1

A krónikus hatások sajátos formái:A krónikus hatások sajátos formái:

Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, Hatásuk az expozíció után csak hetekkel, hónapokkal, esetleg hónapokkal, esetleg évekkelévekkel később alakul ki később alakul ki

   Jellemző: az idő előrehaladtával a tünetek Jellemző: az idő előrehaladtával a tünetek

fokozódhatnak fokozódhatnak

A különböző mechanizmussal kialakult tünetek A különböző mechanizmussal kialakult tünetek hatása összeadódhat (azaz az a hatások additívek, hatása összeadódhat (azaz az a hatások additívek, ill. szinergisták is lehetnek) ill. szinergisták is lehetnek)

Késői toxikus hatásokKésői toxikus hatások

2

A késői toxikus hatások típusaiA késői toxikus hatások típusai

genetikai állományra ható (genotoxikus)genetikai állományra ható (genotoxikus) daganatkeltő (karcinogén)daganatkeltő (karcinogén) utódokat károsító (teratogén)utódokat károsító (teratogén) immunrendszert károsító (immuntoxikus)immunrendszert károsító (immuntoxikus) idegrendszert károsító (neurotoxikus)idegrendszert károsító (neurotoxikus) endokrin rendszert befolyásoló („endokrin endokrin rendszert befolyásoló („endokrin

disruptor”)disruptor”)

Szerv-specificitás: Szerv-specificitás: kardio-, nefro-, hepato-, neurotoxikus hatásokkardio-, nefro-, hepato-, neurotoxikus hatások

3

- környezeti- környezetilegjelentősebbek a mezőgazdaságban használt vegyszerek legjelentősebbek a mezőgazdaságban használt vegyszerek (herbicidek, peszticidek, inszekticidek, fungicidok, műtrágyák, (herbicidek, peszticidek, inszekticidek, fungicidok, műtrágyák,

termésnövelők)termésnövelők)

pl.: pl.: klorát alapanyagú peszticidekklorát alapanyagú peszticidek felhasználói körében felhasználói körében

daganatok, immunológiai eltérések gyakorisága nődaganatok, immunológiai eltérések gyakorisága nő

és nephritis, ill. akut vesekárosodás, methemoglobinémia, és nephritis, ill. akut vesekárosodás, methemoglobinémia, hemoglobinuria és hemolízis is gyakoribb hemoglobinuria és hemolízis is gyakoribb

A késői toxikus hatások eredeteA késői toxikus hatások eredete

4

- munkahelyi- munkahelyiaz összes megbetegedések mintegy 4-8%-át jelentikaz összes megbetegedések mintegy 4-8%-át jelentik

Magyarországon évente mintegy 1200-1400 új, Magyarországon évente mintegy 1200-1400 új, munkahelyi eredetű daganatos esetmunkahelyi eredetű daganatos eset

A késői toxikus hatások eredeteA késői toxikus hatások eredete

5

6

DNSDNS

* * kb. 10%-a tartalmazkb. 10%-a tartalmaz fehérjefehérje szintézishez felhasznált szintézishez felhasznált kódotkódot (GÉN) (GÉN)

(b(b.é. regulátor szekvenciák).é. regulátor szekvenciák)

* * kb. 3%-a expresszálódik (kb. 3%-a expresszálódik (exonexon))

7

GénexpresszióGénexpresszió

Courtesy The Protein Society

8

a génátírás (transzkripció)a génátírás (transzkripció)

9

Mutációka DNS szerkezetében létrejövő eltérések

10

A mutáció szintjei

mmoleolekuláris szint kuláris szint (mutációk)(mutációk) nukleotid csere nukleotid csere nukleotid deléció (törlés, kiesés)nukleotid deléció (törlés, kiesés) nukleotid inzerció (behelyeződés)nukleotid inzerció (behelyeződés)

kromoszóma szint kromoszóma szint (klasztogén változások)(klasztogén változások) szerkezeti változásszerkezeti változás kromoszóma számbeli változáskromoszóma számbeli változás

