Wie lässt sich Alzheimer heute behandeln? Wie lässt sich Alzheimer heute behandeln?

Stand der TherapieStand der Therapie

Alzheimer-Krankheit: Alzheimer-Krankheit:

Wunsch und wissenschaftliche Wirklichkeit in Forschung, Prävention, TherapieWunsch und wissenschaftliche Wirklichkeit in Forschung, Prävention, Therapie

Hirnligatagung, Frankfurt, 11. Januar 2011Hirnligatagung, Frankfurt, 11. Januar 2011

Prof. Dr. Ralf IhlProf. Dr. Ralf IhlAlexianer Krefeld GmbHAlexianer Krefeld GmbHMaria-Hilf-KrankenhausMaria-Hilf-Krankenhaus

Klinik für Gerontopsychiatrie und -psychotherapieKlinik für Gerontopsychiatrie und -psychotherapie

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011EinführungEinführung

Transparente Darstellung der DatenlageTransparente Darstellung der Datenlage Datengestützte Analyse zur WirksamkeitDatengestützte Analyse zur Wirksamkeit Reduktion auf Aussagen, die durch die Reduktion auf Aussagen, die durch die

Methodik gestützt sindMethodik gestützt sind Praxisgestützte Ergebnisanalyse unter Praxisgestützte Ergebnisanalyse unter

Abwägung von Wirkung und NebenwirkungAbwägung von Wirkung und Nebenwirkung Zurückhaltende EmpfehlungZurückhaltende Empfehlung

© Ihl 2011

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011Evidenz und EmpfehlungsgradeEvidenz und Empfehlungsgrade

WFSBP, Bandelow et al. 2008 a und b)WFSBP, Bandelow et al. 2008 a und b)

AA = Mind. 2 positive RCTS + mind. Vergleichbarkeit mit = Mind. 2 positive RCTS + mind. Vergleichbarkeit mit kompetitiver Substanz in placebokontrollierter Studie kompetitiver Substanz in placebokontrollierter Studie ((Empfehlungsgrad 1Empfehlungsgrad 1 bei guter risk/benefit Bewertung sonst bei guter risk/benefit Bewertung sonst Empfehlungsgrad 2Empfehlungsgrad 2))

BB = mind. 1 positive RCT ( = mind. 1 positive RCT (Empfehlungsgrad 3Empfehlungsgrad 3)) CC = unkontrollierte positive Studie oder Expertenmeinung = unkontrollierte positive Studie oder Expertenmeinung

((Empfehlungsgrad 4Empfehlungsgrad 4)) DD = Inkonsistente Ergebnis (+ und -, = Inkonsistente Ergebnis (+ und -, Empfehlungsgrad 5Empfehlungsgrad 5)) EE = Negative Studien = Negative Studien FF = Fehlende Daten = Fehlende Daten

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WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011Studiennotwendigkeit AntidementivaStudiennotwendigkeit Antidementiva

Verschiedene Krankheitskriterien/KrankheitenVerschiedene Krankheitskriterien/Krankheiten Verschiedene Schweregrade Verschiedene Schweregrade Verschiedene AltersstufenVerschiedene Altersstufen Verschiedene DauerVerschiedene Dauer Verschiedene DosenVerschiedene Dosen Beispiele: Donepezil bei „Probable AD“ 5 Studien bei Beispiele: Donepezil bei „Probable AD“ 5 Studien bei

Patienten mit 6 Monaten Dauer, einer Dosis, einem Patienten mit 6 Monaten Dauer, einer Dosis, einem mittleren Alter von 70-79 Jahren unterschiedlichen mittleren Alter von 70-79 Jahren unterschiedlichen Schweregrads, keine bei jüngeren und eine bei älteren Schweregrads, keine bei jüngeren und eine bei älteren PatientenPatienten

Bei Rivastigmin: 4 Studien zu einer Dauer, einer Bei Rivastigmin: 4 Studien zu einer Dauer, einer Diagnosegruppe, einer Altersgruppe und einem Diagnosegruppe, einer Altersgruppe und einem Schweregrad mit unterschiedlicher Dosierung.Schweregrad mit unterschiedlicher Dosierung.

