XXIV. strokovni sestanek Zdru enja za hipertenzijo, SZD · ISBN 978-961-93767-3-7 (pdf) 1. Dolenc, Primož, 1960- 282219008 . ... ARISTOTLE »(Apixaban for the Prevention of Stroke

SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO ZDRUŽENJE ZA HIPERTENZIJO

XXIV. STROKOVNI SESTANEK

ZDRUŽENJA ZA HIPERTENZIJO

ZBORNIK

Prvi del

Ljubljana, 4. december 2015

SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO ZDRUŽENJE ZA HIPERTENZIJO

XXIV. STROKOVNI SESTANEK

ZDRUŽENJA ZA HIPERTENZIJO

ZBORNIK

Prvi del

Ljubljana, 4. december 2015

CIP - Kataložni zapis o publ kaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 616.12-008.331.1(082)(0.034.2) SLOVENSKO zdravniško društvo. Združenje za hipertenzijo. Strokovni sestanek (24 ; 2015 ; Ljubljana) Zbornik. Del 1 [Elektronski vir] / XXIV. strokovni sestanek Združenja za hipertenzijo, Ljubljana, 4. december 2015 ; uredn k zbornika Primož Dolenc. - El. knjiga. - Ljubljana : Slovensko zdravniško društvo, Združenje za hipertenzijo, 2015 ISBN 978-961-93767-3-7 (pdf) 1. Dolenc, Primož, 1960- 282219008

XXIV. strokovni sestanek Združenja za hipertenzijo www.hipertenzija.org

ZDRUŽENJE ZA HIPERTENZIJO

SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO

UPRAVNI ODBOR ZDRUŽENJA ZA HIPERTENZIJO

Predsednica: Jana Brguljan Hitij Podpredsednik: Primož Dolenc

Tajnik: Andrej Erhartič Blagajnik: Barbara Salobir

Člani: Rok Accetto Ljubica Gašparac Darja Gnezda MugerliOrjana Hrvatin Borut Kolšek Vlasta Malnarič Marija Mulej Franjo Naji Igor Praznik Mojca Savnik Iskra Janez Toplišek Ksenija Tušek Bunc Leopold Zonik

www.hipertenzija.org

ZDRUŽENJE ZA HIPERTENZIJO JE REDNI ČLAN SVETOVNE LIGE ZA HIPERTENZIJO (WORLD HYPERTENSION LEAGUE)

www.worldhypertensionleague.org


ORGANIZACIJSKI IN PROGRAMSKI ODBOR Rok Accetto Jana Brguljan Hitij Primož Dolenc Andrej Erhartič Ernica Jovanović Eduard Madaras Tina Mali Barbara Salobir UREDNIK ZBORNIKA

Primož Dolenc

GLAVNI SPONZORJI SREČANJA Bayer, Farmacevtska družba d.o.o. Boehringer Ingelheim Pharma, podružnica Ljubljana Servier Pharma d.o.o.

SPONZORJI SREČANJA

Actavis Slovenija Belupo d.o.o., Ljubljana Berlin-Chemie Menarini Diafit d.o.o. Krka d.d., Novo mesto Lek d.d., član skupine Sandoz Merck d.o.o.

Mylan d.o.o. Novartis Pharma Services Inc. Podružnica v Sloveniji Paul Hartmann Adriatic d.o.o. Pfizer, podružnica Ljubljana Pivovarna Union d.d. VPD, Bled d.o.o.

ZALOŽILO Združenje za hipertenzijo, Slovensko zdravniško društvo Dunajska 162, 1000 Ljubljana XXIV. strokovni sestanek Združenja za hipertenzijo. Zbornik Ljubljana, 4. december 2015 TISK

Tiskarna Pleško d.o.o., Ljubljana

NAKLADA

300 izvodov

Zdravniška zbornica Slovenije udeležbo na

XXIV. strokovnem sestanku Združenja za hipertenzijo priznava kot

strokovno izpopolnjevanje zdravnikov in jo upošteva pri podaljševanju licence

1


KAZALO Kazalo ......................................................................................................1

Program strokovnega sestanka ................................................................3

Abecedni seznam predavateljev ..............................................................5

Seznam kratic ...........................................................................................7

Vizije in problemi v obravnavi bolnika s hipertenzijo (Rok Accetto, Sabina Softić) ....................................................................9

Posvetovanje specialista družinske medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – obravnava bolnika s hipertenzijo (Boris Kos, Barbara Salobir, Jure Salobir) .............................................21

Posvetovanje specialista interne medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – izbira zdravljenja arterijske hipertenzije (Jana Brguljan Hitij, Nina Božič) .............................................................29

Posvetovanje specialista urgentne medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – obravnavanje hipertenzijskih nujnih stanj (Nina Kravanja, Andrej Erhartič, Borut Čegovnik) ..................................37

Obravnava bolnikov z atrijsko fibrilacijo in možgansko kapjo – naše izkušnje in pogled v prihodnost (Senta Frol) ..........................................43

Izkušnje klinične prakse potrjujejo zaupanje v nova oralna antikoagulacijska zdravila (Marko Miklič) ...............................................49

Stenoza notranje karotidne arterije pri bolniku z arterijsko hipertenzijo – ukrepanje (Janja Pretnar Oblak) .........................................................53

Stenoza ledvične arterije pri bolniku z arterijsko hipertenzijo – ukrepanje (Jadranka Buturović Ponikvar) ..............................................65

Periferna arterijska bolezen pri bolniku s hipertenzijo – ukrepanje (Aleš Blinc) .............................................................................................71

Arterijska hipertenzija in diastolična disfunkcija levega prekata (Judita Knez, Tatiana Kuznetsova) ........................................................77

Vse kar ste vedno želeli vedeti o krvnem tlaku, pa si niste upali vprašati (Primož Dolenc, Suzana Popov) ...............................................81

3


PROGRAM STROKOVNEGA SESTANKA

Petek, 4. december 2015

Posvetovanje o bolniku s hipertenzijo

Predsedstvo: Rok Accetto, Borut Čegovnik

8.40 Uvodni nagovor (Jana Brguljan Hitij, Ljubljana)

8.50 Vizije in problemi v obravnavi bolnika s hipertenzijo (Rok Accetto, Sabina Softić, Ljubljana)

9.10 Posvetovanje specialista družinske medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – obravnava bolnika s hipertenzijo (Boris Kos, Kamnik in Barbara Salobir, Jure Salobir, Ljubljana)

9.30 Posvetovanje specialista interne medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – izbira zdravljenja arterijske hipertenzije (Jana Brguljan Hitij in Nina Božič, Ljubljana)

9.50 Posvetovanje specialista urgentne medicine s specialistom usmerjenim v hipertenzijo – obravnavanje hipertenzijskih nujnih stanj (Nina Kravanja, Novo mesto in Andrej Erhartič, Borut Čegovnik, Ljubljana)

10.10 Premor

Arterijska hipertenzija in atrijska fibrilacija

Predsedstvo: Barbara Salobir

10.30 Atrijska fibrilacija, arterijska hipertenzija in zdravljenje z novimi antikoagulacijskimi zdravili (Senta Frol, Ljubljana)

10.50 Izkušnje klinične prakse potrjujejo zaupanje v nova oralna antikoagulacijska zdravila (Marko Miklič, Ljubljana)

11.10 Premor

Mednarodni del

Predsedstvo: Jana Brguljan Hitij, Bojan Jelaković

11.30 Registri bolnikov s hipertenzijo na Švedskem (Thomas Kahan, Stockholm, Švedska)

12.00 Upočasnitev napredovanja srčno-žilne bolezni pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo (Enrico Agabiti Rosei, Brescia, Italija)

12.30 Sol in hipertenzija (Bojan Jelaković, Zagreb, Hrvaška)

13.00 Kosilo

4


Program strokovnega sestanka (nadaljevanje)

Petek, 4. december 2015

Arterijska hipertenzija s pridruženimi zapleti

Predsedstvo: Darja Gnezda Mugerli

14.20 Stenoza notranje karotidne arterije pri bolniku z arterijsko hipertenzijo – ukrepanje (Janja Pretnar Oblak, Ljubljana)

14.40 Stenoza ledvične arterije pri bolniku z arterijsko hipertenzijo – ukrepanje (Jadranka Buturović Ponikvar, Ljubljana)

15.00 Periferna arterijska bolezen pri bolniku z arterijsko hipertenzijo – ukrepanje (Aleš Blinc, Ljubljana)

15.20 Zdravljenje najpogostejših okvar srčnih zaklopk pri starejših bolnikih z arterijsko hipertenzijo (Matjaž Bunc, Ljubljana)

15.40 Premor

Predsedstvo: Jana Brguljan Hitij, Andrej Erhartič

16.00 Motena diastolična funkcija levega prekata v raziskavah in praksi (Judita Knez, Ljubljana, Tatiana Kuznetsova, Leuven, Belgija)

16.20 Vse kar ste vedno želeli vedeti o krvnem tlaku, pa si niste upali vprašati (Primož Dolenc, Suzana Popov, Ljubljana)

