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Prof. Dr. med. Heinz Reichmann, FRCPDirektor Klinik und Poliklinik für Neurologie
Früh- und Differentialdiagnose sowie Therapieder motorischen und nicht-motorischen Symptome
des Morbus ParkinsonDresden, 17.09.2011
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Das Applaus-Zeichen
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Zwei Phänotypen histopathologisch gesicherter PSP:
Typ 1: frühzeitige Stürzefrühe kognitive DefiziteOkulomotorikstörungenposturale Instabilität
Typ 2: asymmetrischer BeginnRuhetremorfrühe BradykineseLevodopa-ResponsivitätTyp 2: asymmetrischer BeginnRuhetremorfrühe BradykineseLevodopa-Responsivität
PSP: Zwei mögliche Phänotypen
Richardson – SyndromUngünstigere Prognose
PSP – ParkinsonGünstigere Prognose
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Moore et al. (2005)
Genetisches Screening
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Figure 3: Age-specific risk of PDRisk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined.
Healy et al. (2008)
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Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities.
Braak et al. 2002.
. .
..
Die Braak Stadien
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Riechstifte
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Individual results of testing
normal borderlinepathological
test not performed
UPDRS II III
TCS SPECT123I-FP-CIT (DaTScan)
Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842
TCS bei Patienten mit Hyposmie
UPDRS III
Conversion to IPD
definitiveborderline
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Fig. 1. Olfactory function of the total number of 400 PD patients. Results are shown as a composite TDI score (sum of odor threshold, odor discrimination, and odor identification score) adjusted to age-independent criteria of hyposmia (olfactory function in a group of 18–35 year old, healthy subjects, considered to be the standard population in terms of normal olfactory sensitivity).
Hae
hner
A e
t al.
(200
9) P
ark
Rel
Dis
ord
15:4
90-4
94
Haehner, Reichmann et al. 2009
Prävalenz der Hyposmie beim IPS
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-Synuclein im ANS des GIT
• Presence of gastric -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.
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Ist die Parkinson-Erkrankung eine Infektionserkrankung?
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REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)
Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)
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Follow-up von Patienten
mit idiopathischem RBD
www.uniklinikum-dresden.deGrosset, Reichmann et al. 2009
Adhärenz beim IPS
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Das Rotigotin-Pflaster
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Operationen und IPS
I 20.000 IPS Patienten werden pro Jahr operiert
I Diese Patienten müssen perioperativ beweglich bleiben, die bisherige Therapie hat dort Limitationen
I Rotigotin hat einen Nutzungsvorteil
I Es gibt noch sehr wenig Literatur zur perioperativen Situation von IPS Patienten1
1Korczyn, Reichmann et al. J Neural Transm 7;114:219-221
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Ropinirol als “controlled release”-Tablette
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Pramipexol als CR-Tablette
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RECOVER-Studie - Methodik
Randomisierung
Erhaltungs-phase
Titrations-phase
1-8 Wochen
4 Wochenoptimale Dosisbis zu 16 mg/24 h
bis zu 12 MonateGesamt-behandlungsdauer
Open-Label-Phase
Plazebo n=96
Rotigotin n=191
Open Label (n=84)
2 NächteHospitalisation
Titration 8 Wochen Plazebo
Titration 8 Wochen
2 NächteHospitalisation
n=80
n=166n=61
n=23
Rotigotin 2-16 mg/24h
Vorbehandlungs-phase4 Wochen
J Mov Disord 2010 (im Druck)
n= 287
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RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Nicht-motorische Symptome insgesamt (PDNMS; Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms Scale)
Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)
Rotigotin n=172
Ände
rung
en im
PDN
MS
(FAS
/LOC
F)
Plazebon=86
-3,9
-10,3
-12-10-8-6-4-20
(± 25,5)
(± 21,5)
Behandlungsdifferenz -6,65(LS-Mean); p=0,0148
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Schlafstörungen bei M.ParkinsonPrimäre Zielkriterien
Krankheitsspezif.motorischeStörungen:
TremorAkinese
off-DystonieUPDRS III Respiratorische
Störungen
REM-Schlaf-Störungen
(RBD)“Non-motor-Offs“
Wirkung der dopaminergen Therapie auf die Schlafstruktur
PLMSRLS
Fragment. Myclonus
Aperiodische Bewegungen
Einschlafstörungen
Früherwachen
Durchschlaf-störungen
Subjektiv:„schlechter Schlaf“
(PDSS-2)
Psychiatrische Sympt.•Depression•Hallucinationen•Psychose
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27
16Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136UCB data on file
RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2)
-8-7-6-5-4-3-2-10
VerbesserungÄ
nder
unge
n im
UP
DR
S II
I b
zw. P
DS
S-2
(FA
S/L
OC
F)
UPDRS III PDSS-2
7,0
1,9
3,9
5,9
(± 7,3)
(± 7,6)
(± 8,2)
(± 7,6)
-3,55 (LS-Mean)p=0,0002
-4,26 (LS-Mean)p<0,0001
Behandlungsdifferenz (Behandlungsende vs. Baseline)