11

A pontmutációk fajtái:A pontmutációk fajtái:

báziscserebáziscseretranzíciótranzíció (Pu/Pu, Py/Py)(Pu/Pu, Py/Py)transzverziótranszverzió (Pu/Py, Py/Pu)(Pu/Py, Py/Pu)

deléció, inzerciódeléció, inzerció

12

Gén:egyetlen polipeptidlánc kódja

Génmutáció:

akár egyetlen báziscsere 'végzetes' lehet

13

U C A G

U

UUU Phenylalanine (Phe) UCU Serine (Ser) UAU Tyrosine (Tyr) UGU Cysteine (Cys) U

UUC Phe UCC Ser UAC Tyr UGC Cys C

UUA Leucine (Leu) UCA Ser UAA STOP UAA STOP UGA STOP UGA STOP A

UUG Leu UCG Ser UAG STOP UAG STOP UGG Tryptophan (Trp) G

C

CUU Leucine (Leu) CCU Proline (Pro) CAU Histidine (His) CGU Arginine (Arg) U

CUC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg C

CUA Leu CCA Pro CAA Glutamine (Gln) CGA Arg A

CUG Leu CCG Pro CAG Gln CGG Arg G

A

AUU Isoleucine (Ile) ACU Threonine (Thr) AAU Asparagine (Asn) AGU Serine (Ser) U

AUC Ile ACC Thr AAC Asn AGC Ser C

AUA Ile ACA Thr AAA Lysine (Lys) AGA Arginine (Arg) A

AUG Methionine (Met) or START AUG Methionine (Met) or START ACG Thr AAG Lys AGG Arg G

G

GUU Valine Val GCU Alanine (Ala) GAU Aspartic acid (Asp) GGU Glycine (Gly) U

GUC (Val) GCC Ala GAC Asp GGC Gly C

GUA Val GCA Ala GAA Glutamic acid (Glu) GGA Gly A

GUG Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly G

14

pontmutációk eredménye:pontmutációk eredménye:

- csendes - csendes („degenerált kód” – redundancia(„degenerált kód” – redundancia))

- aminosav változás - aminosav változás

(oldallánc-típus – másodlagos fehérjeszerkezet - funkció)(oldallánc-típus – másodlagos fehérjeszerkezet - funkció)

helytől függő hatáshelytől függő hatás:: (intergén régió / intron / exon / szabályozó szekvencia)(intergén régió / intron / exon / szabályozó szekvencia)

leolvasási keretelmozdulás („frame-shift”)leolvasási keretelmozdulás („frame-shift”)

a protein termék megváltozása a protein termék megváltozása

biológiai aktivitás változás – biológiai aktivitás változás – fenotípus változásfenotípus változás

15

Mutáns

szokatlan, eltérő fenotípusszokatlan, eltérő fenotípus a mutációk mutánsokat hoznak létrea mutációk mutánsokat hoznak létre

Normális Mutáns

DNS változás következtébenmegváltozott fenotípus

16

nnormormáállisis hhemoglobin emoglobin láncláncelső hatelső hat amino aminosavsav

CTCCTC

Valine Histidine Thre..

Leucine Glutamic acidProline

CCAACC

Valine Histidine Thre..

Leucine ValineProline

hhemoglobin S emoglobin S lánc lánc első hatelső hat amino aminosav sav

egyetlen nukleotid változása

17

sarlósejtes anémiasarlósejtes anémia(Sickle Cell Anemia) a hemoglobint kódoló a hemoglobint kódoló

gén megváltozottgén megváltozott

18

a mutációk okaia mutációk okai

SpontSpontán án - termodinamikai 'instabilitás'- termodinamikai 'instabilitás' véletlenszerűvéletlenszerű kb.kb. 1/100,000 1/100,000 a génmutáció esélyea génmutáció esélye

InduIndukáltkált mutagmutagéénn hatásokra hatásokra

sugárzásoksugárzások……DNS törésekDNS törésekUV UV sugárzássugárzás….….titimin dimermin dimerekekdrogokdrogok……kromoszómatörésekkromoszómatörésekCigarettCigarettafüstafüst…… kémiai anyagok ... kémiai anyagok ...