16.40 Poročilo s Poletne šole o hipertenziji 2015 (Nina Božič, Judita Knez, Ljubljana)

16.50 Premor

16.55 Sestanek Združenja za hipertenzijo

5


ABECEDNI SEZNAM PREDAVATELJEV prof. dr. Rok Accetto, dr. med.1 prof. Enrico Agabiti Rosei, MD, PhD2 prof. dr. Aleš Blinc, dr. med.3 Nina Božič, dr. med.1 asist. mag. Jana Brguljan Hitij, dr. med.1 prof. dr. Matjaž Bunc, dr. med.4 prof. dr. Jadranka Buturović Ponikvar, dr. med.5 Borut Čegovnik, dr. med.1 mag. Primož Dolenc, dr. med.1 asist. Andrej Erhartič, dr. med.1 asist. mag. Senta Frol, dr. med.6 prof. dr. Bojan Jelaković, dr. med.7

prof. Thomas Kahan MD, PhD8 Judita Knez, dr. med.1 Boris Kos, dr. med.9 Tatiana Kuznetsova, MD, PhD10 Nina Kravanja, dr. med.11 Marko Miklič, dr. med.3 mag. Suzana Popov, dr. med.1 doc. dr. Janja Pretnar Oblak, dr. med.6 prim. mag. Barbara Salobir, dr. med.1 Jure Salobir1 Sabina Softić, dr. med.1 1 Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana 2 Dipartimento di scienze cliniche e sperimentali,

Università degli Studi di Brescia, Piazzale Spedali Civili 1, Brescia 25121, Italia 3 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 4 Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 5 Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 6 Nevrološka klinika,

Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana

7 Zavod za nefrologiju i dijalizu, Klinika za unutarnje bolesti, Klinički bolnički centar "Zagreb" – Rebro, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, Hrvatska

8 Department of Cardiology, Danderyd University Hospital Corporation, S-182 88 Stockholm, Sweden

9 Zdravstveni dom dr. Julija Polca Kamnik, Novi trg 26, 1241 Kamnik 10 Hypertension and Cardiovascular Epidemiology,

Department of Cardiovascular Sciences, KU Leuven, Kapucijnenvoer 35, 3000 Leuven, Belgium

11 Prehospitalna enota, Zdravstveni dom Novo mesto, Kandijska cesta 4, 7000 Novo mesto

7


SEZNAM KRATIC AA amiloidna angiopatija ACAS »Asymptomatic Carotid Atherosclerotic Study« ACE angiotenzinska konvertaza ACE2 angiotenzinska konvertaza 2 ACEi (ACEI) inhibitor angiotenzinske konvertaze ACST »Asymptomatic Carotid Surgery Trial« AF atrijska fibrilacija AH arterijska hipertenzija AHA American Heart Association AKZ antikoagulacijsko zdravilo ANP atrijski natriuretični peptid APA aminopeptidaza A ARB zaviralec receptorjev angiotenzina ARISTOTLE »(Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial

Fibrillation« ARTS »MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study« ASA American Stroke Association ASIs inhibitorji aldosteronske sintetaze ASTRAL »Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesion Trial« AT2 receptor za angiotenzin II tip 2 AV arterijsko-venski BB beta blokator BNP možganski natriuretični peptid CAPRIE »Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events« CCB zaviralec kalcijevih kanalov CHA2DS2-VASc točkovnik za ocenjevanje tveganja za možgansko kap CHADS2 točkovnik za ocenjevanje tveganja za možgansko kap CORAL »Cardiovascular Oucomes with Renal Atherosclerotic Lesions« CREST 2 »Carotid Revascularization Endarterectomy Versus Stenting Trial« CT računalniška tomografija CTA angiografija z računalniško tomografija CYP3A4 citokrom P450 3A4 DRASTIC »The Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative« study DUS dopplerski ultrazvok ECST »European Carotid Surgery Trial« EDTA European Dialysis and Transplant Association EKG elektrokardiogram EMMA »Essai Multicentrique Medicaments vs. Angioplastie« ERA European Renal Association ESC Evropsko kardiološko združenje (European Society of Cardiology) EUROPA »European Trial on Reduction of Cardiac Events With Perindopril in

Stable Coronary Artery Disease« FDA Uprava za živila in zdravila (Food and Drug Administration) HbA1c glikirani hemoglobin A1c HELLP sindrom »Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count« sindrom HLP hipertrofija levega prekata HNS hipertenzivno nujno stanje HZNS hipertenzivno zelo nujno stanje IKK intrakranialna krvavitev IMK ishemična možganska kap ISH izolirana sistolična hipertenzija IST »International Stroke Trial« KAO karotidna angioplastika z vstavitvijo žilne opornice KAS karotidna angioplastika s stentiranjem

8


Seznam kratic (nadaljevanje) KOPB kronična obstruktivna pljučna bolezen KOVNINT Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko

terapijo KT krvni tlak LA levi atrij LAA vstavitev zapirala v avrikulo levega atrija (left atrial appendage oclussion) LCI699 osilodrostat (11β-hidroksilazni inhibitor) LCZ696 sacubitril/valsartan (Entresto™) LDL lipoprotein z nizko gostoto LP levi prekat MAO monoaminooksidaza MI miokardni infarkt MR mineralokortikoidni receptor MRA magnetna rezonančna angiografija MRAs antagonist mineralokortikoidnih receptorjev MRI slikanje z magnetno resonanco mRS modificirana Rankinova lestvica MŽB možganskožilna bolezen NADPH nikotinamid adenin dinukleotid fosfat NASCET »North American Endarterectomy Trial« NKA notranja karotidna arterija NOAK novo oralno antikoagulacijska zdravilo NSAR nesteroidni antirevmatik oGF ocenjena glomerulna filtracija ONTARGET »ONgoing Telmisartan Alone or in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial« OR razmerje obetov (odds ratio) P450 citokrom P450 PAB periferna arterijska bolezen PARADIGH-HF »Prospective comparison of ARNi with ACEi to Determine Impact on

Global Mortality and Morbidity in Heart Failure« PARAMETER »Prospective comparison of Angiotensin Receptor neprilysin inhibitor with

Angiotensin Receptor blocker MEasuring arterial sTiffness in the eldERly« PEG perkutana endoskopska gastrostoma POTS posturalni ortostatski tahikardni sindrom PROGRESS »Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study« RAAS renin-angiotenzin-aldosteronski sistem RAS renin-angiotenzinnski sistem RE-LY »Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY« RE-VERSE-AD »Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran« ROCKET-AF »Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With

Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation«

ROX CONTROL HTN

»Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension«

SmPC povzetek glavnih značilnosti zdravila SNRAS »Scottish and Newcastle Renal Artery Stenosis Collaborative Group« SPS3 »Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes« Symplicity HTN »Renal Denervation in Patients With Uncontrolled Hypertension« TEA trombendarterektomija TIA prehoden možganski ishemični napad UKC Univerzitetni klinični center UZ ultrazvok XANTUS »Xarelto(®) for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation«

9


VIZIJE IN PROBLEMI V OBRAVNAVI BOLNIKA S HIPERTENZIJO Rok Accetto, Sabina Softić

Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Vodnikova 62, Ljubljana

Uvod

Hipertenzija je najpogostejši dejavnik tveganja za srčno-žilno zbolevnost in umrljivost.1,2 Prevalenca je višja v ekonomsko razvitem svetu. V Sloveniji je po zadnjih podatkih celo več kot 60% odraslih ljudi s hipertenzijo.3 Morda je zaradi metodologije epidemiološke raziskave ta številka precenjena, vendar na osnovi drugih populacijskih opažanj in primerjave s podatki v drugih Evropskih državah, nedvomno lahko rečemo, da je prevalenca hipertenzije v Sloveniji pri odraslih vsaj okrog 50%. Z zdravljenjem z antihipertenzijskimi zdravili uspešno zdravimo tudi okvare tarčnih organov in bistveno vplivamo na zbolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni. Slika 1 prikazuje zmanjšanje tveganja za smrt zaradi možganske kapi ob znižanju krvnega tlaka. Podobni so rezultati za koronarno bolezen in celotno srčno-žilno umrljivost.

Kljub obilici možnosti zdravljenja in kljub nedvomnim dokazom, da zdravljenje zmanjša zbolevnost in umrljivost, pa je le nekaj več kot tretjina bolnikov ustrezno in dobro zdravljenih, dosegajo torej ciljne vrednosti.3 Eden glavnih dejavnikov je nedvomno slaba zavzetost za zdravljenje tako bolnikov kot tudi zdravstvenih strokovnjakov. Med vzroki je najpogostejše prisotnost neželenih stranskih učinkov, ki so eden od vzrokov za nezadostno zdravljenje in prekinitev zdravljenja. Drug pomemben dejavnik pa je dejstvo, da je zdravljenje trajno – doživljenjsko, saj je simptomatsko, saj vzroka za nastanek in razvoj najpogostejše esencialne hipertenzije ne poznamo.

Poznamo številna antihipertenzijska zdravila, ki jih razdelimo v okrog 15 različnih skupin zdravil. V vsakodnevni praksi pa v sozvočju s Smernicami5 v glavnem uporabljamo zdravila iz treh skupin: blokatorje sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kalcijeve antagoniste in diuretike. Pri nekaterih kliničnih stanjih (npr. koronarna srčna bolezen) pa v prvi liniji predpisujemo tudi blokatorje beta, čeprav jih na splošno zaradi neugodnih metabolnih

10


vplivov (še posebno v kombinaciji tiazidnih diuretikov) ne predpisujemo pri »enostavni« hipertenziji. Drugih zdravil, kot so periferni vazodilatatorji, nitrati, blokatorji alfa, ne priporočamo za zdravila prve izbire. So pa nepogrešljiva pri nekaterih posebnih oblikah hipertenzije in pridruženih drugih boleznih. Npr. antagonista receptorjev aldosterona (spironolakton in/ali eplerenon) sta nepogrešljiva pri zdravljenju primarnega hiperaldosteronizma, odporne hipertenzije, hipertenzije s pridruženim srčnim popuščanjem. Nekatera zdravila uporabljamo tudi v fiksnih dvojnih ali celo trojnih kombinacijah, kar se je izkazalo za bolj uspešno predvsem na račun boljše zavzetosti za zdravljenje.