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WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011MethodikMethodik

Wenn nur die Variablen Dauer, Dosis, Wenn nur die Variablen Dauer, Dosis, Schweregrad, Alter und Krankheit Schweregrad, Alter und Krankheit berücksichtigt werden, ergibt sich schon die berücksichtigt werden, ergibt sich schon die Notwendigkeit einer Vielzahl von Studien.Notwendigkeit einer Vielzahl von Studien.

Eine negative Studie belegt nicht eine Eine negative Studie belegt nicht eine fehlende Wirksamkeit einer Substanz. Wird fehlende Wirksamkeit einer Substanz. Wird das Signal nicht entdeckt, gibt es eine das Signal nicht entdeckt, gibt es eine Vielzahl von UrsachenVielzahl von Ursachen

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WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011Beispiele vonBeispiele von StudienfehlernStudienfehlern

Power zu niedrigPower zu niedrig Heterogene GruppenHeterogene Gruppen Gruppenunterschiede neben Gruppenunterschiede neben

der Untersuchungsvariableder Untersuchungsvariable Falsche oder fehlende Falsche oder fehlende

RandomisierungRandomisierung Inadäquate oder fehlende Inadäquate oder fehlende

VerblindungVerblindung Unzureichende DiagnostikUnzureichende Diagnostik Unbekannter SchwergradUnbekannter Schwergrad Geringe Patientenzahl/CenterGeringe Patientenzahl/Center Unbekannte ZentrenanzahlUnbekannte Zentrenanzahl

Nicht valide TestsNicht valide Tests Aussagebegrenzung von TestsAussagebegrenzung von Tests nicht berücksichtigtnicht berücksichtigt Fehlendes RatertrainingFehlendes Ratertraining Falsche statistische AuswertungFalsche statistische Auswertung Überbewertung von FehlernÜberbewertung von Fehlern Fehlende Alpha-JustierungFehlende Alpha-Justierung Gabe anderer psychoaktiver Gabe anderer psychoaktiver SubstanzenSubstanzen LOCF-AuswertungLOCF-Auswertung Unterschiedliche AbbruchratenUnterschiedliche Abbruchraten etc.etc.

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Metabolische Hypothese der AlzheimerkrankheitMetabolische Hypothese der Alzheimerkrankheit

HPA-AchseHPA-Achse

InsulinrezeptorInsulinrezeptor

Actylcholin-Actylcholin-minderungminderung

AA-1-42 Anstieg-1-42 Anstieg

-Protein-Protein

KortisonKortison

TNFTNF

Zellmembran

ATPATPAPPAPP

Freie Radikale Freie Radikale

Verändert nach Hoyer, 2002Verändert nach Hoyer, 2002

GG

CICI MitochondrienMitochondrien

MM

NMDA-NMDA-RezeptorRezeptor

CI=Cholinesteraseinhibitoren; G=Ginkgo biloba EGb761; M=MemantineCI=Cholinesteraseinhibitoren; G=Ginkgo biloba EGb761; M=Memantine © © Ihl, 2010Ihl, 2010

Grüner TeeGrüner TeeMTCMTC

FettsäurenFettsäuren

HomozysteinHomozystein

FolsäureFolsäure

GG

CholesterinCholesterin

intrazellulärintrazellulär

extrazellulärextrazellulär

DimebonDimebon

IQWIG Donepezil

(19-A)Galantamin

(19-A)Rivastigmin

(19-A)Ginkgo Biloba

(19-B)Memantine 19-C

Aktivitäten des täglichen Lebens

d)

PsychopathologischeSymptome b)

Keine Daten

Kognitive Leistungsfähigkeit d)

KrankheitsbezogeneLebensqualität b)

Keine Daten Keine Daten ( ) Keine Daten

Vollstationäre Pflege(Institutionalisierung)

Keine Daten Keine Daten Keine Daten Keine Daten Fehlt

Mortalität ( ) ( ) ( ) ( )

