慢性乙型肝炎的治疗 : 新概念和新策略1st CCIFLDI, Wuhan, China

Prof Seng Gee Lim肝病主任消化和肝病科国立大学医学院新加坡中文幻灯制作：同济医院感染科韩梅芳医师 （经主讲人确认）

慢性乙肝的治疗筛查诊断病例选择治疗 监测停药

原则 问题确定患者 筛查率 >2%

确定 HBsAg+ ~99% 准确率选择那些有疾病进展风险的患者 20-40%

采用何种治疗 ?IFN 或哪一种 NA?短或长疗程？

监测治疗中的患者 检测和频率停药规则 停药后复发 (50-

60%)

治疗指征• 慢性肝炎• HBV 复发• 明显肝纤维化• 肝硬化• 失代偿肝硬化

非治疗指征• 免疫耐受期 HBV 感染• HBV 携带状态

慢性乙型肝炎感染

Liaw et al, APASL. February 16-19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publication Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]).

慢性乙肝的治疗治疗病例选择• 评估

− ALT 水平− HBV DNA− HBeAg− 肝纤维化程度− 肝病分期

• 采用选择标准( 并非每个患者都需要治疗 )

筛查诊断病例选择治疗 监测停药

治疗病例选择标准指南 HBeAg-

positiveHBeAg-

negativeALT 水平 ≥2 x ULN ≥2 x ULN

HBV DNA 定量 ≥104 IU/ml ≥103 IU/ml

肝纤维化程度 ≥ 中度 ≥ 中度* 对于那些需要治疗的患者，必须至少满足包括 HBV DNA 在内的两个条件

Liaw et al, APASL. February 16–19th, 2012. Taipei, Taiwan (Full publicationHepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4 [epub ahead of print]). EASL, J Hepatol 2012; 57: 197-85. Lok et al, Hepatology 2009; 50: 661-2 (http://www.aasld.org)

肝硬化的诊断方法 超声 CT MRI

敏感性 (%) 65-95 65-84 68-87

特异性 (%) 38-93 68-80 70-92

正确率 (%) 64-88 67-72 68-70

Kudo et al, Intervirology 2008; 51 (Suppl 1): 17-26. Ito et al, Radiology 1999; 211: 723-36.Kristin et al, Scan J Gastroenterol 2005; 40: 76-82

瞬时弹性检测

Shaheen et al, Am J Gastroenterol 2007; 102: 2589-600. Castera et al J Hepatol 2008; 48: 835-47

Metavir score All HBV NAFLD/NASH PSC/PBCHCV

% >F2 fibrosis 50-82% 58% 49-50.4% 60% 2.5-65%Cut off level 4-7.9 7 6.6-8.7 7.3 4.5-8.7AUROC 0.74-0.86 0.81 0.86-0.87 0.920 0.72-0.83

磁共振弹性图成像 (MRE)

声波 60Hz成像时间 : 32s

活动驱动器

被动驱动器

Courtesy of Prof RL Ehman, Mayo Clinic, USA

剪切硬度 (kPa)

0

10

4

6

8

2传统 MRI

没有关于机械特性的信息

MRE

剪切硬度图

正常肝组织弹性值在 2.9 (kPa) 或以下

55 岁男性慢性乙肝患者

43 岁女性肥胖 志愿者Normal

Shea

r Stif

fnes

s (k

Pa)

0

10

4

6

8

2

Significant Fibrosis

Shea

r Stif

fnes

s (k

Pa)

0

10

4

6

8

2

Metavir score F1 F2 F3 F4 tech successMR E 0.962 0.994 0.985 0.998 94%瞬时弹性检测 0.803 0.837 0.906 0.930 84%APRI 0.676 0.709 0.816 0.820 100%