Zdravila iz petih osnovnih skupin antihipertenzijskih zdravil so enakovredno uspešna pri zniževanju krvnega tlaka, kar kažejo številne klinične raziskave in meta analize.6 Pomembno pa se skupine zdravil razlikujejo po varnostnem profilu in stranskih pojavih. Diuretiki, blokatorji beta, kalcijevi antagonisti izkazujejo stranske učinke, odvisne od odmerka, ki jih pri npr. ACEi ne opažamo. Raziskave kažejo, da imajo blokatorji receptorjev angiotenzina najboljši varnosti profil med vsemi zdravili. Glavna prednost teh skupin zdravil je, da je njihovo prijemališče delovanja

Slika 1. Umrljivost zaradi možganske kapi in višine krvnega tlaka4

11


različno in jih zato lahko s pridom kombiniramo, njihov učinek se nadgrajuje. Edina izjema je kombinacija dveh blokatorjev reninsko-angiotenzinskega sistema, ki poveča srčno-žilno tveganje. Ker je antihipertenzijski učinek uporabljanih zdravil podoben, izbira temelji na komorbidnostih in kliničnih dokazih7,8 (tabela 1).

Ocenjujemo, da od 10% do 15% bolnikov s hipertenzijo ne dosega ciljnega krvnega tlaka, pa čeprav se zdravi z vsaj tremi zdravili iz različnih skupin v optimalnih odmerkih, vključno z diuretikom.9 Govorimo o odporni hipertenziji. Manj kot 0,5% bolnikov pa ima nenadzorovan krvni tlak kljub rednemu jemanju več kot 5 zdravil. Bolniki z rezistentno arterijsko hipertenzijo imajo 4-krat večje tveganje za možgansko kap. Nekatere raziskave kažejo, da je tudi pri teh bolnikih velik problem zavzetost in vztrajanje pri zdravljenju in da pravzaprav ne gre za pravo terapevtsko odporno hipertenzijo. Morda je vsaj za del teh bolnikov upanje v novih zdravilih in postopkih, ki so še v razvoju in vključujejo renalno denervacijo, stimulacijo baroreceptorjev, ablacijo karotidnega sinusa in iliakalno AV fistulo, ...

Nova zdravila

Razvoj novih zdravil je možen le ob poznavanju etiopatogeneze arterijske hipertenzije. Žal, dokončnega procesa nastanka in razvoja hipertenzije še ne poznamo, nedvomno pa ima osrednjo vlogo reninsko-angiotenzinski sistem (RAAS), pa ne le v patogenezi hipertenzije temveč sploh v regulaciji

Tabela 1. Izbira zdravila glede na klinično sliko

blokatorji RAS diuretiki Ca antagonisti

izolirana sistolična hipertenzija + + + angina pektoris + + + po miokardnem infarktu + + hipertrofija levega prekata + atrijska fibrilacija + srčno popuščanje + + karotidna ateroskleroza + metabolni sindrom + + nediabetična nefropatija + diabetična nefropatija + proteinurija +

13


hipervolemije in hipertenzije. Aktivacija receptorjev v srčni mišici in žilah vodi poleg hipertenzije v posledično moteno delovanje srčno-žilnega sistema. Gre za regulacijo NADPH oksidaze, posledično zmanjšano biorazpoložljivost dušikovega oksida, kar vodi do endotelne disfunkcije in okvare žil. Aldosteron pa se sintetizira iz 11-deoksikortikosterona v coni glomerulozi nadledvične skorje z učinkovanjem mitohondrijskega citokrom P450 encima – aldosteronske sintetaze.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev

Prvi antagonist mineralokortikoidnih receptorjev je spironolakton. Je le malo učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka, klinični dokazi pa mu vse večjo veljavo dajejo pri zdravljenju odporne arterijske hipertenzije in pri zdravljenju srčnega popuščanja. Slaba lastnost spironolaktona je majhna selektivnost za mineralokortikoidne receptorje, še posebno pri večjih odmerkih (več kot 25 mg). Zaradi podobne strukture kot progesteron, zaradi progestogene in antiandrogene učinkovitosti, ima precej neželenih stranskih učinkov tako pri ženskah kot moških. Novejši, bolj selektivni eplerenon je v tem pogledu boljši, je pa manj potenten in ima krajši razpolovni čas. Iskanje in razvoj novejših antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev je pripeljal do finerenona (nesteroidni antagonist mineralokortikoidnih receptorjev), ki ima večjo afiniteto za receptorje, je bolj selektiven. Gre pravzaprav za spremenjeno dihidropiridinsko molekulo, ki nima vpliva na L-kalcijeve kanalčke. Trenutno je zdravilo v kliničnem preiskušanju pri bolnikih s srčnim popuščanjem in nekaterimi pridruženimi boleznimi. Klinična raziskava pri bolnikih s srčnim popuščanjem in blago do zmerno ledvično insuficienco je v III. fazi, akronim raziskave je ARTS.

Inhibitorji aldosteronske sintetaze

Prvi oralno učinkovit inhibitor aldosteronske sintetaze je podoben nesteroidnemu inhibitorju aromataze fadrozolu, nosi oznako LCI699. Učinek na koncentracijo aldosterona je podoben pri normalnih prostovoljcih kot pri hipertenzivnih bolnikih. Klinične raziskave II. faze pa so bile razočaranje, saj je bil klinični učinek na znižanje krvnega tlaka manjši v primerjavi z eplerenonom, zato je nadaljnji razvoj zdravila ustavljen. Razvoj iskanja inhibitorjev aldosteronske sintetaze gre v drugi smeri, omenjajo molekule iz skupine indolov.

15


angiotenzin III. Z vezavo na receptorje aktivira simpatično vegetativno živčevje, inhibira barorefleks na nivoju nucleus tractus solitarius in zveča izločanje arginin vazopresina v cirkulacijski sistem. Raziskave z APA (aminopeptidaza A pospešuje pretvorbo angiotenzina II v angiotenzin III) so nakazale možnost razvoja zdravila. Raziskovano substanco so uporabili pri zdravih prostovoljcih (faza Ia), ugotovili so antihipertenzivni učinek brez akutnih stranskih pojavov in brez vpliva na srčno frekvenco. Načrtovane so nadaljnje raziskave, ki so obetavne.

Vazopeptidazni inhibitorji

Neprilizin (endopeptidaza) razgrajuje atrijski natriuretični peptid (ANP). Inhibicija neprilizina poveča koncentracijo cirkulirajočega BNP (ANP) in rezultat je večja natriureza, vazodilatacija, zavora RAAS, zmanjšana aktivnost simpatičnega živčevja ter antiproliferativni in antihipertrofični učinek na srčno mišico in medijo arterij. Inhibitor neprilizina klinično ni učinkovit, saj neprilizin sam razgrajuje tudi vazokonstriktorne peptide (angiotenzin II in endotelin). Zato je za znižanje krvnega tlaka primerna le kombinacija inhibitorja neprilizina in blokatorja RAAS ali endotelinske konvertaze.

Dvojni Inhibitorji – angiotenzinskih receptorjev in neprilazina

Prvi v tem novem razredu antihipertenzijskih zdravil je kombinirana molekula predzdravila neprilizinskega inhibitorja in valsartana z oznako LCZ696. V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani primerjalni raziskavi novega zdravila ter valsartana pri bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo so ugotavljali večje znižanje krvnega tlaka z novim zdravilom. Trenutno potekajo raziskave pri azijski populaciji, II. faza raziskav poteka pri bolnikih s srčnim popuščanjem in III. faza kliničnih raziskav (akronim je PARADIGM-HF) želi pokazati uspešnost novega zdravila pri zmanjševanju srčno-žilne umrljivosti in hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja. Druga pomembna raziskava je PARAMETER, kjer primerjajo učinek novega zdravila v primerjavi z olmesartanom na togost aorte, torej prizadetost aorte kot tarčnega organa pri starejših bolnikih s sistolično hipertenzijo.

Dvojni inhibitorji – endotelinske konvertaze in neprilizina

Oralno aktivni dvojni inhibitor neprilizina ter endotelinske konvertaze je daglutril. Je predzdravilo, aktiven je njegov metabolit. Pri živalskih modelih

16


je uspešno znižal krvni tlak ter proteinurijo, bil je enako učinkovit pri preprečevanju nefroskleroze kot kaptopril. Preizkušan pri bolnikih s srčnim popuščanjem, pri bolnikih s sladkorno boleznijo, nefropatijo in hipertenzijo. Učinek je ugoden, v raziskavah je bilo zdravilo varno. Dokončnih rezultatov kliničnih raziskav še ni.

Agonisti receptorjev natriuretičnega peptida

Gre za sintetične molekule, ki so se v fazi I (zdravi prostovoljci) preizkušanja zdravil ob enkratni aplikaciji izkazale za učinkovite v znižanju krvnega tlaka, povečala se je natriureza in diureza v primerjavi s placebom. V raziskavi faze II so prostovoljci s hipertenzijo prejemali več kot eno antihipertenzijsko zdravilo. Ugotovili so, da je zdravljenje z ACEi sinergistično. O varnostnih zapletih niso poročali.

Druge substance

Iskanje novih antihipertenzijskih zdravil je usmerjeno tudi v ugotavljanje učinkovitosti topnih inhibitorjev hidroksilaze, agonistov receptorjev vazoaktivnih intestinalnih peptidov, inhibitorjev intestinalnega Na/H zamenjalnega mehanizma in encimov, ki katalizirajo hidroksilacijo dopamina.