Rotigotin (n=191)Plazebo (n=96)
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RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Depression (BDI-II)
Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)UCB data on file
-0,8
-2,7
-4
-3
-2
-1
0
Ände
rung
en im
BDI
-II(F
AS/L
OCF)
Plazebon=89
Rotigotin n=177
(± 7,6)
(± 5,7)
Behandlungsdifferenz -2,01(LS-Mean); p=0,016
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RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Schmerz (Likert-Skala)
Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)
Ände
rung
en d
es S
chm
erz-
Scor
es
(FAS
/LOC
F)
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0Plazebo
n=88 Rotigotin
n=178
-0,3-1,0(± 2,2)
(± 2,2)
Behandlungsdifferenz -0,77(LS-Mean); p=0,0037
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RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Lebensqualität (PDQ-8)
Plazebon=89
Rotigotin n=176
Ände
rung
en im
PDQ
-8(F
AS/L
OCF)
-6,9
-8-7-6-5-4-3-2-10
(± 13,7)
(± 11,9)
-1,2
Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)
Behandlungsdifferenz -5,24(LS-Mean); p=0,0002
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RECOVER-Studie - Verträglichkeit
J Mov Disord 2010 (im Druck)
Plazebon=96
Rotigotinn=191
Reaktionen an der Applikations-/ Instillationsstelle 4% 15%
Übelkeit 9% 22%
Schwindel 6% 11%
Kopfschmerz 5% 7%
Dyskinesie 4% 8%
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RECOVER-Studie - Zusammenfassung
Chaudhuri K.R. et al. Neurology 2010; 74(9):S2 (A299)Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136
Verbesserungen der morgendlichen Motorik (UPDRS III) und der Schlafqualität (PDSS-2)
Verbesserungen der nicht-motorischen Symptome (Gesamtscore; PDNMS)
Verbesserungen der weiteren nicht-motorischen Symptome:Stimmung/Kognition (BDI-II)Schmerz (Likert-Skala)Lebensqualität (PDQ-8)
Die durchschnittliche „Dose of Longest Duration“ von Rotigotin betrug 10,8 mg/24 h (FAS).
Rotigotin wurde generell gut vertragen.
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RECOVER-Studie – praktische Auswirkungen
PD-Patienten mit ausgeprägten morgendlichen motorischen Problemen erhalten Rotigotin-Pflaster als einzigen Dopaminagonist
Nächtliche Akinesen können wesentlich verbessert werden: dadurch subjektiver Schlaf verbessert und nächtliche Unterbrechungen reduziert für Patient und Pflegende/Partner
Cave: nächtliche Halluzinationen, Verwirrtheit (Dosisreduktion oder Absetzen: Vorteil ist die kurze Halbwertszeit) (Mittlere Dosis:10mg)
Cave: Hauptnebenwirkung: Hautunverträglichkeit
Tip: Verbesserung der Adhärenz durch 2.Pflaster/Folie (bei Bewegung, Hautfalten, Duschen etc.)
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Frühphase – kritische Zeit für die Krankheitsprogression
Klinische und Bildgebungsdaten zeigen beide, dass die Frühphase nach der Diagnose kritisch bzgl. der Krankheitsprogression ist und eine Chance zur Krankheitsmodifikation eröffnen
Study Drug UPDRS /year
DATATOP1 Selegiline 12
ROADS2 Lazabemide 8
QE23 CoQ10 9
TEMPO4 Rasagiline 8.2
ELLDOPA5 L-DOPA 10.6
TCH3466 TCH346 7.6
1Shoulson et al. Ann Neurol 2002;51:604-6122Parkinson Study Group, Ann Neurol 1996;40:99-1073Shults et al. Arch Neurol 2002;59:1541-15504Parkinson Study Group, Arch Neurol 2002;59:1937-19435Fahn et al. N Engl J Med 2004;351:2498-25086Olanow et al. Lancet Neurol. 2006;5:1013-1020
www.uniklinikum-dresden.deParkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561–566
Primäre Analyse: 371 Patienten
-2
-1
1
2
3
4
UP
DR
S Ä
nder
ung
Rasagilin 1 mg
Rasagilin 2 mg
Delayed Onset
Woche
*
**
014 20 5284 4226 32
**p=0.01
Ver
schl
echt
erun
gV
erbe
sser
ung
Hinweis für Neuroprotektion?
*p=0.05
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Frühe vs verzögerte Rasagilin- Behandlung im Langzeitverlauf
ITT Population (n=404)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6
mitt
lere
% V
erän
deru
ng d
es U
PD
RS
-Ges
amts
core
s
Verzögerter StartFrüher Start
*****
*
**
*
*p<0.05***p<0.001
(n=404) (n=324) (n=272) (n=237) (n=206) (n=164) Jahre
Hauser et al. Poster ICPD, 2005
TEMPO Studie
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Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups.The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.
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Spätkomplikationen bei IPS
Depression
Dyskinesien
Motorisch
Doparesistente
Symptome
Psychisch
Autonom
Intestinal
Demenz
Genito-urethral
ExogenePsychose
Orthostatische
HypotensionFluktuationenThermoregu-
lationsstörung
Komplikationen
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Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331)
alle drei Symptome
6,09 %keine
neuropsych.Symptome
36,44 %
Demenz14,94%
Depression17,81%
Depression u.Psychose
2,63 %
Demenz u.Depression
10,82 %
Demenz u.Psychose
9,02 %
Psychose2,25%
Wittchen et al. 2006
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Therapiebeginn sollte früh einsetzenDe novo Patienten sollten einen DA erhaltenDe novo Patienten sollten wohl auch Rasagilin erhaltenDA sollten eine lange Wirksamkeit aufweisenLang-wirksame DA garantieren eine geringe Dyskinesie-Rate,wenig morgendliche Dyskinesie und guten SchlafDA scheinen auch gegen nicht-motorische Symptome wirksamzu sein
Zusammenfassung