Huwart et al, Gastroenterology 2008; 135: 32-40

比较 MRE, Fibroscan 和 APRI 指数曲线下面积用以评估肝纤维化准确性

慢性乙肝治疗可减少 HCC

未治疗 抗病毒治疗无肝硬化 1.6% 0.5%肝硬化 16.6% 6.5%全部 6.4% 2.8%

* 仅 3 个未治疗患者的高质量研究和 1 个随机对照试验，大多数患者有肝硬化* 平均随访期为 40 个月

Papatheodoridis, J Hepatol 2010

将来患者的选择

指标 Score性别 ( 参考 : 女性 ) 男性 3年龄 (1-yr increment) 1 (5 years)饮酒史 ( 参考 : no) Yes 1

ALT, U/L ( 参考 : < 45) ≥ 45 1HBeAg ( 参考 : 阴性 ) 阳性 2HCC 家族史 ( 参考 : no) Yes 2HBV DNA / 基因型( 参考 : < 100 / not tested) 100 ~ < 104 B 2 100 ~ < 104 C 3 104 ~ < 105 B 2 104 ~ < 105 C 5 ≥ 105 B 4 ≥ 105 C 5

风险评估指标

*Model 5; **Coefficients translated into integer scoresPoster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.

预测 10 年 HCC 的绝对风险率Case Study

年龄 45

性别 Male

饮酒爱好 Yes

血清 ALT IU/L 45

HBeAg Negative

HBV DNA/ 基因型 106 and/C

HCC 家族史 Yes (No)

总的风险评估得分 15 (13)

预测 10 年 HCC 风险率 ~30% (15%)

Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.

HCC 风险列线图

0.0130–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64

Age

0.1

1

10

100

Ris

k of

HC

C (%

)

5-year risk10-year risk

风险因素评分性别 酒精嗜好 ALT, U/L HBeAg HCC 家族史女性 0 No 0 < 45 0 Negative 0 No 0

男性 3 Yes 1 ≥ 45 1 Positive 2 Yes 2

风险因素评分HBV DNA, copies/mL HBV 基因型< 100 Not tested 0100~< 104 B 2100~< 104 C 3104~< 105 B 2104~< 105 C 5≥ 105 B 4≥ 105 C 5

Poster presentation Digestive Disease Week, Washington DC, May 19-24, 2007Chen C-J, et al. Hepatol Int 2008;2:A188–189(Abstract FP135), and oral presentation at APASL 2008.

慢性乙肝风险评估尚未解决的问题• 仅评估了基因型 B and C

− 基因型 A 和 D 的作用尚不清楚• 仅限于亚洲人群

− 非亚洲人群未评估• 开始治疗的风险 cut off 值未确定

− 何时开始治疗 ?− 我们能显示治疗后降低 HCC 风险吗 ?

慢性乙肝的治疗治疗• 分为口服核苷（酸）类似物和免疫调节剂 ( 注射 )• 一线治疗 推荐强效、低耐药、有效性• 二线治疗 仅当一线药物有副作用，或不能获得或短期治疗时

病例选择

筛查

治疗 监测停药

诊断

方案 1: 长疗程口服核苷（酸）类似物

HBeAg+初治乙肝患者采用不同抗病毒药物其 E抗原血清学转换率的比较 *

1. Keefe EB, et al. Clin Gastro Hep 2004; 2. Marcellin, J Hep 2005; 3. Chang, NEJM 2006; 4. Gish R, Hepatol 2005; 5. Lai, AASLD 2006, 6. Lau, NEJM 2006

*目前已知数据比对 –非头对头研究

Years

LAM ADV ETV LdT

累积转换率 (%)

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 1 2 1 2 3 4 50

75

1419

2632

28

1118

23 2429

21

3139

2230

2125 26

31

40

TDF

TDF 治疗 5 年可减轻肝硬化

• 96 名肝硬化患者 (Ishak 肝纤维化评分 ≥ 5) 进行配对基线和 5 年后肝穿比较， 74% (n=71) 的患者有肝硬化的逆转 (5 年 Ishak 肝纤维化评分 <5), and 73% (n= 70) 5 年时肝纤维化评分下降 ≥2 分， 94 名未加用 FTC 的患者中， 25% (n=24) 的患者没有改变， 73% 的患者有肝硬化的逆转； 26% 的患者没有改变。

Marcellin et al, AASLD 2011: 1375

n = 24

n = 14

n = 41n = 15

n = 1n = 1

Cha

nge

from

Bas

elin

e in

Fib

rosi

s Sc

ore

-5-4

-3-2

-10

+1+2

+3+4

+5

Tenofovir is not approved in all markets for CHB

HBsAg 清除率

Chang TT et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-1010; Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455; Buster EH et al. Gastroenterology 2008; 135: 459-467; Gish R et al. Gastroenterology 2007;133: 1437-1444; Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J et al. AASLD 2009. Abstract 483; Janssen HL et al. Lancet 2005; 365:123-129.