19

„„PontmPontmututációs betegségek” ációs betegségek”

HemophiliaHemophilia véralvadási faktor hiányvéralvadási faktor hiány

IzomdisztrofiaIzomdisztrofia A A dystrophindystrophin fehérje nem termelődik fehérje nem termelődik

NeurofibromatosisNeurofibromatosis jelátadás rosszul működikjelátadás rosszul működik

AortAortaa aneur aneurizmaizma AbnormAbnormáállisis kkollagollagéén n gyengíti az aortátgyengíti az aortát

20

AA mmututáció típusaiáció típusai

GerminGermináállis mutációis mutáció aa mei meiózis során keletkezikózis során keletkezik az embrió minden sejtjét érintiaz embrió minden sejtjét érinti

SSzzomatiomatikus mutációkus mutáció aa mit mitózózisis során keletkezik során keletkezik csak az érintettcsak az érintett sejt utódsejtjeit érintisejt utódsejtjeit érinti rák - rák - daganatokdaganatok

21

„kereteltolódási” mutáció

egyetlen nukleotid törlése (v. behelyezése) egyetlen nukleotid törlése (v. behelyezése) megváltoztatja a megváltoztatja a fehérjekódfehérjekód értelmét értelmét

példapélda: : THE CAT ATE THE RATTHE CAT ATE THE RAT

az elsőaz első E E törlése után:törlése után:

THC ATA TET HER ATTHC ATA TET HER AT

--- értelmetlen „kód”--- értelmetlen „kód”

22

AbnormAbnormáállisis LDL Receptor LDL Receptor

‘‘kereteltolódási’ kereteltolódási’ (frame-shift)(frame-shift) mutáció rossz fehérje mutáció rossz fehérje keletkezéséhez vezet: keletkezéséhez vezet: funkciókiesésfunkciókiesés

(STOP, v. csonka prot, v. (STOP, v. csonka prot, v. más aminosavak)más aminosavak)a: más aminosav a: más aminosav ( (TyrTyr T TAAT - T - CysCys T TGGT)T)

b: pontmutáció b: pontmutáció ArgArg CCGAGA

STOPSTOP TTGAGA

c: inzerció+kereteltolódás, c: inzerció+kereteltolódás, majd majd STOPSTOP

23

Magzati vizsgálatokkal Magzati vizsgálatokkal meghatározhatók mutációkmeghatározhatók mutációk

24

KKarcinogarcinogéénn

daganatot indukáló anyagdaganatot indukáló anyag megváltoztatja a megváltoztatja a DNDNS-tS-t nem változtatja meg a DNS-tnem változtatja meg a DNS-t mindennapi példákmindennapi példák

CigarettCigarettafüstafüst SugárzásokSugárzások Vegyi anyagokVegyi anyagok DrogokDrogok

25

Daganatkeltő hatások

A karcinogének egy adott populációban szignifikánsan A karcinogének egy adott populációban szignifikánsan

emelik a daganatok gyakoriságátemelik a daganatok gyakoriságát 2 fő típus: 2 fő típus: Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő hatások:Mutagén (genotoxikus) daganatkeltő hatások: a genetikai állományban továbbörökíthető, a a genetikai állományban továbbörökíthető, a DNDNS S

információtartalmát érintő elváltozásokat, információtartalmát érintő elváltozásokat, mutációmutációkat okoznakkat okoznak

Nem mutagén (epigenetikus) daganatkeltő hatások:Nem mutagén (epigenetikus) daganatkeltő hatások: modifikációmodifikációk (azaz pl. a fehérjék térszerkezetének k (azaz pl. a fehérjék térszerkezetének

megváltoztatása) v. fehérjék megváltoztatása) v. fehérjék expresszióváltozásaexpresszióváltozása útján hatnak útján hatnak

26

mutagén karcinogének:mutagén karcinogének:

megváltoztatják a megváltoztatják a genotípustgenotípust

·  típusos mutagén karcinogének az iniciátorok ·  típusos mutagén karcinogének az iniciátorok

·  hatásuk sztochasztikus, küszöbdózisuk nincs ·  hatásuk sztochasztikus, küszöbdózisuk nincs

