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www.hivandmore.deMolina et al., CROI 08, Presentation 37
Wirksamkeit und Sicherheit von Atazanavir/r OD versus Lopinavir/r BID bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten
CASTLE: 48-Wochen-Ergebnisse
1Hopital Saint-Louis, Paris, France; 2Hospital Civil De Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 3Hospital Nacional Cayetano Heredia, Lima, Peru; 4Khonkaen University, Khonkaen, Thailand; 5Hospital Interzonal Gral. De Agudos Oscar Alende, Buenos Aires, Argentina; 6Brooklyn Medical Centre, Western Cape, South Africa; 7Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA
J. M. Molina,1 J. Andrade-Villanueva,2 J. Echevarria,3 P. Chetchotisakd,4 J. Corral,5 N. David,6 M. Mancini,7 L. Percival,7 A. Thiry,7 D. McGrath 7
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Screening/Enrollment
HIV RNA 5.000 K/ml, jede CD4-Zellzahl Randomisiert n = 883
Stratifiziert : HIV RNA < 100.000 K/ml vs 100.000 K/ml; Geographische Region
ATV/r 300/100 mg QD (n = 440)
Internationale, offene, randomisierte Multizenter-Studie über 96 Wochen
TDF/FTC 300/200 mg QD
TDF/FTC 300/200 mg QD
Studien-Design
LPV/r 400/100 mg BID (n = 443)
(1:1)
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Studien-Ziele
Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 K/ml zu Woche 48
– Hauptanalyse: ITT-NC = F– Weitere Analysen:
• ITT-TLOVR• On-treatment-Virologic Response Observed Cases (OT-VROC)
Primäres Ziel: Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von ATV/r OD vs LPV/r BID
– ∆ -10%, ATV/r-LPV/r
Sekundäre Endpunkte: Immunologisches Ansprechen Sicherheit und Verträglichkeit Veränderunge Nüchtern-Lipide Resistenz
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Patienten Charakteristika
ATV/r(n = 440)
LPV/r(n = 443)
Alter, median (min-max) 34 (19-72) 36 (19-71)
Weiblich, n (%) 138 (31) 139 (31)
CDC Klasse C AIDS, n (%) 19 (4) 24 (5)
HIV RNA log10 K/ml, median (min-max) 5.01 (2.60-5.88) 4.96 (3.32-5.88)
HIV RNA ≥ 100.000 K/ml, n (%) 225 (51) 208 (47)
CD4 Zellen/mm3, median (min-max) 205 (2-794) 204 (4-810)
CD4 <50 Zellen/mm3, n (%) 58 (13) 48 (11)
Hepatitis B und/oder C Koinfektion, n (%)
61 (14) 51 (12)
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Disposition
ATV/r(n = 440)
n (%)
LPV/r(n = 443)
n (%)
Randomisiert 440 443
Behandelt 438 (99) 440 (99)
Abgebrochen vor Woche 48 39 (9) 58 (13)
AEs 10 (2) 14 (3)
Tod 4 (<1) 4 (<1)
Keine Wirksamkeit 5 (1) 8 (2)
Lost to follow-up 6 (1) 6 (1)
Schlecht/nicht compliant 6 (1) 9 (2)
Einwilligung zurückgezogen 4 (<1) 13 (3)
Andere (Schwangerschaft, Studienkriterien nicht mehr erfüllt, andere)
4 (<1) 4 (<1)
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Primärer EndpunktVirologisches Ansprechen (ITT: NC = F)
ATV/r n = 440
LPV/r n = 443
ATV/r ist LPV/r nicht unterlegen (non-inferior)
HIV RNA <50 K/ml: 78% ATV/r vs 76% LPV/r
Geschätzer Unterschied: 1,7 (95% CI, -3,8%, 7,1%)
Weitere Analysen:ITT-TLOVR: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 78%, LPV/r 76%; 1,9 (-3.6, 7.4)OT-VROC: HIV RNA <50 K/ml: ATV/r 84%, LPV/r 87%; -3,5 (-8.7, 1.8)