非头对头研究；来自不同患者人群和试验设计

NAs 长期治疗与长效干扰素素有限疗程比对（ 1 年）

EntecavirTenofovirPeginterferon

* 同时 HBV DNA持续阴性 .

HB

sAg

Loss

(%)

2 3 66

40

20

05 88

NA1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs

5

HBeAg 阳性

Patie

nts

(%)

< 1 0 4 0

40

20

0< 1

12NA 0

6

1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs

HBeAg 阴性

Lai CL et al. N Engl J Med 2006;354:1011-1020. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455. Marcellin P et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D et al. J Hepatol. 2009; 50: 289-295. Marcellin P et al. AASLD 2009. Abstract 481.

长期核苷（酸）类似物治疗 : 小结• 使用高基因屏障药物，可以获得超过 5 年以上持续病毒抑制， HBV DNA 持续阴性• 使用 NAs 可以获得组织学改善，减缓肝硬化发展• 终末期肝病的改善

− 减少 HCC 发生率− 改善失代偿期肝病

方案 2: 长效干扰素治疗

Peginterferon alfa for CHB

Lau et al, N Engl J Med 2005; 352: 2682-95; Marcellin et al, N Engl J Med 2004; 351: 1206-17

HBeAg SC ALT Normal

HBV DNA <400 c/mL

HBeAg SC ALT Normal

HBV DNA <400 c/mL

0

100

2739

25

***32

**41

***14

24

46

69

†27

*39

***14

20

62

40

1928

5

(%)

†p=0.02; *p=0.006 vs LAM; **p=0.002 vs LAM***p<0.001 vs LAM

Week 48 (EOT) Week 72

ALT Normal HBV DNA _x000d_<400

c/mL

ALT Normal HBV DNA_x000d_<4

00 c/mL

0

100

38

63 *59

***19

49

87

**60

***20

73 73

44

7

PegIFN (n=177)PegIFN + LAM (n=179)LAM (n=181)(%)

Week 48 (EOT) Week 72

HBeAg (+) disease

HBeAg (-) disease

Peginterferon alfa for CHB

Janssen et al, Lancet 2005;365:123-29

HBeAg SC ALT Normal

HBV DNA <400 c/mL

HBeAg SC ALT Normal

HBV DNA <400 c/mL

0

100

2231

10

29 32

7

25

^51

^33 29

35

9

(%)

^p<0.0001

Week 48 (EOT) Week 72

HBeAg (+) disease

pegIFN + LAM not superior to pegIFN alone

pegIFN 治疗后 HBeAg 血清学转换率EOT Year 1 Year 3 Year 5

HBeAg pos2 37% 51% 55% 60%

Wong, Hepatol 2010

Year 1 Year 3 Year 5

HBeAg neg1 3% 9% 12%

HBeAg pos2 7.3-10% (week 78) 11% ?

pegIFN 治疗后 HBsAg 血清学转换率

1. Moucari et al, Hepatology 2009; 49: 1151-72. Sonneveld et al, Hepatology 2010; 52: 1251–7

HBeAg+ 患者延长 Peg-IFN 疗程研究31 名使用 Peg-IFN 治疗 48 周有部分应答患者

• HBV DNA <105 copies/mL 未出现 HBeAg 血清学转换• 分为两组 :

• 延长 Peg-IFN 治疗 24 周 ( 延长治疗组 )

• 停药

Jiang et al. data on file.

72周时延长疗程可获得更好地病毒学应答率

P= 0.14

P= 0.043

P= 0.23

Jiang et al. data on file.

