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Patho Innere Dr. Schmidt
Onkologische Chemotherapie (= die wichtigste Tumoartherapie)
= Zerstörung von Tumorzellen durch die Gabe von Substanzen, die die Zellteilungsmechanismen hemmen.
selten kurativ, hauptsächlich palliativ meistens Kombinationstherapie! (um Resistenzen zu umgehen) Chemotherapie erreicht nahezu alle Gewebe (Metastasen-Therapie) und erlaubt die
Behandlung minimaler Resterkrankungen. Zellteilungsrate ist ausschlaggebend für die Zytostatikadosierung
Hemmung der Zellteilung
Wikipedia: Zytostatika stören die Stoffwechselvorgänge, die im Zusammenhang mit Zellwachstum oder Zellteilung stehen. Daher schädigen sie vor allem schnell wachsende Zellen wie Epithelzellen (unter anderem Haarwurzelzellen, Schleimhautepithel von Mund und Magen-Darm-Trakt). Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie etwas empfindlicher gegenüber Zytostatika als gesunde Zellen. Dieser Unterschied ermöglicht erst die Therapie mit diesen häufig hochtoxischen Substanzen
Intervallprinzip in der Chemotherapie
=Aufbau einer Chemotherapie aus sich wiederholenden Zyklen. Die Dauer des Intervalls erlaubt den gesunden Zellen sich zu erholen, ist aber zu kurz für die Erholung der Tumorzelle.
Bei Tumorzellen, die schneller wachsen als die gesunden Zellen macht eine Intervalltherapie keinen Sinn.
Eine Chemotherapie kann nicht unterscheiden ob eine Zelle gut oder böse ist - sie hemmt alle Zellen im Wachstum.
Toxizität
Akut:
Übelkeit Erbrechen Fieber Blutdruckabfall Allergische Reaktion Gewebsschäden
Verzögert/transiert:
Knochenmarksdepression (Myelosuppression) Haarausfall (Alopenzie) Hautveränderungen Schleimhautschäden (Mukositis), Diarrhoe vorübergehende Lungen-, Nieren-, Leberfunktionsstörungen,
2013 1
Patho Innere Dr. Schmidt
Gerinnungsstörungen Amenorrhö (ausbleiben der Menstruation) , Azoospermie
Chronisch:
Lungenfibrosierung (bis tödliches Ausmaß) Herzinsuffizienz Nierenversagen Lähmungen, Gefühlsstörungen, Taubheit Fruchtschäden Zweit Tumore
Patienten können in allen 3 Stadien der Nebenwirkungen versterben, weil jede NW in Kombination mit einer anderen zum Tode führen kann!!!
Zeitpunkt der Nebenwirkungen treten verschieden auf
Kombinationstherapie
Verschiedene Chemotherapien treffen die Zelle in einer bestimmten Teilungsphase und hemmen diese, um möglichst alle Zellen in den unterschiedlichen Teilungsphasen zu treffen mischt mal mehrere Chemotheraoien.
In der G0 Phase kann man die Zelle mit keiner Chemo erreichen, weil sie sich nicht teilt.
Supportive Therapie = Beimedikation zur Chemo
Therapiemaßnahmen, die die Nebenwirkungen der Chemotherapie (sowie indirekte Tumoreffekte) lindern und die Durchführbarkeit der Chemotherapie verbessern sollen.
Antiemese Behandlung von Anämie, Thrombopenie und Leukopenie Behandlung von Mucositis und Diarrhoe Behandlung von Neuropathie Schmerztherapie Behandlung von Kachexie
Chemo belastet am meisten: Schleimhaut, Blut, Haare Fieber während CTx= NOTFALL Leukopenie: Infektanfälligkeit!! Auf Symptome achten, Isolation
o Febrile Leukopenie= Notfall Hochematogene CTx: 3er Kombi (Emend, Navoban, Dexamethasone) Antiemese kann im Prinzip immer gesteigert werden/individuell anpassbar Diarrhoe: CTx (-Enterobene) oder Infekt (-kein Enterobene, stopft) Mucositis: Mundspülung, Opiatperfusor Haarausfall: abhängig von CTx, sehr variabel, oft mit den Zyklen zunehmend,
Stigmatisierungsängste -> Perücken
2013 2
Patho Innere Dr. Schmidt
Behandlung der Leukopenie II
Die FEBRILE NEUTROPENIE ist ein Notfall !