Unerwünschte Ereignisse b) c)

Lebensqualität der(betreuenden) Angeh. b)

Unsichere Daten

d) ( )

Betreuungs-aufwand Keine Daten Keine Daten

( )

Klinisches Krankheitsstadium b)

Dosis-Wirkungs-Beziehung 5 mg wirken 5 mg wirken wenigerweniger

8 mg erfolglos8 mg erfolglos Bis 4 mg Bis 4 mg erfolgloserfolglos

240 mg240 mg-

© © Ihl, 2009, Ausführlich in: Ihl R, Demenztherapie auf dem Prüfstand, Geriatrie Praxis 5/2009Ihl, 2009, Ausführlich in: Ihl R, Demenztherapie auf dem Prüfstand, Geriatrie Praxis 5/2009

0,00

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1,00

1,50

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4,50

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00Donepezil Galantamin Ginkgo Memantine Rivastigmin

© Ihl, 2010

Antidementivastudien ADAS-COGAntidementivastudien ADAS-COG

MCIMCI

Antidementiva können derzeit weder zu Prävention noch bei MCI empfohlen werdenAntidementiva können derzeit weder zu Prävention noch bei MCI empfohlen werden Evidenzstufe FEvidenzstufe F

AD und VDAD und VD

Donepezil, Galantamin, Ginkgo Biloba Extrakt, Memantine und Rivastigmin werden zur Donepezil, Galantamin, Ginkgo Biloba Extrakt, Memantine und Rivastigmin werden zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer wie der vaskulären Demenz empfohlensymptomatischen Behandlung der Alzheimer wie der vaskulären Demenz empfohlen

Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3 Die Substanzen haben einen moderaten EffektDie Substanzen haben einen moderaten Effekt

LBDLBD

Bei der Lewy-Körperchen Demenz wird Rivastigmin empfohlenBei der Lewy-Körperchen Demenz wird Rivastigmin empfohlen Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011Antidementivaindikation nach KrankheitenAntidementivaindikation nach Krankheiten

© Ihl 2011

SchweregradSchweregrad

Zur schweregradbezogenen Indikation ist eine studienbasierte fundierte Zur schweregradbezogenen Indikation ist eine studienbasierte fundierte Aussage nicht möglich.Aussage nicht möglich.

AntidementivaauswahlAntidementivaauswahl

Individuelle Symptomkonstellation, zu erwartende Nebenwirkungen und der Individuelle Symptomkonstellation, zu erwartende Nebenwirkungen und der Schweregrad bestimmen die Auswahl des Antidementivums Schweregrad bestimmen die Auswahl des Antidementivums

Eine Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichem Wirkmechanismus kann erwogen werden

Empfehlungsgrad 4Empfehlungsgrad 4

Mögliches ErgebnisMögliches Ergebnis

„„modest symptom improvement over a limited time in a part of the patients“ Evidenzstufe B

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011RahmendatenRahmendaten

© Ihl 2011

Beginn der TherapieBeginn der Therapie

Nach der DiagnoseNach der Diagnose

TherapiekontrolleTherapiekontrolle

Verstärkte Nebenwirkungskontrolle in den ersten 6 Wochen Alle 6 Monate Prüfen vor Therapiefortführung

Ende der TherapieEnde der Therapie

Individuelle Entscheidung erforderlichIndividuelle Entscheidung erforderlich Bei Auftreten von relevanten Nebenwirkungen Bei Auftreten von relevanten Nebenwirkungen In Abstimmung mit Patient oder gesetzlichem VertreterIn Abstimmung mit Patient oder gesetzlichem Vertreter

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011TherapieTherapie

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Neuropsychiatrische Symptome Neuropsychiatrische Symptome (NPS)(NPS)

Beispiele:Beispiele:Aggression, Agitation, Enthemmung, Irritierbarkeit, Aggression, Agitation, Enthemmung, Irritierbarkeit,