Cepiva

Vakcinacija proti ciljni molekuli renin je že dolgo znana in znižuje krvni tlak pri poskusnih živalih. Ker pa so opazovali nastanek avtoimunske nefropatije, je bil nadaljnji razvoj zaustavljen.Tudi vakcinacija proti molekuli angiotenzina I je pokazala učinkovito znižanje krvnega tlaka pri živalih, vendar je bila neučinkovta v randomiziranih, s placebom kontroliranih dvojno slepih raziskavah. Protitelesa po vakcinaciji naj bi delovala proti različnim komponentam RAA sistema. Raziskave na živalih so obetavne in narekujejo nadaljnji razvoj.

Intervencijsko zdravljenje

Renalna denervacija

Renalna simpatična aktivnost prispeva tako k razvoju kot k vzdrževanju arterijske hipertenzije. Na tej podlagi se je renalna denervacija pojavila kot možen način zdravljenja odporne hipertenzije. To je poseg, pri katerem s pomočjo katetra opravimo selektivno radiofrekvenčno ablacijo aferentnih in eferentnih simpatičnih živcev v adventiciji ledvičnih arterij. Konico

17


katetra uvedemo preko femoralne arterije v distalni del arterijskega debla, 5 mm od bifurkacije, jo prislonimo na žilno steno, vključimo generator in vsako mesto denerviramo 2 minuti. Denervacijo opravimo v obliki spirale, razdalja med mesti mora biti 5 mm. Prve klinične nerandomizirane Symplicity HTN 1 in randomizirane Symplicity HTN 2 raziskave so pokazale učinkovitost in varnost metode v smislu znatnega znižanja krvnega tlaka brez pomembnih zapletov.11 V Sloveniji smo poseg naredili petim bolnikom z odporno hipertenzijo.12 Vse bolnike smo kontrolirali po enem, treh in šestih mesecih po posegu. Naši rezultati niso bili v skladu z rezultati Symplicity HTN 1 in Symplicity HTN 2. Symplicity HTN 3 raziskava pa se je začela kasneje. To je bila prospektivna, randomizirana in kontrolirana raziskava, ki na žalost ni potrdila učinkovitosti renalne denervacije v zdravljenju odporne hipertenzije in metoda ni priporočljiva za klinično rabo. Trenutno potekajo raziskave z več različnimi napravami s katetrom, ki omogočajo multiple in hkratne ablacije z radiofrekvenco ali ultrazvočno energijo. S tehnološkim napredkom bo v prihodnosti renalna denervacija lažja, hitrejša in morda bolj uspešna. Dokler rezultati raziskav, ki so v teku, ne bodo znani, renalna denervacija ni indicirana za zdravljenje bolnikov z odporno arterijsko hipertenzijo.13

Stimulacija baroreceptorjev

Električna stimulacija karotidnih baroreceptorjev je postopek, pri katerem namestimo trajno elektrodo (karotidni stimulator) v perivaskularni prostor okrog sinusov na karotidnih arterijah, v podkožje infraklavikularno implantiramo generator impulzov. S stimulacijo karotidnih baroreceptorjev pošiljamo v možgane signale o dvigu krvnega tlaka, možgani pa pošiljajo žilam, srcu in ledvicam signale za zniževanje krvnega tlaka.14 Učinkovitost in varnost je bila ocenjevana v randomizirani, kontrolirani študiji Rheos Pivotal Trial, v kateri je sodelovalo 265 bolnikov z odporno hipertenzijo. Vsem bolnikom so implantirali stimulator z elektrodami na obeh karotidnih bifurkacijah. Dve tretjini bolnikov je imelo aktiviran stimulator en mesec po implantaciji, tretjina bolnikov pa 7 mesecev po implantaciji. Po 6 mesecih so imeli bolniki z aktiviranim stimulatorjem večje znižanje sistoličnega tlaka (za 16 mm Hg) od tistih, ki niso imeli aktiviranega stimulatorja (9 mm Hg). Po 12 mesecih je bilo znižanje krvnega tlaka v skupini, ki je imela vklopljen stimulator 25 mm Hg in več kot 80% bolnikov je imelo nižji sistolični krvni tlak vsaj za 10 mm Hg. 35% bolnikov je imelo perioperativne poškodbe živca, 7 bolnikov je umrlo zaradi težav, ki niso bile povezane z implantacijo

18


stimulatorja. Kronična stimulacija karotidnih baroreceptorjev ne povzroči poškodb, remodeliranja ali zožitev karotidnih arterij.15 Razpoložljivi podatki kažejo tudi ugoden učinek stimulacije karotidnih baroreceptorjev na hipertrofijo levega prekata in srčno funkcijo. V teku so klinične študije, ki preverjajo varnost in učinkovitost tega novega terapevtskega pristopa.

Arterijsko venska (AV) fistula

Oblikovanje AV anastomoze med velikimi žilami lahko zmanjša skupni sistemski žilni upor in s tem zniža krvni tlak. Veliko in nepričakovano znižanje krvnega tlaka je bilo zabeleženo pri hipertenzivnih bolnikih s KOPB, ki so imeli narejeno perkutano iliakalno AV anastomozo s ciljem, da se izboljša minutni volumen srca in s tem izboljša tkivna oksigenacija. Enak postopek so proučevali v odprti randomizirani raziskavi (ROX CONTROL HTN), v katero je bilo vključenih 83 odraslih oseb z odporno hipertenzijo. Po šestih mesecih so beležili znižanje sistoličnega krvnega tlaka za 27 mm Hg, bolnikom z običajnim zdravljenjem se je sistoličen tlak znižal za 4 mm Hg.16 Opisanih je kar nekaj zapletov in neželenih učinkov; pri 12 bolnikih je prišlo do venske stenoze, ki se je prezentirala z edemom spodnje okončine, dodatnih 13 bolnikov je imelo druge neželene dogodke, med drugim je zabeležena ena disekcija iliakalne arterije in ena globoka venska tromboza. Učinek na minutni volumen in centralno hemodinamiko, kot tudi dolgoročna varnost postopka še nista znana. Preiskave so še v teku.

Ablacija karotidnega sinusa

Od leta 1960 je bila ablacija karotidnega sinusa pri ljudeh uporabljana v eksperimentalnem zdravljenju bronhialne astme in kronične obstruktivne pljučne bolezni. Pri hipertenzivnih bolnikih s KOPB so opažali, da je prišlo 5 dni po obojestranski ablaciji do padca krvnega tlaka s 170 na 130 mm Hg, in rezultat je vztrajal še 6 mesecev. Pri normotenzivnih bolnikih do padca tlaka ni prišlo. Študije so pokazale tudi povečano občutljivost karotidnega telesa pri hipertenzivnih bolnikih, vendar mehanizem te občutljivosti še ni znan. V drugi manjši, randomizirani študiji, pa so dokazali, da se z deaktivacijo karotidnega telesa z dihanjem 100% kisika, zmanjša žilna simpatična aktivnost pri nezdravljenih bolnikih s hipertenzijo, v kontrolni skupini pa ni bilo sprememb. Ti podatki nam kažejo na morebitno patogenetsko vlogo tonusa kemoreceptorjev v razvoju

19


hipertenzije. Do danes še nobena študija na ljudeh ni zaključena, preiskave še potekajo.10

Literatura 1. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair- Rohani H, et al. A

comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990e2010: a systematic analysis for the global burden of disease study 2010. Lancet 2012; 380: 2224-60.

2. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data from one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13.

3. Accetto R, Salobir B. Epidemioloska raziskava hipertenzije v Sloveniji – delno porocilo. V: Dolenc P, ur. XVIII. strokovni sestanek Sekcije za arterijsko hjipertenzijo. Zbornik. Portoroz, 26.-27. november 2009. Ljubljana: Sekcija za arterijsko hipertenzijo, 2009: 9-18.

4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13.

5. Accetto R, Salobir B, Brguljan Hitij J, Dolenc P, v imenu delovne skupine. Slovenske smernice za obravnavo hipertenzije 2013, Zdrav Vestn 2014; 83: 727-58.

6. Law MR, Moris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials. BMJ 2003; 326: 1427-31.

7. Burnier M, Vuignier Y, Wuerzner G. State-of-the-art treatment of hypertension: established and new drugs. European Heart Journal 2014; 35: 557-62.

8. Salobir B. Spremembe zivljenjskega stila in farmakolosko zdravljenje. V: Dolenc P, ur. XXII. strokovni sestanek Sekcije za hipertenzijo. Zbornik. Ljubljana: Sekcija za hipertenzijo, SZD: 2013; 29-41.

9. Salobir B, Petek D. Odporna hipertenzija. V: Dolenc P, ur. Zbornik XX. strokovnega srecanja Sekcije za hipertenzijo. Ljubljana: Sekcija za hipertenzijo, SZD: 2011: 91-4.

10. Oparil S, Schmieder RE. New approaches in the treatment of hypertension. Circ Res 2015; 116: 1074-95.

11. Accetto R. Rezistentna hipertenzija – renalna denervacija in stimulacija baroreceptorjev. Zbornik [Elektronski vir] / XXII. strokovni sestanek Sekcije za hipertenzijo, Ljubljana, 6. december 2013 ; [urednik zbornika Primoz Dolenc]. - El. knjiga. - Ljubljana : Slovensko zdravnisko drustvo, Sekcija za hipertenzijo, SZD, 2013: 67-73.

12. Accetto R, Salobir B, Kuhelj D. Succesfull denervation – haemodynamic changes during ablation: a case report. 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Protection. Abstract book. Milan, June 14 – 17, 2013.

13. Accetto R, Salobir B, Kuhelj D, Božič N. Zdravljenje odporne arterijske hipertenzije z renalno denervacijo – da ali ne? Zdrav Vestn 2015; 84: 306-12.