·  a mutagén karcinogének MINDIG géntoxikusak·  a mutagén karcinogének MINDIG géntoxikusak

Karcinogén hatások

27

Karcinogén hatások epigenetikus karcinogénekepigenetikus karcinogének : :

megváltoztatják a megváltoztatják a fenotípustfenotípust

·   a DNS metiláltságát·   a DNS metiláltságát·   génexpressziót·   génexpressziót·   fehérjeszintézist·   fehérjeszintézist·   apoptotikus képességet·   apoptotikus képességet·   sejtfelszíni receptorokat·   sejtfelszíni receptorokat·   jelátvitelt·   jelátvitelt·   peroxiszóma proliferációt·   peroxiszóma proliferációt

tipikus epigenetikus karcinogének a tipikus epigenetikus karcinogének a promóterekpromóterek

(kloroform, DDT, barbiturátok, (kloroform, DDT, barbiturátok, hormonokhormonok))

hatásuk determinisztikus, hatásuk determinisztikus, van küszöbdózisukvan küszöbdózisuk az epigenetikus karcinogének NEM géntoxikus ágensek az epigenetikus karcinogének NEM géntoxikus ágensek

28

A sejtosztódást gének szabályozzákA sejtosztódást gének szabályozzák A szabályozó gének 4 osztálya:A szabályozó gének 4 osztálya:

1.1. PromPromóótteerrekek – – pproto-onroto-onkkogogéénenekk

2.2. InhibInhibíítortorokok –s –szzuppressuppresszzor gor géénenekk – p53 – p53

3.3. ApoptApoptózózisist szabályozó génekt szabályozó gének

4.4. DNDNSS repair g repair géénenek k

A karcinogenezis molekuláris háttere

29

sszzuppressuppresszzor gor géénenek sérülése/elvesztése k sérülése/elvesztése pproto-onroto-onkkogogéénenekk amplifikációjaamplifikációja aapoptpoptózózis gis géénenek sérülése/elvesztések sérülése/elvesztése DNDNSS repair g repair géénenek sérülése/elvesztések sérülése/elvesztése

A karcinogenezis központjában A karcinogenezis központjában nem-letálisnem-letális genetikai hibák állnak genetikai hibák állnak

30

ddireirekkt t hatóható kkarcinogarcinogéénnekek:: aalklkiillálószrekálószrek: Cyclophosphamide: Cyclophosphamide

indirekt hatóindirekt ható kkarcinogarcinogéénnekek: : pprorokkarcinogarcinogénekénekaz anyag metabolitja karcinogén: aktváció szükséges (az anyag metabolitja karcinogén: aktváció szükséges (ultimate ultimate

carcinogen)carcinogen) PolPoliciklikusiciklikus szénhidrogénekszénhidrogének – – bbenzpenzpiránirán AromAromásás amin aminokok, , festékekfestékek – – bbenzidinenzidin Természetes anyagokTermészetes anyagok: : pl. apl. aflflaatoxintoxin EgyebekEgyebek: Vin: Viniil l kklorid, tlorid, teerpentinrpentin,, stbstb..

Kémiai karcinogenezis

31

Kémiai Kémiai karcinogeneziskarcinogenezis::

IniIniciációciáció DNDNSS hibahiba (pl(pl.. p penzpenzpirán)irán)

PromPromócióóció

HistologiHistologiai változás ai változás – – (pl(pl. . teterpentinrpentin - - kko-o-kkarcinogarcinogéén)n)

MalignMalignusus trans transzzformformációáció:: látható daganatlátható daganat – – továbbitovábbi

DNDNSS hibákhibák

32

Örökletes tényezőkÖrökletes tényezők::

