Gyógyszerinterakció és inkompatibilitás az állatorvosi gyakorlatban

XIV. gyakorlat

Gyógyszerkölcsönhatás* típusok

1. Szervezeten kívüli kölcsönhatás (extracorporalis)

Fizikai v. kémiai inkompatibilitás

2. Szervezeten belüli kölcsönhatás (intracorporalis)

+ addíció/potencírozás v. szinergizmus

(pl. kp.i ir. bénítók/antibakteriális szerek)

- Terápiai inkompatibilitás

Farmakodinámiai interakció

Farmakokinetikai (ADME) interakció

*A gyógyszerek nem csak más gyógyszerekkel és vivőanyagokkal léphetnek kölcsönhatásra, hanem pl. takarmánnyal, méreganyagokkal, továbbá endogén anyagcsere termékekkel is.

Szervezeten kívüli gyógyszerinterakciók• Fizikai inkompatibilitás

Az eredeti gyógyszerforma megváltozik (állag, alak, viszkozitás stb.)

Infúziók és injekciók elegyítése, hígítása (pl. ivermectin)

pH változás (tetraciklinek + lúgos oldatok)

Lipofil és hidrofil kenőcsök, kúpalapanyagok elegyítése

Ionizáció (disszociált, nem disszociált arány, pl. pentobarbitál vizes oldat elegyítése xilazin, opioidok, ketamin injekciókkal)

Eutektikumok pl. mentol + kámfor + (aszpirin) v. aminazofen + kén

• Kémiai inkompatibilitás

Számos kémiai reakció típus, például: Oxidáció

Redukció

Hidroxiláció

Cserebomlás

Oldhatatlan komplex képződés: Ca2+ + oxitetraciklin

Farmakodinámiai interakciók• Receptoriális

Kompetitív (közvetlen)

agonista vs. antagonista v. részleges agonista

(pl. fentanil vs. butorfanol)

Nem kompetitív (közvetett)

Adott szerv/szövet azonos receptor (alloszterikus)

Adott szerv/szövet nem azonos receptor (cave, hatáserősödés!)- Aminoglikozidok + nem-depolarizáló izomelernyesztő szerek

- H1-antihisztaminok + altató-nyugtatók

- Vérnyomás csökkentők kombinációja

- Antiaritmiás szerek kombinációja

Élettani (pl. adrenerg vs. kolinerg, androgén vs. ösztrogén)

• Nem receptoriálisKelátképzők, adszorbensek, savközömbösítők (pl. EDTA, aktív szén, MgO)

(lásd még farmakokinetikai/felszívódási interakció is)

Farmakokinetikai interakciók, felszívódás

• Gátolják például:

- komplex ionokkal (amoxicillin, tetraciklinek, fluorokinolonok),

- adszorbensek, bevonók, savlekötők, növ. rostok

- lipofil vivőszer (serkenti: grizeofulvin)

- muszkarinos kolinerg szerek (rövidebb átjutási idő)

Farmakokinetikai interakciók, megoszlásKompetíció a transzportfolyamatok során a szállító plazmafehérjékhez

való kötődésben:

pl. Dikumarol-típusú antikoagulánsok, digoxin NSAID

Gyógyszer Kötetlen

aránya

(%)

Kötött

aránya

(%)

Digoxin 77 23

Gentamicin 50 50

Teofillin 86 14

Fenitoin 22 78

Diazepam 4 96

Fenilbutazon 5 95

Furoszemid 5 95

• Leggyakoribb farmakokinetikai interakciótípus.

• A lebomlás során a hatóanyagokból inaktív származékok, vagy akár toxikus metabolitokképződhetnek.

• A keletkező metabolitok mennyiségét és az átalakulás sebességét befolyásolják más egy időben adott gyógyszerek.

• Ez csökkentheti vagy növelheti a gyógyszerek hatásidejét.

Farmakokinetikai interakciók, lebomlás

Gyógyszer-metabolizmus, áttekintés

• Fázis I. reakciók: az anyamolekula hidrofilebbé tétele: funkciós csoportok hozzáadásával vagy felfedésével

• Fázis II. folyamatok: a képződött metabolitokkonjugációja endogén szubsztrátokkal

• Kevésbé reaktív bomlási termékek képződése• Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok

• Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai folyamatai

• A gyógyszerek gyakran szintetikus endogén szubsztrátok: szteroid hormonok, epesavak

• Természetes vegyületre hasonlítanak

Fázis I. reakciók

• Alifás-, aromás-hidroxilezés• N-, O-, S-dezalkilezés• Gyűrűzárás• Gyűrűhasítás• Karboxiláció• Dekarboxiláció• Transzamidáció• Izomerizáció• Azocsoportok, epoxidok, N-oxidok redukciója• Hidrolitikus hasítás

Katalizáló enzimek: CYP450 (lsd. később), MAO-k, észterázok, FMO-k, aldehid-, alkohol-dehidrogenázok, stb.