14. Uppuluri SC, Storozynsky E, Bisognano JD. Carotid baroreceptor stimulation to treat resistant hypertension. Curr Hypertens Rep 2009; 1: 69-75.

15. Tordoir JHM, Scheffers I, Schmidli J, et al. An Implantable Carotid Sinus Baroreflex Activating System: Surgical Technique and Short-Term Outcome from a Multi-Center Feasibility Trial for the Treatment of Resistant Hypertension. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33: 414-21.

20


16. Lobo MD, Sobotka PA, Stanton A, Cockroft JR, Sulke N, Dolan E, et al. Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension (the ROX CONTROL HTN study): a randomised controlled study. Lancet 2015; 385:1634-41.

21


POSVETOVANJE SPECIALISTA DRUŽINSKE MEDICINE S SPECIALISTOM USMERJENIM V

HIPERTENZIJO – OBRAVNAVA BOLNIKA S HIPERTENZIJO

Boris Kos,1 Barbara Salobir,2 Jure Salobir2

1Zdravstveni dom dr. Julija Polca Kamnik, Novi trg 26, 1241 Kamnik 2Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika,


Uvod

Arterijska hipertenzija je ena izmed najpogostejših kroničnih bolezni današnjega časa, ki pomembno vpliva na obolevnost in umrljivost prebivalstva. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije ima že vsaka tretja odrasla oseba na svetu povišan krvni tlak, vsaka osma smrt pa je posledica arterijske hipertenzije. Prevalenca arterijske hipertenzije v zahodnoevropskih državah znaša 44% (najmanj 37% v Italiji in največ 55% v Nemčiji), v Sloveniji pa po podatkih epidemiološke raziskave iz leta 2009 kar 64%. Ocenjujejo, da se bo prevalenca zaradi staranja prebivalstva v naslednjem desetletju izrazito povečala.1-3

Po definiciji je arterijska hipertenzija prisotna, kadar je sistolični in/ali diastolični krvni tlak trajno zvišan ≥140/90 mm Hg.

Bolnike z arterijsko hipertenzijo odkrivajo, diagnosticirajo in zdravijo predvsem zdravniki družinske medicine.

Bolnik z arterijsko hipertenzijo subjektivnih težav do nastanka zapletov praviloma nima. Povišan krvni tlak, ki sproži nadaljnje postopke diagnostike, običajno odkrijemo naključno v sklopu preventivnih pregledov v ambulanti, merjenju krvnega tlaka ob obiskih zaradi drugih težav oz. obnavljanja receptov ali ob pregledih pri specialistih medicine dela. Občasno pa bolniki sami s samomeritvami doma ali merjenjem krvnega tlaka drugje (npr. v lekarnah) ugotovijo povišan krvni tlak in zato obiščejo zdravnika.

22


Diagnostika arterijske hipertenzije

Natančno merjenje krvnega tlaka z uporabo standardiziranih metod in umerjenih merilnikov je ključno za postavitev diagnoze in nadaljnje spremljanje.4 Diagnoze praviloma ne smemo postaviti na osnovi ene same meritve, izjemo predstavljajo le bolniki s klinično sliko hipertenzijskega nujnega ali zelo nujnega stanja. Pri vseh drugih pa moramo opraviti še najmanj dve meritvi krvnega tlaka (pri ambulantnem merjenju upoštevamo povprečje zadnjih dveh meritev ne pa prve meritve). V kolikor je povprečni sistolični krvni tlak ≥180 mm Hg in/ali diastolični krvni tlak ≥110 mm Hg gre za hipertenzijo. Če je povprečni sistolični krvni tlak 140–179 mm Hg in/ali povprečni diastolični krvni tlak 90–109 mm Hg, je priporočeno, da bolnik pred drugim pregledom, ki naj bi ga opravil najkasneje v mesecu dni, zaradi izključitve možnosti hipertenzije bele halje opravi 24-urno spremljanje krvnega tlaka ali več samomeritev. Kadar to ni mogoče, diagnozo lahko postavimo s pomočjo ponovnih večkratnih meritev krvnega tlaka ob nadaljnjih kontrolah in naslednjih meril; ob drugem pregledu, če je sistolični krvni tlak ≥140 mm Hg in/ali diastolični krvni tlak ≥90 mm Hg (upoštevamo povprečje meritev krvnega tlaka ob prvem in drugem pregledu) in so prisotni znaki okvare tarčnih organov ali sladkorna bolezen, ob tretjem pregledu, če je sistolični krvni tlak ≥160 mm Hg in/ali diastolični krvni tlak ≥100 mm Hg (upoštevamo povprečje meritev krvnega tlaka ob vseh pregledih) ter ob četrtem ali petem pregledu, če je povprečje vseh meritev ≥140 in/ali ≥ 90 mm Hg.5,6

Ob prvem pregledu opravimo anamnezo, telesni pregled, EKG ter osnovne laboratorijske preiskave, ki zajemajo krvno sliko, krvni sladkor in lipidogram na tešče, kalij, natrij, kreatinin v serumu ter pregled urina. Pozorni moramo biti na simptome in znake, ki kažejo na možnost akutnega reaktivnega porasta krvnega tlaka zaradi reverzibilnih vzrokov (npr. bolečine, retence urina, NSAR, ipd.) ter simptome in znake, ki so posledica sekundarne hipertenzije, ki je lahko ozdravljiva. Oceniti moramo tudi celokupno srčno-žilno ogroženost. Na osnovi kliničnega pregleda in izvidov navedenih preiskav po potrebi opravimo še dodatne preiskave.6,7

Bolnika seznanimo s samo boleznijo, njenim naravnim potekom in vplivom na kvaliteto življenja. Razložimo mu postopek diagnostike ter pomen in cilj zdravljenja.

23


Zdravljenje

Že ob prvem pregledu bolniku svetujemo ustrezno spremembo življenjskega sloga. Priporočeni nefarmakološki ukrepi, ki lahko vplivajo na višino krvnega tlaka so: omejitev soli, zmerno uživanje alkohola, prehrana, ki vsebuje veliko zelenjave in sadja ter malo maščob, nadzorovanje telesne teže, redna telesna aktivnost in opustitev kajenja.

Antihipertenzijska zdravila uvedemo po potrditvi diagnoze, in sicer takoj bolnikom s hipertenzijskimi nujnimi ali zelo nujnimi stanji in asimptomatskim bolnikom z zelo visokim krvnim tlakom (npr. diastolični krvni tlak >130 mm Hg). Čim prej uvedemo zdravila bolnikom s sistoličnim krvnim tlakom ≥140 mm Hg in/ali diastoličnim krvnim tlakom ≥90 mm Hg in prizadetostjo tarčnih organov ali prisotnostjo več drugih dejavnikov tveganja. Uvedemo jih tudi bolnikom brez prizadetosti tarčnih organov in drugih dejavnikov tveganja pri katerih je ob kontrolnih pregledih povprečni sistolični krvni tlak ≥160 mm Hg in/ali diastolični krvni tlak ≥100 mm Hg. Bolnikom s hipertenzijo 1. stopnje antihipertenzijska zdravila uvedemo ob nezadostni učinkovitosti nefarmakoloških ukrepov. Pri bolnikih starih 80 let ali več, ki nimajo sladkorne bolezni ali okvare tarčnih organov, presodimo o uvedbi antihipertenzijske terapije kadar je sistolični krvni tlak ≥160 mm Hg.5,7

Glavna dobrobit zdravljenja arterijske hipertenzije je posledica znižanja krvnega tlaka in ne vrste izbranega antihipertenzijskega zdravila. Za zdravljenje bolnikov s hipertenzijo, pri katerih ne obstaja jasna indikacija za uvedbo specifičnega antihipertenzijskega zdravila, med zdravila prvega izbora sodijo diuretiki (tiazidi in tiazidom podobni diuretiki), beta blokatorji, kalcijevi antagonisti, zaviralci konvertaze angiotenzina in zaviralci receptorjev angiotenzina. Vsa so primerna za začetno in nadaljnje zdravljenje v monoterapiji ali kombinaciji.

Če z enim antihipertenzijskim zdravilom v standardnem odmerku ne uspemo znižati krvnega tlaka do ciljnih vrednosti, dodamo zdravilo iz druge skupine. Za takojšnjo uvedbo kombinacije dveh antihipertenzijskih zdravil se lahko odločimo pri bolnikih z zelo visokim krvnim tlakom (če je sistolični krvni tlak 20 mm Hg in/ali diastolični krvni tlak 10 mm Hg nad ciljnim krvnim tlakom). Odmerke zdravil po potrebi postopoma višamo, da dosežemo ciljni krvni tlak. Če ne dosežemo ciljnih vrednosti kljub maksimalnim

24


odmerkom obeh predpisanih zdravil, razmislimo o zamenjavi dosedanje terapije z drugo kombinacijo dveh zdravil ali dodatku tretjega zdravila.7

Pri stanjih, ki so navedena v tabeli 1 je indicirana uvedba določenih antihipertenzijskih zdravil, saj so primernejša oz. bolj učinkovita.7

Spremljanje

V času diagnostike arterijske hipertenzije in uvajanja zdravil bolnike kontroliramo vsaj enkrat mesečno, simptomatske in zelo ogrožene bolnike pa pogosteje (na 1 do 2 tedna). Tako pogoste kontrole so zaželene vse dokler vrednosti krvnega tlaka niso ob dveh zaporednih pregledih pod ciljno vrednostjo. Ob vsakem pregledu ocenimo učinkovitost zdravljenja, pozorni pa moramo biti tudi na pojav možnih neželenih učinkov. Neučinkovita ali le malo učinkovita zdravila ter zdravila, ki jih bolnik ne prenaša, ukinemo. Ko dosežemo ciljni krvni tlak, lahko bolnika naročamo na pregled na 3 do 6 mesecev.5,7,8

Urejenost krvnega tlaka lahko nadzira tudi ustrezno usposobljena diplomirana medicinska sestra. Stabilne, dobro sodelujoče bolnike, ki so vešči samomeritev krvnega tlaka, lahko uspešno nadziramo in vodimo tudi s komunikacijo s pomočjo elektronske pošte ali telefona. Po priporočilih pa naj bi vsaj vsaki 2 leti ocenili prisotnost drugih dejavnikov tveganja in prizadetost tarčnih organov.5,7

Bolnike z visoko normalnim krvnim tlakom (130–139/85–89 mm Hg) kontroliramo enkrat letno.5,7

Zavzetost za zdravljenje (adherenca)

Zdravljenje arterijske hipertenzije je doživljenjsko. Brez dobrega sodelovanja bolnika ni mogoče doseči zadovoljivih rezultatov zdravljenja. Znano je, da kar 50% bolnikov z nezapleteno arterijsko hipertenzijo že v prvem letu opusti zdravljenje.