Erste Aufgabe ist eine Fokussuche und der Beginn einer empirischen Antibiose.
Klinischer Status: Mundhöhle, Rachen, Haut, Lunge, Herz, Punktions- und Katheterstellen
Proben: Blut, Harn, Stuhl, Abstriche, Liquor
Labor: BB, Diff, Elyte, LFP, Amylase, Lipase, Niere
Thorax-Rö, NNH-Rö
Behandlung: Isolation bei Fieber, Antibiose bei Infekt, Wachstumsfaktorgabe (G- CSF = Neupogen, Neulasta, Ratiograstim)
Man kann keine Leukozyten Konzentrate geben -> Graft vs. Host Reaktion!!!
Antiemese:
wichtige Therapie, weil man bei den Patienten viel Leid lindern kann
Neurokinin1-Rezept. Antagon Emend,
5-HT3-Antagonisten: Navoban, Zofran, Kytril, Aloxi
Dopamin-Rezept. Antagonisten: Paspertin, Motilium, Psyquil,
Steroide: Dexamethason
Benzodiazepine
Cannabinoide
Hochemetogene CTx 3er Kombi: Emend, Navoban, Dexamethasone (+ /-Benzo Benzos oft wegen psychischer Belastung)
Trotz Antiemese immer noch Übelkeit: Dihydrobenzpyridon, D2-Antagonist hochdosiert
Paravasat-Risiken I
Gewebeschaden: Schmerzen, Schwellung, evtl. Rötung, Hautveränderungen am Infusionsort
abhängig von der Substanz (kein Schaden – Reizung- schwerer Schaden) Risiko abhängig von Arzt und Patient Venenstatus (Alter, Zn Chemotherapie) Gefäßerkrankungen Sicherheit des Zuganges (ungeeigneter Punktionsort, Punktion distal einer alten Leitung,
Nutzung einer länger liegenden Leitung)
Sichere Zugänge: NICHT in Beugen oder Handrücken ! Anlage von ZVK, Port-a-Cath
Ctx sollte über „sicheren“ Zugang laufen (keine Beugen, Handrücken)
2013 3
Patho Innere Dr. Schmidt
Paravasat=Nekroseo Infusion stoppeno Extremität hochlagerno Arzt!o Paravasat-Seto KEINE: Spülung, feuchte Umschläge, Okklusionsverbände
Vorraussetzungen für eine RTx
Biologische Effekte der Strahlentherapie I
Die durch Strahlung entstehen zunächst Radikale und Ionen, ihre Interaktion mit den umliegenden Molekülen führt zu den biologischen Effekten der Strahlentherapie.
Radio-chemische Effekte: Ionen / Radikale
Radio-Biochemische Effekte: Schäden an DNA oder Zellmembran !!
Biologische Folgen: Fehlfunktion in Zellen oder Geweben, Zelltod, Erbgutschäden -> Mißbildungen
Wasserstoffbrückenbruch Einzelstrangbruch Doppelstrangbruch DNA-Vernetzung Multiple lesions
2013 4
Patho Innere Dr. Schmidt
Strahlentherapie:
Erfolge der RTx: nach Therapie nur noch Narbe Abhängig von Strahlenempfindlichkeit, Strahlenzugänglichkeit, Anatomie Stereotaktische Bestrahlung (aus verschiedenen Winkeln) ATM, tP53 „Wächter der Gene“ Formen: neoadjuvant, adjuvant, konolidierend, palliativ, stabilisierend, Schmerz Fraktionierungen= wieviel (Gy) wie oft Sensitivität des Tumors abhängig von Hypoxie/Zellzyklus Allgemeine Nebenwirkungen:
o Akute: (schwere) Mucositis, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Dermatitis
o Späte: Xerostomie, Zahnverlust, Geschmacksstörungen, Osteonekrose Schäden nur wo ich bestrahle! Abhängig von Grading, Staging & anderen Therapiemodalitäten Zielrahmen: makroskopische Tumoren, perfokales Ödem, + 2cm Sicherheitsabstand Mikrometastasierungen!