ÖrököltÖrökölt „„abnormabnormáállis”is” g géénenek (<5%)k (<5%) FAP – gFAP – génén C Chrhr5, polyposis 5, polyposis Adenocarcinoma Adenocarcinoma

coloncolon Retinoblastoma – Rb gRetinoblastoma – Rb génén – (C – (Chrhr13)13) Neuroblastoma – (CNeuroblastoma – (Chrhr17)17) TrisTriszózómmiaia 21 – Down’s syndrome – 21 – Down’s syndrome – gyermekkori gyermekkori

lleukeukéémimiák ák

33

sok örökletes betegség megnövekedett sok örökletes betegség megnövekedett daganatkockázattal társuldaganatkockázattal társul TTípusokípusok : :

magas kmagas kromosromoszózómmáállisis fragilit fragilitással járó ással járó szindómákszindómák

immunodeficiencimmunodeficienciával járó betegségekiával járó betegségek

Örökletes tényezőkÖrökletes tényezők::

34

A daganatkeltő hatás kritériumai

Daganatkeltő:Daganatkeltő: minden olyan ágens, ill. hatás, amely: minden olyan ágens, ill. hatás, amely:

a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot a kísérleti állatokban, ill. az emberben daganatot okoz okoz vagy vagy

szignifikánsan emeli az adott populációban szignifikánsan emeli az adott populációban létrejövő daganatok gyakoriságátlétrejövő daganatok gyakoriságát

35

36

A daganat-kialakulás kockázatának becslése

Ismert daganatkeltők listája: Ismert daganatkeltők listája: az az ENSZ Nemzetközi Rákkutató ÜgynökségeENSZ Nemzetközi Rákkutató Ügynöksége (IARC) rendszeresen (IARC) rendszeresen összeállítja, ill. felújítja a rendelkezésre álló kísérletes és összeállítja, ill. felújítja a rendelkezésre álló kísérletes és epidemiológiai adatok igen alapos kritikai elemzése alapjánepidemiológiai adatok igen alapos kritikai elemzése alapján

Ennek a listának a figyelembe vételével készülnek a nemzeti Ennek a listának a figyelembe vételével készülnek a nemzeti szabályozások, így a hazai is szabályozások, így a hazai is (lásd a kémiai biztonságról 2000. évi (lásd a kémiai biztonságról 2000. évi XXV. törvény és végrehajtási utasításainak vonatkozó mellékleteit)XXV. törvény és végrehajtási utasításainak vonatkozó mellékleteit)

A primer daganat-prevenció egyik célja a hatékony A primer daganat-prevenció egyik célja a hatékony kockázatkezeléssel a daganatok gyakoriságának jelentős kockázatkezeléssel a daganatok gyakoriságának jelentős csökkentése.csökkentése.

37

IARC karcinogenitási kategóriák

IARC IARC 11:: emberben epidemiológiai adatokkal is emberben epidemiológiai adatokkal is bizonyítottanbizonyítottan daganatkeltő anyagok daganatkeltő anyagok

IARC IARC 2A:2A: Emberben Emberben valószínűlegvalószínűleg daganatkeltő anyagok daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben bizonyított hatás, de a humán epidemiológiai (állatkísérletekben bizonyított hatás, de a humán epidemiológiai adatok még nem elegendőek, vagy nem konkluzívak) adatok még nem elegendőek, vagy nem konkluzívak)

IARC IARC 2B:2B: Emberben Emberben feltehetőenfeltehetően daganatkeltő anyagok daganatkeltő anyagok (állatkísérletekben valószínű daganatkeltő hatás, humán (állatkísérletekben valószínű daganatkeltő hatás, humán epidemiológiai adatok hiányoznak, vagy elégtelenek) epidemiológiai adatok hiányoznak, vagy elégtelenek)

IARC IARC 3.:3.: Emberben Emberben daganatkeltés szempontjából nem daganatkeltés szempontjából nem besorolhatóbesorolható anyag anyag