Razlogov za nezavzetost za zdravljenje je več: asimptomatski potek bolezni, kronična bolezen, zapleten režim zdravljenja, neželeni učinki, cena zdravil, idr. Neadherenca je pogostejša pri mlajših bolnikih.

Zavzetost za zdravljenje lahko pomembno izboljšamo s kar se da enostavnim, bolnikovim navadam prilagojenim režimom zdravljenja. Predpisujemo dolgodelujoča zdravila v enkratnem odmerku in fiksne kombinacije zdravil kadar je potrebno večtirno zdravljenje. Bolnika in

25


njegove svojce poučimo o pomenu in ciljih zdravljenja in jih spodbujamo k samomeritvam krvnega tlaka. Na izboljšanje adherence lahko vplivamo tudi s pogostejšimi kontrolami, saj je znano, da bolniki bolj upoštevajo navodila pred in po pregledu pri zdravniku.7,9

Tabela 1. Prednostna izbira antihipertenzijskih zdravil pri specifičnih okoliščinah. HLP – hipertrofija levega prekata, ACE – angiotenzinska konvertaza, ARB – zaviralec receptorjev angiotenzina, BB – beta blokator, ISH – izolirana sistolična hipertenzija

okoliščine zdravilo

asimptomatska prizadetost tarčnih organov

HLP ACE inhibitor, kalcijev antagonist, ARB

asimptomatska ateroskleroza kalcijev antagonist, ACE inhibitor

mikroalbuminurija ACE inhibitor, ARB

ledvična okvara ACE inhibitor, ARB

klinični srčno-žilni zapleti

predhodna možganska kap katerokoli učinkovito antihipertenzijsko zdravilo

predhodni miokardni infarkt BB, ACE inhibitor, ARB

angina pektoris BB, kalcijev antagonist

srčno popuščanje diuretik, BB, ACE inhibitor, ARB, antagonist mineralokortikoidnih receptorjev

anevrizma aorte BB

atrijska fibrilacija - prevencija ARB, ACE inhibitor, BB ali antagonist mineralokortikoidnih receptorjev

atrijska fibrilacija - nadzor prekatnega odgovora

BB, nedihidropiridinski kalcijevi antagonisti

ledvična odpoved/proteinurija ACE inhibitor, ARB

periferna arterijska bolezen ACE inhibitor, kalcijev antagonist

ostalo

ISH (starejši) diuretik, kalcijev antagonist

metabolični sindrom ACE inhibitor, ARB, kalcijev antagonist

sladkorna bolezen ACE inhibitor, ARB

nosečnost metildopa, BB, kalcijev antagonist

črnci diuretik, kalcijev antagonist

26


Na zavzetost za zdravljenje močno vpliva tudi zaupen odnos in zadovoljstvo bolnika z zdravnikom.10

Ciljni krvni tlak

Stremeti moramo k doseganju ciljnih vrednosti krvnega tlaka. Ciljni sistolični krvni tlak je <140 mm Hg, diastolični pa <90 mm Hg razen pri bolnikih s sladkorno boleznijo, pri katerih je priporočeno znižanje diastoličnega krvnega tlaka <85 mm Hg. Izjema so tudi bolniki stari 80 let ali več s sistoličnim krvnim tlakom ≥160 mm Hg, pri katerih naj bi sistolični krvni tlak vzdrževali med 140–150 mm Hg.7

Napotitev k specialistu

Večino bolnikov z arterijsko hipertenzijo vodijo zdravniki družinske medicine. Kadar gre za odporno, sekundarno ali zapleteno hipertenzijo, je treba bolnika napotiti k ustreznemu specialistu.

Zaključek

Arterijska hipertenzija je pomemben dejavnik tveganja za srčno-žilne bolezni, ledvično odpoved, demenco in najpogostejši vzrok prezgodnje smrti. Z zgodnjim odkrivanjem in učinkovitim zdravljenjem visokega krvnega tlaka lahko preprečimo ali vsaj upočasnimo razvoj zapletov.

Arterijske hipertenzije v večini primerov ne znamo ozdraviti, znamo pa jo nadzorovati. Kljub temu se veliko bolnikov (še) ne zdravi, veliko zdravljenih bolnikov pa ne dosega ciljnih vrednosti krvnega tlaka. Med sodelujočimi v epidemiološki raziskavi arterijske hipertenzije v Sloveniji iz leta 2009 je imelo nadzorovan krvni tlak (<140/90 mm Hg) le 33% bolnikov, kar 40% preiskovancev pa ni vedelo, da ima povišan krvni tlak, oz. se ni zdravilo.

Zaradi staranja prebivalstva ne moremo pričakovati, da se bo prevalenca arterijske hipertenzije pomembno zmanjšala. Zato bo še nadalje treba stremeti k boljšemu odkrivanju in učinkovitejšem nadzoru arterijske hipertenzije.

Literatura 1. The World Health Report 2012. World Health Organisation, 2012; 58

2. Maier K, Cooper RS, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA. 2003;289:2363–2369.

3. Accetto R, Salobir B. Epidemiologija arterijske hipertenzije-regionalne razlike. V: Dolenc P (ur): Zbornik XIX. Strokovnega sestanka Sekcije za arterijsko hipertenzijo,

27


Portorož 2. in 3. december 2010. Ljubljana, SZD- Sekcija za arterijsko hipertenzijo, 2010: 7-16.

4. Jones DW, Appel LJ, et al. Measuring blood pressure accurately: new and persistent challanges. JAMA 2003; 289: 1027-30.

5. Daskalopoulou SS, Doreen M, et al. Guidelines. The 2015 Canadian Hypertension Education Program Recommendations for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatement of Hypertension. Canadian Journal of Cardiology 2015; 31: 549-568.

6. Štajer D, Koželj M. Kardiologija. V: Košnik M, ur. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta: Slovensko medicinsko društvo, 2011: 113-351.

7. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Forcefor the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2013; 31: 1281-357.

8. Švab I, Dobovišek J, Bulc M. Vodenje bolnika s hipertenzijo. V: Dobovišek J, Accetto R: Arterijska hipertenzija; Ljubljana, junij 2004: 509 – 519.

9. Ahčin J. Zavzetost bolnikov z arterijsko hipertenzijo za zdravljenje. Zdrav Vest 2004; 73: 69-72.

10. Drinovec J. Odnos zdravnik – bolnik – njegovo ocenjevanje in merjenje. Zdrav Vest 1998; 67: 579-82.

29


POSVETOVANJE SPECIALISTA INTERNE MEDICINE S SPECIALISTOM USMERJENIM V

HIPERTENZIJO – IZBIRA ZDRAVLJENJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE

Jana Brguljan Hitij, Nina Božič

Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika,


Uvod

Arterijska hipertenzija je eden najpomembnejših dejavnikov tveganja za srčnožilna obolenja in umrljivost. Prevalenca v razvitem svetu narašča in je v evropskih državah ocenjena na več kot 50%. Raziskava na vzorcu splošne Slovenske populacije med letoma 2007 in 2009 je pokazala, da pri nas prevalenca arterijske hipertenzije znaša celo 64,3%. Verjetno je sicer omenjeni odstotek nekoliko precenjen glede na odzivnost sodelujočih v raziskavi, vendar se giblje okoli 50%. Ob tem je odstotek ljudi, ki dosegajo ciljne vrednosti krvnega tlaka zelo nizek, tako po svetu, kot pri nas, in se giblje okoli 30%. Seveda je razlogov za tako stanje več. Eden izmed njih je zagotovo tudi neustrezna ali nezadostna antihipertenzivna terapija, ki jo moramo uvesti pri večini bolnikov, ko nefarmakološki ukrepi ne zadoščajo. O omenjenem je bilo že veliko napisanega.

Osnovno znanje, ki ga mora pridobiti zdravnik, je zapisano v literaturi in smernicah, od koder pa največkrat ne moremo povzeti res praktičnih napotkov. Zato so ti zelo dobrodošli, saj nam močno olajšajo delo. Tokrat smo želeli predstaviti razmišljanja in dileme s katerimi se vsakodnevno soočajo specializanti interne medicine, tako pri delu na oddelku, ambulanti in na IPP, ko se srečujejo z bolniki, ki imajo povišane vrednosti krvnega tlaka. Dileme bomo predstavili kar v obliki vprašanj (V:) in odgovorov (O:), ki se nam zastavljajo ob delu.

Če začnemo kar na začetku…

V: Kdaj sploh pričeti z uvajanjem zdravil? Ob prvi visoki meritvi? Kako izključiti vpliv bolnišničnega okolja/stresa, vpliv akutnega obolenja?