Res
po
nd
er (
%)
(S
E)
0
20
40
60
80
100
WochenBL 12 24 36 484
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Virologisches Ansprechen (ITT: NC = F)in Abhängigkeit von Viruslast zu Baseline
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ATV/r
LPV/r
HIV RNA <100.000 K/ml HIV RNA ≥100.000 K/ml
82% 81%74% 72%
n = 217 218 223 225
Res
po
nd
er (
%)
< 5
0 K
/ml
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Ansprechen in Abhängigkeit von CD4-Zahl bei Baseline – Post Hoc Analyse
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ATV/r LPV/r
P-values nach Cochran-Armitage Trend Test
p = 0,51 p = 0,0085
80%75% 76% 78%
80% 78%
69%63%
n = 222 106 45 58 228 134 29 48
≥ 200 Zellen/mm3
100 ≤ 200 Zellen/mm3
50 ≤ 100 Zellen/mm3
< 50 Zellen/mm3
Res
po
nd
er (
%)
< 5
0 K
/ml
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CD4-Veränderung
0
50
100
150
200
250
WochenBL 12 24 36 48
CD
4 M
ittl
ere
Ver
änd
eru
ng
(Z
elle
n/m
m3
)
ATV/r n = 440
LPV/r n = 443
Mittlerer Anstieg der CD4-Zellen/mm3:
203 (ATV/r) vs 219 (LPV/r)
4
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Unerwünschte Wirkungen – Zusammenfassung
• Renal AEs aller Grade: 2% in beiden Armen
ATV/rn = 441n (%)
LPV/rn = 437n (%)
Serious Adverse Events (SAEs) 51 (12) 42 (10)
Alle Grad 2-4 Therapie-assoziierten AEsa 115 (26) 129 (30)
Grad 2-4 Therapie-assoziierte AEs 3%a,b
Ikterus 16 (4) 0
Übelkeit 17 (4) 33 (8)
Diarrhoe 10 (2) 50 (11)
Exanthem 14 (3) 9 (2)
a bis 48 Wochenb Ausgenommen Laborabweichungen als AEs berichtet.
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Ausgewählte Laborabweichungen – Grad 3-4
• Veränderung von Baseline zu Woche 48 Nierenfunktion:– Mittleres Serum-Kreatinin: + 0,05 mg/dl ATV/r, + 0,02 mg/dL LPV/r
– Mediane berechnete Kreatinin-Clearance: 1% Abnahme in beiden Armen
ATV/rn = 441n (%)
LPV/rn = 437n (%)
Gesamtbilirubin (>2,5 × ULN) 146 (34) 1 (<1)
GPT (>5 × ULN) 8 (2) 6 (1)
GOT (>5 × ULN) 9 (2) 2 (<1)
Gesamtcholesterin (≥240 mg/dL) 30 (7) 77 (18)
Triglyceride (≥751 mg/dL) 2 (<1) 15 (4)
Hyperglykämie (≥251 mg/dL) 1 (<1) 1 (<1)
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Lipide – Veränderung (%) von Baseline (LOCF)
T-Chol LDL-Chol HDL-Chol Non-HDL-Chol
TG V
erän
de
run
g v
on
B
ase
lin
e
(%)
* p < 0,0001ATV/r LPV/r
Differenz geschätzt (%) -9,5 -2,9 -3,8 -11,6 -25,2
0
10
20
30
40
50
60
**
*
• Bei 2% der Patienten ATV/r vs 7% LPV/r wurde im Lauf der Studie eine lipidsenkende Therapie initiiert
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Fazit
ATV/r OD ist bei therapienaiven Patienten in Kombination mit TDF/FTC LPV/r BID nicht unterlegen
ATV/r war bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung virologisch hochwirksam
Bei Regime waren im Allgemeinen gut verträglich mit einer geringen Abbruchrate
– Ikterus und Hyperbilirubinämia waren unter ATV/r häufiger– Übelkeit und Diarrhoe waren unter LPV/r häufiger
ATV/r führte zu einem signifikant besseren Lipidprofil (TC, TG, non-HDL) im Vergleich zur LPV/r
ATV/r plus TDF/FTC ist eine geeignete Option für therapienaive Patienten