HBeAg 阴性慢乙肝患者延长 pegIFN 治疗

Shen, Guandong GH & Academy of Med Sciences, EASL 2012

方案 3: 联合治疗

联合• 可能的联合方案

− Nucleoside+nucleoside 未增加疗效− Nucleoside+immunomodulator 可能的疗效− Combined immunomodulator 临界疗效

• 联合治疗的优点− 更好的 HBV DNA 抑制 用路线路可能有用− 更好的血清学转换 未获得− 降低耐药 可证明

• 结论 : 目前联合治疗在成本计算上未能证明其优势，可证明的优点是减少耐药发生

PegIFN + NA 联合治疗HBeAg/n Combination HBsAg kinetics HBsAg loss

Wursthorn1 HBeAg 阳性 /26 pegIFNa2b +

ADV 48w 72% 减少 15%

Takkenberg2HBeAg 阳性或阴性 /80

pegIFNa2a + ADV 48w NA 15%

Marcellin3 HBeAg 阳性 /159pegIFNa2a +

LDT 48w

HBsAg decline ≥0.5log 61% vs 40%

(LDT) vs 28% (pegIFN)

由于提前结束未获得 HBsAg loss数据

Gilead GS-US-174-0149

HBeAg 阳性或阴性 /720

pegIFN+TDF vs pegIFN

(16w)+TDF vs pegIFN 48wvs

TDF 120w

进行中 进行中1. Wursthorn K et al. Hepatology 2006;44:675-684. ;

2. Takkenberg B, et al. EASL; 2009. p. s8. ;3. Marcellin P et al. J Hepatol 2010;52:S6 .

在使用 NAs 的患者加用 PegIFN 或者转换成 PegIFN?

• 在使用 ETV 患者中加用 peginterferon alfa 可增加 HBsAg 减少和 HBeAg 转阴率 – 来自全球随机试验数据报道 (ARES study): Sonneveld, AASLD 2012

• 新治疗策略 : 在 HBeAg 阳性慢乙肝长期使用ETV 患者中使用长效干扰素序贯治疗优化 HBeAg血清学转换 /HBsAg 清除率的多中心临床研究（ OSST ） : 宁琴 Ning, AASLD 2012

OSST 研究设计 (N=200, China)( 中期分析数据 . 宁琴等 . 2011 AASLD)

ETV (0.5mg/d 1-3y (n=200)

• HBV DNA <103cp/mL

• qHBeAg < 100 PEIU/mL

PEG IFN alfa 180 µg 48W(n=100)

ETV（ 0.5mg Qd ）8W

ETV 0.5mg Qd 48W(n=100)

随机，开放标记，多中心临床研究 , 疗效评估指标 : HBeAg 清除率 /转换率 , HBsAg 清除率

Randomization 1:1

48 周时 HBsAg 清除率和转换率（ OSST 研究）

13%

0

P < 0.05

7/53

6%

3/530

WEEK 48

PEG IFN α-2a (n=53)

ETV (n=49)

Patie

nts

(%)

展 望

Modified from Chan HLY et al. J of Hepatol 2011

Myrcludex B

Bay 41-4109

REP 9AC

新的小分子治疗乙肝药物Nucleoside Analogues Mechanism Company Status

MIV-210 抑制 DNA 多聚酶 Medivir/Daewoong South Korea II 期

Amdoxovir(DAPD) 抑制 DNA 多聚酶 RFS Pharm LLC

Tucker, GA II 期LB80380 (ANA380) 抑制 DNA 多聚酶 LG Life Sciences,

S. Korea II 期Non-nucleoside antivirals Mechanism Company Status

Myrcludex B 抑制 HBV 侵入细胞 Myr-GmbH,Germany IA 期 , 德国

HAP CompoundBay 41-4109 抑制病毒核心颗粒 AiCuris, Germany I 期 REP 9AC     抑制 HBsAg 释放 REPLICor Inc.

Montreal, Quebec I 期

Adpated from: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm

结论• 并非所有的患者需要治疗，要选择那些有疾病进展风险的患者进行治疗

− 风险指标 ： HBV DNA 定量 , ALT, 和组织学检查评估风险• 非侵入性检查如 Fibroscan 和 MRE 可能代替肝活检• 对于 HCC高危风险人群的治疗正在进展中，今后的指南可能会包括此类患者• 治疗方案包括 :

(1) 长期口服 NAs 类药物与长期疗效有关 改善患者 ALT,持续抑制病毒，提高 HBeAg 血清学转换 肝硬化减轻，减少 HCC

(2) 长效干扰素治疗后，能使少数人逐年提高HBsAg 清除率(3) 目前正在探索干扰素和 NAs联合优化治疗方案，以获得更佳疗效