Euphorie, Depression, Angst, Phobien, Euphorie, Depression, Angst, Phobien, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Nächtliche Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Nächtliche Verwirrtheit, Weinen, Unangemessenes Verhalten, sich Verwirrtheit, Weinen, Unangemessenes Verhalten, sich ständig wiederholendes Verhalten, Apathie, ständig wiederholendes Verhalten, Apathie, Persönlichkeitsveränderungen, Unruhe, Herumlaufen, Persönlichkeitsveränderungen, Unruhe, Herumlaufen, Appetitveränderungen, Auffälligkeiten beim Essen, Appetitveränderungen, Auffälligkeiten beim Essen, Unkooperativität, Selbstgefährdung, Angst vor dem Unkooperativität, Selbstgefährdung, Angst vor dem Alleinsein, Verändertes SexualverhaltenAlleinsein, Verändertes Sexualverhalten

© © Ihl, 2010Ihl, 2010

Mögliche UrsachenMögliche Ursachen

Biologische HypotheseBiologische Hypothese

Psychologische HypothesenPsychologische Hypothesen

Umweltbezogene HypothesenUmweltbezogene Hypothesen

© © Ihl, 2010Ihl, 2010

Yerkes-Yerkes-Dodson-GesetzDodson-Gesetz

(1908) (1908)

Leistung

Anspannung

Entspannung Stress

© Ihl, 2010© Ihl, 2010

Gesundes Altern Demenz

NPSNPS

Erregung Erregung

Leistung Performance

Niedrig hoch Niedrig hoch

schwach

stark

Psychologische HypothesePsychologische HypotheseNPS als Folge verminderter StresstoleranzNPS als Folge verminderter Stresstoleranz

© Ihl, 2010© Ihl, 2010

Weitere psychologische HypothesenWeitere psychologische Hypothesen

Ausstehende Bedürfnisbefriedigung (Hunger, Ausstehende Bedürfnisbefriedigung (Hunger, Durst, etc.) bestimmen die NPS.Durst, etc.) bestimmen die NPS.

Auffällige Verhaltensweisen werden durch Auffällige Verhaltensweisen werden durch Response der Pflegenden verstärkt.Response der Pflegenden verstärkt.

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LichtLicht DunkelheitDunkelheit 500 Lux in Augenhöhe,500 Lux in Augenhöhe,warme Lichtqualitätwarme Lichtqualität

WärmeWärme Überhitzung, Unterkühlung Überhitzung, Unterkühlung Ca. 23 Grad CelsiusCa. 23 Grad Celsius

GeruchGeruch Unangenehme DüfteUnangenehme Düfte Keine oder moderate Keine oder moderate angenehme Gerücheangenehme Gerüche

GeräuschGeräusch LärmLärm RuheRuhe

Wahrnehmen ermöglichenWahrnehmen ermöglichen

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Ungünstig Vorteilhaft

Müdigkeit, Angst, Unruhe, AggressivitätMüdigkeit, Angst, Unruhe, Aggressivität

starkstark

geringgering

Umweltbezogene HypotheseUmweltbezogene Hypothese

WFSBP-Guidelines 2011WFSBP-Guidelines 2011Behandlung der NPSBehandlung der NPS

1. „Ursachenbeseitigung“1. „Ursachenbeseitigung“ 2. ggf. Antidementiva2. ggf. Antidementiva 3. als ultima ratio andere Medikamente3. als ultima ratio andere Medikamente

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GRUNDLEGENDE GRUNDLEGENDE VERHALTENSWEISENVERHALTENSWEISEN

Versuchen Sie, die Ursachen des auffälligen Verhaltens Versuchen Sie, die Ursachen des auffälligen Verhaltens herauszufinden.herauszufinden.

Vermeiden Sie Schuldzuweisungen: die Alzheimerkrankheit ist für Vermeiden Sie Schuldzuweisungen: die Alzheimerkrankheit ist für die Auffälligkeiten verantwortlich.die Auffälligkeiten verantwortlich.

Versuchen Sie, einfühlsam zu reagieren. Aggression und Versuchen Sie, einfühlsam zu reagieren. Aggression und Unverständnis verstärken die Auffälligkeiten.Unverständnis verstärken die Auffälligkeiten.

