischio o meno.

8- Crescita ed evoluzione del tumore

Considerando gli strati della parete cioè mucosa, sottomucosa, muscolare, sottosierosa e sierosa, sia gli adenomi, i polipi che le displasie partono tutti dalla mucosa e poi si addentrano alla sottomucosa e anche se non sono magari arrivati fino alla muscolaris, nella sottomucosa ci sono comunque i vasi linfatici e se il tumore è ad alta proliferazione nei linfatici possono andarci già centinaia di cellule. Esse spesso vanno in G0 se non hanno nessuno stimolo nella loro crescita oppure vanno in apoptosi, però se ricevono stimoli quali il VGF o l’ IGF escono dalla quiescenza e iniziano a proliferare ininterrottamente. Tra l’altro quando vanno in G0 la chemioterapia non le becca. Arrivando ad un T3 si ha il coinvolgimento della tonaca sierosa e sale la probabilità che vengano colpiti i linfonodi. E’ importante il numero dei linfonodi prelevati e studiati e per un

chirurgo che sa lavorare bene in addome se ne devono togliere almeno 12, infatti un conto è averne 12 e sapere che sono tutti negativi, un conto è che il chirurgo riesce a prenderne 3-4 e sono tutti negativi ma ce ne sono altri 10-11 e non possiamo avere la certezza che non siano coinvolti nel processo tumorale.

Comportamento della lesione peduncolata

Inizia la sua evoluzione a partire da una displasia che pian piano va verso il carcinoma il quale può estendersi verso la parte più interna o verso quella più esterna. Se è ancora un 1A si esegue la resezione chirurgica alla base e si ottiene la guarigione assoluta attraverso questa terapia endoscopica, se però si sviluppa la massa verso l’ interno, quindi verso la sottomucosa e la muscolaris già il discorso cambia perché si aggrava la situazione e anche se si può procedere ancora con l’ endoscopia il medico deve essere molto bravo, deve dopo comunicarci fin dove è arrivato e il patologo invece deve accertare che i margini siano liberi dalla presenza di cellule maligne. In questi casi dopo 6 mesi si fa solo una colonscopia di controllo, poi si rifà dopo 1 anno e poi ogni 3 anni.

Comportamento della lesione sessile

Ha uno sviluppo a parete, è molto più complessa anche se gli endoscopisti hanno ormai delle attrezzature più sofisticate che gli permettono di lavorarci bene. Il patologo deve poi darci i risultati inerenti la base (e questo vale anche per il peduncolato) per vedere se sono rimaste o meno cellule tumorali.

9- Vascolarizzazione come via per la formazione di metastasi

Sono le mesenteriche che portano il sangue al primo filtro che è il fegato e quindi è probabile che le prime metastasi si abbiano in quest’ organo però i salti e il cammino attraverso i vasi non è difficile e quindi si possono formare anche lesioni a distanza facilmente.

10- Tipi istologici

Nel 90-95% ci troviamo di fronte ad adenocarcinomi, in buona parte sono tumori mucinosi poi abbiamo gli squamosi, gli adenosquamosi, i cancri indifferenziati e infine i non classificati o nas, chiamati cosi perchè il patologo non riesce ad identificarli bene ma questi sono comunque casi rarissimi. Possono esserci anche i tumori non epiteliali cioè i sarcomi e le forme linfoidi.

Si usa come sempre il sistema TNM e un altro sistema(non ho capito il nome) che utilizza una classificazione alfabetica dei tumori.

11- Evoluzione adenoma-carcinoma correlata alle alterazioni genetiche

I vari passaggi che si susseguono sono legati alle alterazioni genetiche di oncogeni attivatori o soppressori.

Le prime mutazioni riguardano di solito le MMR, si può verificare l’ instabilità dei microsatelliti, oppure può essere coinvolto il gene APC con la sua beta catenina che quando è anomala conduce ad una mancanza di adesione tra le cellule. Questa è una delle prime cose che avvengono nella displasia ed è una situazione ancora recuperabile. Ovviamente però le alterazioni dell’ APC possono portare pure ad una displasia grave e quindi quasi al cancro. Il gene in questione si trova sul braccio lungo del cromosoma 5, è deputato al controllo della proliferazione ed è la sua totale inattivazione che porta pure allo sviluppo dell’ adenoma.

In questa fase iniziale sono coinvolte pure l’ e-caderina e la e-catenina, che sono delle oncoproteine, servono a mantenere la coesione della struttura cellulare .

Durante il secondo momento avviene la modificazione del K-ras appartenente alla famiglia delle EGFR. Le sue mutazioni, riguardanti i codoni 12 e 13, sono associate all’ attivazione dei processi di proliferazione, invasione e angiogenesi. Il K-ras contribuisce a creare un tumore molto aggressivo, infatti ormai si usa come fattore prognostico per capire l’ aggressività del tumore che in questo caso sarà anche meno responsivo alle terapie. Abbiamo fatto dei passi avanti in quanto adesso disponiamo di farmaci che funzionano nei K-ras wild type, quindi nei pazienti in cui il gene non è mutato. Il tumore in questi casi risponde ai farmaci anti-EGFR, risponde al Cetuximab, (nomina un altro farmaco che non sento) e agli anti-angiogenetici come il Bevacizumab. Il paziente si presenta avvantaggiato sia perchè ha già una prognosi migliore sia per via delle terapie di cui dispone che sono molto efficaci. Presto si spera ci saranno dei farmaci anche per coloro che hanno K-ras mutato.

Altro gene è il DCC che si trova nel cromosoma 18 e la sua perdita di controllo determina nelle cellule la capacità metastatica, invasiva del tumore. Per via di queste due mutazioni (K-ras e DCC) da carcinoma in situ si passa ad un carcinoma invasivo e metastatico e la differenza fondamentale tra tumore intraepiteliale

e invasivo è che la struttura nel primo caso è ancora rispettata mentre nel secondo caso non esiste più, viene del tutto distrutta.

Ultimo momento è quello in cui si perde il controllo di P53 e questo ulteriore danno porta ad una ancora maggiore aggressività del tumore.

Tutto ciò non succede in una displasia grave o in un polipo in pochi mesi bensì in 20-25 anche 30 anni quindi la prevenzione è fondamentale dal momento che passa davvero tanto tempo affinchè ci siano tutte queste modificazioni.