IARC 4IARC 4.:.: nem rákkeltőnem rákkeltő    

38

VEGYI ANYAG MUNKAHELY

Arzén Mezőgazdaság, halászat, bányászat

Azbeszt Bányászat, tűzvédelem

Radon Bányászat

Ipari korom, nyersgumi Szigetelés, csatorna, kéménytisztítás

Aromás aminok Festékgyártás

Policiklikus aromás szénhidrogének

Kőolaj és petróleum ipar

Peszticidek Vegyipar

Vinilklorid Műszálgyártás

Sztirol Műanyagfeldolgozás

Formaldehid Festékgyártás

Klórozott szénhidrogén Peszticidgyártás

Benzol Gumiipar, olajfinomítás

Festékek, színezők, cserzők Bőripar

Fapor, ragasztók, műgyanta Faipar

Akrilnitril, dimetil-formamid Textilipar

Etilén-oxid Egészségügy, élelmiszergyártás

VEGYI ANYAG MUNKAHELY

Arzén Mezőgazdaság, halászat, bányászat

Azbeszt Bányászat, tűzvédelem

Radon Bányászat

Ipari korom, nyersgumi Szigetelés, csatorna, kéménytisztítás

Aromás aminok Festékgyártás

Policiklikus aromás szénhidrogének

Kőolaj és petróleum ipar

Peszticidek Vegyipar

Vinilklorid Műszálgyártás

Sztirol Műanyagfeldolgozás

Formaldehid Festékgyártás

Klórozott szénhidrogén Peszticidgyártás

Benzol Gumiipar, olajfinomítás

Festékek, színezők, cserzők Bőripar

Fapor, ragasztók, műgyanta Faipar

Akrilnitril, dimetil-formamid Textilipar

Etilén-oxid Egészségügy, élelmiszergyártás

VEGYI ANYAGVEGYI ANYAG MUNKAHELYMUNKAHELY

ArzénArzén Mezőgazdaság, halászat, bányászatMezőgazdaság, halászat, bányászat

AzbesztAzbeszt Bányászat, tűzvédelemBányászat, tűzvédelem

RadonRadon BányászatBányászat

Ipari korom, nyersgumiIpari korom, nyersgumi Szigetelés, csatorna, kéménytisztításSzigetelés, csatorna, kéménytisztítás

Aromás aminokAromás aminok FestékgyártásFestékgyártás

Policiklikus aromás szénhidrogénekPoliciklikus aromás szénhidrogének

Kőolaj és petróleum iparKőolaj és petróleum ipar

PeszticidekPeszticidek VegyiparVegyipar

VinilkloridVinilklorid MűszálgyártásMűszálgyártás

SztirolSztirol MűanyagfeldolgozásMűanyagfeldolgozás

FormaldehidFormaldehid FestékgyártásFestékgyártás

Klórozott szénhidrogénKlórozott szénhidrogén PeszticidgyártásPeszticidgyártás

BenzolBenzol Gumiipar, olajfinomításGumiipar, olajfinomítás

Festékek, színezők, cserzőkFestékek, színezők, cserzők BőriparBőripar

Fapor, ragasztók, műgyantaFapor, ragasztók, műgyanta FaiparFaipar

Akrilnitril, dimetil-formamidAkrilnitril, dimetil-formamid TextiliparTextilipar

Etilén-oxidEtilén-oxid Egészségügy, élelmiszergyártásEgészségügy, élelmiszergyártás

Nikkel, króm

Kátrány

Fémfeldolgozás

MUNKAHELYI RÁKKELTŐK

Kőolaj és petróleum ipar

39

DNS adduktDNS addukt

bázispárosodás károsul – bázispárosodás károsul – helytelen repair aktivitás – helytelen repair aktivitás – mutáció-kialakulás valószínűmutáció-kialakulás valószínű

TCDD: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-TCDD: 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-pp-dioxin (-dioxin (dioxindioxin))

TCDBF: TCDBF: 3-methylcholanthrene (3MC)3-methylcholanthrene (3MC) és tetrachlorodibenzofuran (RAR!) és tetrachlorodibenzofuran (RAR!)