Fördern Sie alle noch vorhandenen Fähigkeiten. Helfen Sie mit Fördern Sie alle noch vorhandenen Fähigkeiten. Helfen Sie mit beim Beginn von Tätigkeiten und lassen Sie sie alleine zu Ende beim Beginn von Tätigkeiten und lassen Sie sie alleine zu Ende führen.führen.

Nutzen Sie die Schwächen des Patienten zu beider Vorteil.Nutzen Sie die Schwächen des Patienten zu beider Vorteil. Zeigen Sie Humor in lustigen Situationen, die Krankheit ist hart Zeigen Sie Humor in lustigen Situationen, die Krankheit ist hart

genug.genug.

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PlatzangebotPlatzangebot EngeEnge Großzügiges PlatzangebotGroßzügiges Platzangebot

EinrichtungEinrichtung Abgewohnte, zusammen Abgewohnte, zusammen gewürfelte Möblierunggewürfelte Möblierung

Abgestimmte aktuelle Abgestimmte aktuelle Einrichtung Einrichtung

HindernisseHindernisse VorhandenVorhanden Zugang zu allen Räumen und Zugang zu allen Räumen und AußenbereichAußenbereich

RuhebereichRuhebereich FehlenFehlen VorhandenVorhanden

Nach Bedürfnissen einrichtenNach Bedürfnissen einrichten

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UngünstigUngünstig VorteilhaftVorteilhaft

VerhaltensqualitätVerhaltensqualität

++

--

Keine DatenKeine Daten

Keine DatenKeine Daten

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Aktivitäten des Alltags

Verhaltensauffälligkeiten

Kognitive Fähigkeiten

Krankheitsbezogene Lebensqualität

Institutionalisierung

Sterblichkeit

Unerwünschte Wirkungen

Lebensqualität der Angehörigen

Zeitaufwand der Pflegenden

Krankheitsstadium

Dosis-Wirkungszusammenhang

IQWIG – Training der Pflegenden

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

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9,00

10,00

0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00

Antidementivastudien NPIAntidementivastudien NPI

Donepezil Galantamin Ginkgo Memantine Rivastigmin

© Ihl, 2010

NPI-Ergebnisse in NPI-Ergebnisse in 6-Monats-Studien zu Antidementiva6-Monats-Studien zu Antidementiva

Größte und kleinste Placebo-Verum-DifferenzGrößte und kleinste Placebo-Verum-Differenz

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Baseline GIN 1 21GIN 2 16

DON 114

DON 218

MEM 116

MEM 214

GAL 111

GAL 211

GINDON20

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NPI

p<.001

p<.028

p<.001

p<.002

ns

p<.05

ns

Gauthier et al. 2000

Tune et al. 2003Ihl et al., 2010

Napryeyenko et al. 2007

Cummings et al. 2006

Van Dyck et al. 2007

Tariot et al. 2000

Brodaty et al. 2005

ns

Yancheva et al. 2007

Wohin geht Wohin geht der Weg?der Weg?

© Ihl 2011

AltersplanungAltersplanung

Sei nett zu Deinen Kindern, sie suchen Dir Sei nett zu Deinen Kindern, sie suchen Dir Dein Altenheim aus!Dein Altenheim aus!

Neue Wohnformen, wie Hausgemeinschaften Neue Wohnformen, wie Hausgemeinschaften bieten erhebliche Vorteile.bieten erhebliche Vorteile.

Rechtzeitige Planung spätestens in den Rechtzeitige Planung spätestens in den Vierzigern hilft! Vierzigern hilft!

© © Ihl, 2010Ihl, 2010

0%

10%

20%

1996 2010Anteil von Menschen mit 5 oder mehr Erkrankungen bei 58 bis 63-jährigenAnteil von Menschen mit 5 oder mehr Erkrankungen bei 58 bis 63-jährigen

Alterssurvey 2010, DZA

17%

7%

© © Ihl, 2010Ihl, 2010

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!