Strahlentherapie ist abhängig von der
Strahlenempfindlichkeit der Tumors Lage der Tumors Strahlenzugänglichkeit
Hypoxie und Sensitivität
2013 5
Patho Innere Dr. Schmidt
Zellzyklus und Senitivität
Fraktionierung
Wikipedia: Tumorzellen haben eine schlechtere Reparaturfähigkeit für DNA-Schäden als gesunde Zellen, deswegen kann man die vom Gewebe maximal tolerierte Dosis um ein Vielfaches gesteigert werden und mehr Tumorzellen gehen zu Grunde.
Aktive Immuntherapie
Ziel ist die Zerstörung maligner Zellen durch die Beeinflussung des spezifischen und unspezifischen Immunsystems.
Nicht- antigen-spezifische Aktivierung des Immunssystems durch Botenstoffe wie Interleukin – 2, Interferone oder Immunstimulanzien Lipopolysaccharide…
z.B. Malignes Melanom, Nierenzellkarzinom
spezifische Aktivierung des Immunssystems durch die Gabe von TU-Antigenen z.B. bestrahlte TU-Zellen, Tumorzellantigene (Peptide), TU-DNA …
z.B. Kolonkarzinom, Melanom v.a. im Rahmen von klinischen Studien
Passive Immuntherapie
Gabe monoklonaler Antikörper, ohne Aktivierung des Immunsystems :
Die Antikörper führen zur Zerstörung der TU-Zellen durch:
AK-vermittelte zelluläre Zytotoxizität ADCC
2013 6
Patho Innere Dr. Schmidt
Komplement vermittelte Lyse CDC, AK vermittelte Apoptose, AK-gebundene Zytotoxische Substanzen
Beispiele: CD-20 (Rituximab, Ofatumumab), CD-52 (Alemtuzumab), Her2-neu (Trastuzumab), EGFR (Bevacizumab)
Adoptive Immuntherapie = letzte Wahl
Zerstörung von Tumorzellen durch Effektorzellen:
z.B.
Gabe von Spenderlymphozyten bei allogener Stammzelltransplantation: Graft versus Leukemia effect Gabe von Antigen- bzw. Peptid-spez. T-Lypmphozyten Gabe von aktivierten NK-Zellen Gabe von Antigen präsentierenden Zellen Häufig / Standard Maßnahme: Spenderlymphozyten Experimentell / selten: Gabe von Antigen präsentierenden Zellen / Antigen-spez.
Lypmphozyten
Targeted Therapy – small molecules
Gezielte Beeinflussung (zumeist Blockade) von Stoffwechselwegen, die für einen bestimmten Tumor charakteristisch und besonders wichtig sind. Stoffwechselweg muss gefunden werden (schwierig) damit Zelle stirbt.
Wikipedia: Der Begriff gezielte Krebstherapie (engl. targeted therapy) ist ein Schlagwort, unter dem die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst wird, die auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebsgewebes gerichtet sind.
FACS Immunphänotypisierung
2013 7
Patho Innere Dr. Schmidt
FACS ist eine wichtige Säule in der Therapie Methode zur Analyse der Expression verschiedener Antigene auf der Oberfläche von Zellen Es lassen sich Rückschlüsse ziehen auf:
o Zugehörigkeit zu einer bestimmten Zellreiheo Differenzierungsgrad der Zelleo Bestimmter Zell Typ
Große Bedeutung bei der Klassifikation von Läukämien, besonders bei der ALL, CLL und den Non-Hodgkin-Lymphomen
Mit Hilfe markierter monoklonaler AK wird das Antigenprofil der endsprechenden Zelle bestimmt
Das am häufigsten Verwendete Verfahren zum Nachweis der einzelnen Antigene ist die Durchflusszytometrie (FACS-Analyse)
Zytogenetik – Chromosomenanalyse
Anzüchten von Zellen in Kulturen zur Analyse auf typische erworbene Chromosomenveränderungen bei sich teilenden Zellen
Leukämie:
Chronische und akute Leukämie - beide Formen können myelonisch oder lymphatisch sein Eine Chronische Leukämie kann in eine akute wechseln schlechte Prognose!!
2013 8
Patho Innere Dr. Schmidt
CML (=Chronisch myelonische Leukämie)
2013 9
Patho Innere Dr. Schmidt
Maligne Erkrankung Entartung einer pluripotenten Stammzelle Tumorzellen sind funktionsfähig und differenziert 3-Phasiger Krankheitsverlauf (siehe oben – Bild) Durch 1 Gen verursacht (z.B. Phiadelphia –Chromosom) Proliferation der Granulopoese mit Linksverschiebung ABER Auftreten von Zwischenstufen
und ausreifen der Zellen. Diagnose oft Zufall
Blutbildveränderungen
Leukozytose Leukämie mit der höchsten Leukozytenzahl Alle Reifungsstufen vorhanden Myelozyten vermehrt Häufig auch Esinophile und Basinophile vermehrt Im Knochenmark vermehrt Vorläufer Zellen
Hier wird die unspezifische Abwehr betroffen.