Fázis II., konjugációs reakciók

Reakció Enzim(Helyeződés)

Koszubsztrát Szubsztrát

Glükuronidkonjugáció

UDP-glükuronil-transzferáz(ER-membrán)

UDP-glükuronsav OH-, COOH-: morfin, klóramfenikol, oxazepam, diklofenak, furoszemid

Szulfát-konjugáció

Szulfotranszferáz(citoszól)

3'-foszfoadenozin-5'-foszfoszulfát (PAPS)

Lsd. Fentebb, paracetamol, propofol, tiroxin

Glutation-konjugáció

Glutation-S-transzferáz(citoszól)

Glutation Elektrofil C-: epoxidok

Aminosavkonjugáció

Acil-CoA –szintetáz + aminosav-N-aciltranszferáz(mitokondrium)

ATP + CoA + aminosav(glicin, glutamin, ornitin, arginin)

COOH-: szalicilsav, benzoesav, nikotinsav

Acetilezés N-acetil-transzferáz(citoszól)

Acetil-CoA NH2-: szulfametoxazol, szulfametazin

Metiláció Metiltranszferáz(citoszól)

S-adenozil-metionin OH-, N-, SH-:hisztamin, nikotin

CYP450 enzimrendszer

• Hem-tiolát típusú monooxigenázok• NADH vagy NADPH• NADPH-citokróm-P450 reduktáz• O2

• SER membránhoz kötötten

• Májszövet

• CYP450 géncsalád felosztása a DNS szekvencia homológiaalapján:

Család >40% Alcsalád >55% Gén >90%

CYP2C3

Citokróm P450

CYP450 enzimrendszer

CYP család

Szubsztrát Induktor vegyületek Gátlószerek

CYP1 koffeinteofillinparacetamolalbendazoltiabendazolmebendazol

omeprazolfüstölt, grillezett étel, dohányfüst,dioxin,indol-3-karbinol(káposzta, brokkoli)

ciprofloxacinfluvoxamincimetidinaciklovir

CYP2 fenitoin, warfarin,omeprazol, diazepam,antidepresszánsok,β-blokkolók,halotán, paracetamol

fenobarbital,rifampin,etanol,isoniazid

terbinafin, flukonazol, omeprazol

CYP3 benzodiazepinekklaritromicin,eritromicin,szteroid hormonok, kodein, fentanil

fenobarbital,fenitoincarbamazepinrifampindexametazon

azol gombaellenes szerek: ketokonazol,pleuromutilinek,makrolid antibiotikumok: eritromicingrapefruit-lé: naringenin, bergamottin

CYP-katalizálta reakciók

diazepam nordiazepam

N-dealkiláció:

CYP-katalizálta reakciók

propofol 4-hidroxi-propofol

Hidroxiláció:

CYP-katalizálta reakciók

tiopentál pentobarbitál

S

Oxidatív deszulfurizáció:

CYP-katalizálta reakciók

Dehidrogénezés:

paracetamol N-acetil-p-benzokinon-imin

CYP450 aktivitás meghatározása, in vivo

Kezelés• Teljes máj, • Májlebeny,

• lobus caudatus• Máj bioptátum

CYP450 aktivitás meghatározása,

centrifugálás

ex vivo

Kezelés

in vivo

CYP450 aktivitás meghatározása,

Primer hepatocita izolálás

Szervtenyészet

Szövetszelet

Szövettenyészet

ex vivoinvitro

CYP450 aktivitás meghatározása, in vitro

Kezelőanyagok: serkentő- és gátlószerek, gyógyszerhatóanyagok

Lumineszcens szubsztrát (CYP izoenzimrespecifikus)

Tápközeg + detektáló reagens

CYP450 aktivitás meghatározása, luminometriával:

in vitro, in vivo, ex vivo

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

Kontroll Fenobarbitál Ketokonazol

Rela

tiv

e L

um

inescen

ce U

nit

CYP3A6

***

*** ***

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

Kontroll Fenobarbitál Ketokonazol

Rela

tiv

e L

um

inescen

ce U

nit

CYP3A6

***

*

***

CYP450 aktivitás:in vivo és in vitro

CYP-közvetítette interakciók

• Fenobarbitál + számos fertőzésellenes szer (makrolidok, linkózamidok, klóramfenikol, grizeofulvin) hatékonysága csökken

• Fenobarbitál + kortikoszteroidok (prednizolon)/progesztagének(proligeszton) hatékonysága csökken

• Rifampicin + antiaritmiás szerek/beta-receptor antagonisták(metoprolol, nadolol)/antikoagulánsok/kortikoszteroidokhatékonysága csökken

• Fenilbutazon + barbiturátok hatás időtartama nő

• Ionofór kokcidiosztatikumok (monenzin, narazin, szalinomicin) + tiamulin/valnemulin: csirke, pulyka

• Cimetidin + lidokain szintje nő

• Monepantel indukálja juhban a CYP1A, 2B, 2C, 2E, 3A aktivitásátés a 3A24 gén expresszióját.

Tilozin, monenzin és tiamulinhatása a CYP aktivitásra csirkében

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

0 1 2 3 4 5 6

RLU

mM

CYP1A4

tiamulin

tylosin

monensin

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

0 1 2 3 4 5 6

RLU

mM

CYP2C23

tiamulin

tylosin

monensin

0

5000

10000

15000

20000

25000

0 1 2 3 4 5 6

RLU

mM

CYP2C45

tiamulin

tylosin

monensin

Képződött metabolitok mennyiségi meghatározása

• Spektrofotometria, ELISA (nagy LOD, LOQ)

• Luminometria/Fluorimetria

• Indirekt-RIA

• GC

• HPLC

• LC-MS

Farmakokinetikai interakciók, kiürülés

- vizelet pH

lúgos savanyú : prokain, antihisztaminok, koffein, petidin

lúgos savanyú : barbiturátok, szulfonamidok

- interakció a tubuláris aktív transzportban

probenecid NSAID vérszint

penicillin felezési idő