BCB: polchlorinated biphenyl b-NF: b-naphthoflavoneBCB: polchlorinated biphenyl b-NF: b-naphthoflavone

40

INICIÁCIÓ PROMÓCIÓ PROGRESSZIÓ

Repair Apoptosis Apoptosis

DNS-károsodás Proliferáció Proliferáció

NORMÁLISSEJT

INICIÁLTSEJT

FOKÁLISLÉZIÓ

RÁK

A hepatokarcinogenezis fázisai

41

karcinogének felismerésénekkarcinogének felismerésének korlátai korlátai

számos ipari, mezőgazdasági és háztartási számos ipari, mezőgazdasági és háztartási vegyi anyag igen vegyi anyag igen alacsony koncentrációbanalacsony koncentrációban van jelenvan jelen

az élet során nagyszámú kémiai anyaggal az élet során nagyszámú kémiai anyaggal exponálódunkexponálódunk

hosszú 'hosszú 'lag lag fázissal' (az expozíciót követően fázissal' (az expozíciót követően hosszú idő után) jelentkeznek a daganatos hosszú idő után) jelentkeznek a daganatos megbetegedések megbetegedések

42

Accumulation of mutations during tumor Accumulation of mutations during tumor progressionprogression

Loeb L.A. Cancer Res. 61:3230-9 (2001)

43

'étkezési' karcinogenezis'étkezési' karcinogenezis

valószínűsíthető összefüggéseket találtak a valószínűsíthető összefüggéseket találtak a daganatos megbetegedések megjelenési daganatos megbetegedések megjelenési gyakorisága és a táplálkozási habitus közöttgyakorisága és a táplálkozási habitus között

néhánynéhány ass asszzociociáció:áció: rost-szegény diéta -- rost-szegény diéta -- colon colon caca zsíros étrendzsíros étrend ---- emlő emlő caca bétel-levél rágás --bétel-levél rágás -- szájüregiszájüregi ca ca

44

protektív anyagokprotektív anyagok

????? ??? antioxidantioxidánsokánsok ??????

megerősítésre várnakmegerősítésre várnak Beta-Beta-kkarotarotinin Vitamin C, EVitamin C, E SSzzelelééniumnium

45

Hormonális onkogenezis

típusok:típusok: neoplázia indukciója hormonnalneoplázia indukciója hormonnal daganat hormonfüggőségedaganat hormonfüggősége

malignitást indukáló hormonokmalignitást indukáló hormonok öösszztrogtrogéén – n – emlőemlő ca ca ??? ??? ddiethylstilbestrol (DES) – vaginaiethylstilbestrol (DES) – vagina/méhrák/méhrák

46

17-17--estradiol -estradiol

acetochlor acetochlor

alachlor alachlor

trans-resveratrol trans-resveratrol

ösztrogén-szerű kémiai szerkezetekösztrogén-szerű kémiai szerkezetekendokin hatásokendokin hatások

47

ösztrogén+ xenoösztrogén fitoösztrogén

inaktív ERmonomer

aktív ERdimer

transzkripciósfaktor

ösztrogén receptor (ER): sejtmagi fehérje

DNS

génátírás (transzkripció)

mRNSmRNS

NLS

48

Neopláziák hormon-függősége

daganatot nem okoz a hormon, de a daganatot nem okoz a hormon, de a daganatnövekedés hormon-függődaganatnövekedés hormon-függő

a daganatsejtek hormon-receptort termelnek a daganatsejtek hormon-receptort termelnek amely köt a hormonnal és aktiválódikamely köt a hormonnal és aktiválódik

aa hormon hormon--stimulstimuláció hiánya lelassítja a áció hiánya lelassítja a daganatnövekedést, de meg nem állítjadaganatnövekedést, de meg nem állítja

példák:példák:• pprosroszztattataa CA CA

• emlőemlő CA CA

• tthyroid CAhyroid CA

49

Path

ogen

e

Path

ogen

ezzisis

környezeti tényezők, vegyi anyagok,környezeti tényezők, vegyi anyagok,sugárzás, vírusoksugárzás, vírusok

szomatikus sejtekszomatikus sejtek genom-változásagenom-változása

AAkktivtiváció: növekedéstáció: növekedést serkentőserkentő proto-proto-ononkogénekkogének

InaInakktivtiváció:áció: tumortumor sszzupupppressresszzor gor géénenekk

a megváltozott géntermékek ea megváltozott géntermékek expressxpresszziiójaójaés a normális géntermékek hiányaés a normális géntermékek hiánya

MALIGNMALIGNUSUS NEOPL NEOPLAZAZMMAA

ggenetienetikaikai háttérháttér