30


O: Najprej je potrebno, da smo prepričani v objektivnost opravljene meritve krvnega tlaka, zato jo moramo opraviti po navodilih o merjenju krvnega tlaka, če je le mogoče vključimo tudi celodnevno spremljanje krvnega tlaka in izključimo hipertenzijo bele halje, oz. razkrijemo prikrito hipertenzijo. Opravimo široko diagnostiko tako v smislu krvnih preiskav kot ocene morebitne okvare tarčnih organov. Zdravljenje pričnemo vedno individualno, prilagojeno posamezniku in njegovim življenskim navadam, fiziološkem stanju ter oceni srčno-žilnega tveganja.

V: Katero zdravilo je najboljše izbrati?

O: Najpomembnejše pri zdravljenju je znižanje krvnega tlaka. Izbiramo lahko med petimi skupinami zdravil, ki so sicer medsebojno enakovredna, vendar pa imajo posamezne skupine zdravil svoje prednosti in kontraindikacije (tabela 1). Pri nekaterih specifičnih stanjih/pridruženih boleznih so določena zdravila primernejša. Upoštevati je potrebno tudi morebitne znane alergije, težavo lahko predstavlja tudi laktozna intoleranca, saj številna zdravila vsebujejo laktozo. Pozabiti pa ne smemo tudi na morebitne stranske učinke, ki pomembno vplivajo na komplianco in s tem tudi na učinkovitost zdravljenja. Odločimo se lahko za monoterapijo ali kombinacijo, slednjo je smiselno že takoj na začetku uvesti bolnikom z večjim srčno-žilnim tveganjem, bolnikom z višjimi vrednostmi krvnega tlaka (≥160/110 mm Hg) ter pri bolnikih kjer pričakujemo slabo komplianco.

V: Kako hitro dodajamo zdravila oziroma povišujemo odmerke? Kako hitro lahko pričakujemo poln učinek zdravil? Navodila v SmPC-jih so precej 'konzervativna' glede hitrosti povečevanja odmerka (teden, 14 dni, 1 mesec..).

O: V kliničnem okolju, ko imamo bolnika hospitaliziranega in lahko večkrat dnevno nadziramo krvni tlak, lahko odmerke povečujemo hitreje, npr. na 2–3 dni. Sicer pa je res, da lahko pričakujemo poln učinek zdravila šele v sedmih dneh oziroma pri kalcijevih antagonistih celo v roku enega meseca. Pri starejših bolnikih moramo biti previdnejši in povečevati odmerke počasneje ter krvni tlak vedno izmeriti tudi v stoječem položaju, da bi izključili ortostatsko hipotenzijo.

31


V: Katera so najbolj potentna zdravila znotraj posameznih skupin antihipertenzivov?

Tabela 1. Prednostna izbira antihipertenzijskih zdravil pri specifičnih okoliščinah. HLP – hipertrofija levega prekata, ACE – angiotenzinska konvertaza, ARB – zaviralec receptorjev angiotenzina, BB – beta blokator, ISH – izolirana sistolična hipertenzija

okoliščine zdravilo

asimptomatska prizadetost tarčnih organov

HLP ACE inhibitor, kalcijev antagonist, ARB

asimptomatska ateroskleroza kalcijev antagonist, ACE inhibitor

mikroalbuminurija ACE inhibitor, ARB

ledvična okvara ACE inhibitor, ARB

klinični srčno-žilni zapleti

predhodna možganska kap katerokoli učinkovito antihipertenzijsko zdravilo

predhodni miokardni infarkt BB, ACE inhibitor, ARB

angina pektoris BB, kalcijev antagonist

srčno popuščanje diuretik, BB, ACE inhibitor, ARB, antagonist mineralokortikoidnih receptorjev

anevrizma aorte BB

atrijska fibrilacija - prevencija ARB, ACE inhibitor, BB ali antagonist mineralokortikoidnih receptorjev

atrijska fibrilacija - nadzor prekatnega odgovora

BB, nedihidropiridinski kalcijevi antagonisti

ledvična odpoved/proteinurija ACE inhibitor, ARB

periferna arterijska bolezen ACE inhibitor, kalcijev antagonist

ostalo

ISH (starejši) diuretik, kalcijev antagonist

metabolični sindrom ACE inhibitor, ARB, kalcijev antagonist

sladkorna bolezen ACE inhibitor, ARB

nosečnost metildopa, BB, kalcijev antagonist

črnci diuretik, kalcijev antagonist

32


O: ACE inhibitorji: Odločamo se za dolgodelujoče ACEI, da bi omogočili celodnevno znižanje krvnega tlaka in zmanjšali variabilnost. Pri nas najpogosteje uporabljamo perindopril, zofenopril, ramipril, trandolapril.

ARB: Tudi tu velja enako, dolgodelujoči so predvsem: telmisartan, kandesartan, valsartan, irbesartan.

Kalcijevi antagonisti, dihidropiridinski: amlodipin je zagotovo najbolj potenten iz skupine, vendar pogosto povzroči pojav oteklin na nogah, zaradi česar ga moramo prenehati predpisovati. Pojav oteklin je nekoliko manjši, če ga jemljemo v večernih urah. Če vidimo, da je sicer učinek na krvni tlak dober, ga je smiselno zamenjati s lerkanidipnom, lacidipinom, nifedipinom ali s kombinacijo zdravil, kjer je lahko kalcijev antagonist v nižjem odmerku in vseeno dobro znižuje krvni tlak.

Kalcijevi antagonisti, nedihidropiridinski: verapamil in diltiazem imata prav tako pomembno mesto, saj ne povzročata pojava oteklin goleni in dobro znižujeta krvni tlak. Predvsem verapamil se lahko zelo dobro uporablja v fiksni kombinaciji in je zelo primeren predvsem za mlajše osebe z višjo simpatično aktivnostjo. Pomembno je, da smo previdni in ga kombinirano z beta blokatorji le v posebnih stanjih.

Blokatorji receptorjev beta: Selektivna beta blokatorja bisoprolol in nebivolol se lahko uporabljata tudi pri bolnikih s KOPB, predvsem znižata srčno frekvenco; karvedilol, ki je blokator tako alfa kot beta receptorjev je uporaben, ko imamo pred seboj bolnika z začetno nižjo frekvenco in neurejenim krvnim tlakom, oz. srčnim popuščanjem.

Alfa blokatorji: Doksazosin je dolgodelujoč in zato zelo uporaben predvsem v kombinacijskem zdravljenju, redko pa ga uporabljamo kot monoterapijo. Urapidil je dostopen le v parenteralni obliki in se zato uporablja le pri nujnih stanjih.

Centralni blokatorji: Moksonidin je blokator centralnih receptorjev, vendar pri večini populacije ni najbolj učinkovit.

V: Ali lahko kombiniramo dva inhibitorja kalcijevih kanalčkov? Nedihidropiridinski kalcijevi antagonisti – kakšno mesto imajo v hipertenziji?

O: Možna je kombinacija nedihidropiridinskega in dihidropiridinskega kalcijevega antagonista, vendar redko. Dveh kalcijevih antagonistov iz iste

33


skupine ne dajemo, ker to ni smiselno, saj se njihov učinek ne stopnjuje. Nedihidropiridinski kalcijevi antagonisti imajo mesto predvsem pri pridruženi atrijski fibrilaciji, saj lahko z njimi poleg krvnega tlaka nadzorujemo tudi srčno frekvenco, oz. kot že povedano predhodno, v fiksni kombinaciji je verapamil zelo potentno zdravilo pri ljudeh s povišanim tonusom simpatikusa.

V: ACEI in ARB? Ali je ta kombinacija sploh kdaj dopustna?

O: Glede na trenutne smernice se ta kombinacija ne priporoča v smislu zniževanja krvnega tlaka. Včasih je dopustna za obvladovanje proteinurije, takrat je potreben pogostejši nadzor, predvsem ledvične funkcije, dušičnih retentov in elektrolitov.

V: Nemalokrat imamo opravka s pacientom, ki ga naslednji dan čaka operativni poseg… Ali zjutraj damo vso antihipertenzivno terapijo?

O: Na dan operacije se izogibamo diuretikom zaradi potencialne izgube tekočine med operacijo. Prav tako se izogibamo ACE inhibitorjem in ARB, ki lahko med operacijo povzočijo prolongirano hipotenzijo, saj dolgo delujejo in lahko stopnjujejo učinek ob izgubi tekočin. Beta blokatorjev na dan operacije ne ukinjamo zaradi možnega odtegnitvenega porasta KT in srčne frekvence.

Če gre za poseg v lokalni anesteziji, damo vso terapijo. Pozorni pa moramo biti na posege, kjer je še posebej pomembno, da tlak ni previsok, ker je tako večje tveganje za krvavitev (ledvična biopsija, posegi, kjer se poslužujemo žilnega pristopa – koronarografija, stentiranje ledvičnih arterij, invazivno merjenje tlakov v desnem srcu, elektrofiziološke preiskave…).

V: Kljub temu, da smo uporabili že vse skupine antihipertenzivov v maksimalnih odmerkih KT ni urejen… Kaj potem?

O: Najprej opravimo celodenvno spremljanje krvnega tlaka. Pregledamo če smo res izključili sekundarne vzroke hipertenzije, druge morebitne vzroke (bolečina, strah, druga bolezen v ozadju: možganska kap, akutni koronarni sindrom, pljučna embolija, …). Preverimo ali pacient že prejema tudi spironolakton, sicer ga dodamo v terapijo. Če je potrebno, povečamo

34


odmerek diuretika ali kombiniramo dva diuretika v manjšem odmerku. Preverimo, ali ni mogoče vzrok neurejemu tlaku prekomeren vnos soli in ali oseba upošteva ostale nefarmakološke ukrepe in ali sploh redno in pravilno jemlje predpisano terapijo

V: Pacient ne more uživati peroralne terapije. Kateri parenteralni antihipertenziv izberemo? Koliko časa ga lahko varno dajemo?