Symptome der CML
Asymptomatisch in ca. 50% Typische Symptome
o Fatigueo Gewichtsverlusto Völlegefühl, abdominales Drückgefühlo Tastbare Milz-/Lebervergrößerung
CLL (=Chronische lymphatische Leukämie)
=häufigste Leukämie des Erwachsenen, ist auf mehrere Gene zurückzuführen
Symptome:
50% Asymptomatisch, Leukozytose als Zufallsbefund Lymphadenopathie Splenomegalie Hepatomegalie Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit, selten Fieber Anämie, Thrombopenie, Neutropenie Pruritus, Ekzem, Blutungen, Hautinfektionen Infektneigung Tonsillen vergrößert, Schluckbeschwerden Vergrößerte LK
o Cervicalo Axillär
2013 10
Patho Innere Dr. Schmidt
o Inguinal
Terapie:
Ca. 50% der Patienten mit frühen Stadien zeigen keine Progression (smoldering Patienten haben dieselbe Lebenserwartung wie Gesunde
Kurative Therapie gibt es nur SCT Wann?
o CLL- bedingte Symptomeo KM Versagen (Anämie, Thrombopenie)o Autoimun-Zytopenieo Prog. Spenomegalieo Prog. Lymphadeopathieo Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate
Junge Patienten mit gutem AZ eher aggressiv und mit Option einer allogenen SCT Möglichkeit von wait & watch
SCT in CML
Graft vs Leukemia Effekt wesentliche Säule des Therapie-Erfolgs
In akzelerierter oder Blasten-Phase ist eine Kontrolle der Erkrankung auch mit Imatinib nicht langfristig möglich.
Die einzige Heilungschance liegt in einer Knochenmarkstransplantation.
Erfordert guten AZ (keine ältere Patienten) KM-Spender erforderlich ! Erhebliche Nebenwirkungen (GvHD, chron. Infekte) und hohe Mortalitätsrate.
Kolorektal – Carzinom
=häufigster maligner TU des Colons, von Drüsen oder Zylinderepithel ausgehend
Ursachen:
Genetische Faktoreno FAP (familiäre adenomatöse Polyposis
Ernährungsfaktoreno Ballaststoffarme, fettreiche und fleischreiche Ernährung, Übergewicht
Risikoerkrankungeno Kolorektale Adenome, langjährige chronisch-entzündliche Darmerkrankungeno Karzinome von Mamma, Ovar und Corpus uteri
Andere Risikofaktoreno Alter über 40o Rauchen, Alkohol
2013 11
Patho Innere Dr. Schmidt
!!!Protektive Faktoren:
Fett- und fleischarme, gemüse-/salatreiche Kost, Getreideballaststoffe, schnelle Stuhlpassage, ASS (senkt das Risiko) und NSAR, 5-ASA ( bei Colitis ulcerosa), Vitamin C und Folsäure, kalziumreiche Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität
Metastasierung
Lymphogene Ausbreitung Hämatogene Metastasierung
o Leber und Lungeo Bei 25% der Pat. Zum Diagnosezeitpunkt Lebermetas
Symptomatik
Sehr charakteristisch Keine zuverlässigen Frühsymptome Blutbeimischung im Stuhl (häufig bei Rektum CA, selten bei rechtsseitigen Kolon CA) Jede plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter
o Symptom der „falschen Freundes“ (=Flatus mit Stuhlabgang infolge schlaffen Sphinktertonus), konstant üble Windgerüche
Leistungsminderung, Müdigkeit, ev. Gewichtsverlust, ev. Fieber Ileuserscheinungen beim Sigma- und Rektum CA Chronische Blutungsanämie, Schmerzsensationen
Tumormarker
CEA ist nicht Tumorspezifisch Bedeutend in der Nachsorge bei Rezidiv steigt das CEA
Nachweis der mRNa des tumorassoziierten Antigens HL-6 (=sensitiver als CEA)
2013 12