O: Če je le mogoče se odločimo, da bolnik prejema terapijo po nazogastrični sondi ali PEG. V izjemnih slučajih, ko moramo poseči po i.v. terapiji se odločimo za enalapril 1,25 mg/6 h i.v., zdravljenje naj bi običajno trajalo 48 h, vendar verjetno tudi podaljšano zdravljenje ne bi imelo negativnih posledic, res pa je, da takih izkušenj nimamo veliko. Poleg tega lahko uporabljamo še urapidil (Ebrantil) 10–50 mg i.v., lahko ga pripravimo kot infuzijo 250 mg v 500 mL 0,9% NaCl z začetno hitrostjo 2 mg/min (=4 mL/min), vzdrževalni odmerek 9 mg/h; s toksikološkega vidika naj bi bilo 7-dnevno parenteralno zdravljenje varno; lahko ga ponovimo, če se tlak ponovno zviša. Kot intravenski preparat imamo na razpolago še gliceriltrinitrat (Nitronal); začetni odmerek 0,5–1,0 mg/h (t.j. 10 mg Nitronala do 100 mL 0,9% NaCl, začnemo z 5–10 mL/h); zdravljenje lahko traja 3 dni oziroma po presoji zdravnika.

V: Izolirana sistolična hipertenzija, izolirana diastolična hipertenzija… Ali je kakšna razlika pri izbiri zdravil?

O: Izolirana sistolična hipertenzija je pogostejša pri starejših. Pri tej skupini je priporočena uporaba diuretikov in kalcijevih antagonistov.

Izolirana diastolična hipertenzija se pogosteje pojavlja pri mlajših. Pri mladostnikih je potrebno preudarno zdravljenje, sploh ob prisotnosti še drugih dejavnikov tveganja. Ciljna vrednost tlaka je <140/90 mm Hg. Posebnosti: – če najdemo izolirano sistolično hipertenzijo, je zelo velika verjetnost, da je centralni SKT normalen, potrebni so le nefarmakološki ukrepi ter opazovanje, v primeru diastolične hipertenzije pa je zdravljenje potrebno. Pri mladih se izogibamo diuretikom in beta blokatorjem. Kot že omenjeno, so zelo učinkoviti pri njih tudi kalcijevi antagonisti. Pri mlajših ženskah se zaradi možnosti zanositve izogibamo zaviralcem RAS.

35


Verjetno je vprašanj, ki sem vam zastavljajo še več, vendar žal na vse ne moreva odgovoriti. Upava pa le, da sva vsaj nekaj dilem razkrili in omogočili na ta način lažje doseganje ciljnih krvnih tlakov.

Priporočena literatura

1. Accetto R, Salobir B, Brguljan Hitij J, Dolenc P, v imenu delovne skupine. Slovenske smernice za obravnavo hipertenzije 2013. Zdrav Vestn 2014; 83: 727-58

2. 2013 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, dostopne na naslovu http://www.esh2013.org/wordpress/wp-content/uploads/2013/06/ESC-ESH-Guidelines-2013.pdf.

3. Arterijska hieprtenzija. 7. izdaja, Ljubljana, Sekcija za hipertenzijo, SZD, 2014; Dostopna na elektronskem naslovu: http://vademekum.lek.si/e-hipertenzija/.

4. O'Brien E. Ambulatory blood pressure monitoring: 24-hour blood pressure control as a therapeutic goal for improving cardiovascular prognosis. Medicographia 2010; 32: 241-9.

5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al., Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357.

6. Accetto R, Salobir B, Dolenc P, Brguljan Hitij J. Epidemiologija hipertenzije v Sloveniji. V: Accetto R, ur. Arterijska hipertenzija (Elektronski vir), 7.razširjena in dopolnjena izd. Ljubljana: Sekcija za arterijsko hipertenzijo, SZD, 2014: 17-26.

37


POSVETOVANJE SPECIALISTA URGENTNE MEDICINE S SPECIALISTOM USMERJENIM V

HIPERTENZIJO – OBRAVNAVANJE HIPERTENZIJSKIH NUJNIH STANJ

Nina Kravanja,1 Andrej Erhartič,2 Borut Čegovnik2 1Prehospitalna enota, Zdravstveni dom Novo mesto,

Kandijska cesta 4, 8000 Novo mesto 2Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika,


Uvod

Poznamo več stopenj arterijske hipertenzije. Na terenu in v dežurnih ambulantah se največkrat srečujemo s hipertenzijo tretje stopnje. O njej govorimo, kadar sistolični krvni tlak preseže vrednosti 180 mm Hg, diastolični tlak pa vrednosti 110 mm Hg. Ob sočasni prizadetosti organov govorimo o hipertenzivni krizi. V prispevku je navedena razdelitev hipertenzivnih nujnih stanj ter način in čas, v katerem je potrebno ukrepati.

Epidemiologija

Hipertenzivne krize so relativno redke. V svetu je njihova pojavnost v populaciji s hipertenzijo 1–2%. Pri nas je bilo na primarni ravni (v dežurnih ambulantah in nujni medicinski pomoči) v letu 2013 skupno 6641 obravnav zaradi diagnoze I10 (arterijska hipertenzija), kar predstavlja 2% vseh obravnav v urgentnih enotah. 65% teh primerov predstavljajo ženske, pri obeh spolih pa je največ obravnav v starostni skupini nad 65 let.

Hipertenzivna kriza

Pri hipertenzivni krizi ob visokih vrednostih krvnega tlaka (sistolični tlak nad 180 mm Hg in diastolični tlak nad 120 mm Hg) pride do prizadetosti življenjsko pomembnih organov. Vendar pa ta opredelitev ni povsem zanesljiva, saj se lahko pri normotenzivnih posameznikih simptomi pojavijo že pri nižjih vrednostih krvnega tlaka. Ravno zaradi tega je vedno potrebna individualna obravnava pacienta.

38


Hipertenzivno krizo delimo na dve stopnji: hipertenzivna nujna stanja (angl. hypertensive urgency) in hipertenzivna zelo nujna stanja (angl. hypertensive emergency).

Hipertenzivna nujna stanja

Sem spadajo vsi primeri akutnega dviga arterijskega tlaka brez znakov napredujoče odpovedi vitalnih organov. So veliko pogostejša od hipertenzivnih zelo nujnih stanj. Tipična klinična slika je bolnik s hudo hipertenzijo in glavobolom.

Najbolj uporabna zdravila so zaviralci angiotenzinske konvertaze (kaptopril) in nitroglicerin, izogibati pa se moramo prehitremu znižanju tlaka. V primeru, da vrednost diastoličnega tlaka v eni uri ne pade pod 120 mm Hg, je priporočena napotitev v bolnišnico.

Hipertenzivna zelo nujna stanja

Hipertenzivna zelo nujna stanja zajemajo vsa stanja pri katerih so nenadnemu dvigu krvnega tlaka (sistoličnega in diastoličnega) pridruženi simptomi odpovedi življenjsko pomembnih organov. Nastopi lahko pri bolnikih s predhodno znano hipertenzijo ali pri tistih brez nje. Klinična slika je odvisna od tega, kateri organ je najbolj prizadet. Najbolj pogosto prizadeti organi so možgani (hipertenzivna encefalopatija), kardiovaskularni sistem (akutni pljučni edem, akutni miokardni infarkt, aortna disekcija) in ledvice (akutna ledvična odpoved). V takih primerih je nujno znižanje vrednosti srednjega arterijskega tlaka v eni do dveh urah (do 25% začetne vrednosti). Posebna primera sta tudi hipertenzija zaradi zastrupitve in zvišan krvni tlak pri nosečnicah.

Hipertenzivna encefalopatija

Nastane kot posledica možganskega edema zaradi prekomerne prekrvavitve možganov ob hudem ali nenadnem porastu krvnega tlaka. Ob dvigu tlaka pride, v sklopu avtoregulacije, do kompenzatorne vazokonstrikcije, s katero naj bi se preprečila hiperperfuzija možganov. Ko pa vrednosti sistoličnega tlaka presežejo 180 mm Hg (pri normotenzivnih pacientih so lahko te vrednosti nižje), pride do odpovedi kompenzatornega mehanizma, zaradi česar pride do vazodilatacije možganskega žilja in posledično do možganskega edema ali do možganske krvavitve (redkeje). V skrajnem primeru lahko pride tudi do herniacije možganov.

39


Simptomi hipertenzivne encefalopatije so lahko glavobol, bruhanje, motnje vida, kvantitativna motnja zavesti (somnolenca, koma…), krči, fokalni nevrološki izpadi, …

Cilj zdravljenja je znižati srednji arterijski tlak za 10–20% v prvi uri, oz. za 25% v prvem dnevu, ali znižanje vrednosti diastoličnega tlaka na 100–110 mm Hg.

Najbolj pogosto uporabljena zdravila v tem primeru so nitroglicerin, kaptopril in urapidil. V primerih hipertenzivnih zelo nujnih stanj je smiselna tudi uporaba parenteralnih zdravil (nitroprusid, nitroglicerin, enalaprilat, urapidil). Odmerki in ostale možnosti zdravljenja so navedeni v tabelah 1 in 2.

Akutna možganska kap

Predstavlja velik problem za zdravljenje, saj je včasih težko ločiti med možgansko kapjo in hipertenzivno encefalopatijo. Težava je predvsem v tem, ker je pri večini možganskih kapi terapevtsko nižanje krvnega tlaka relativno kontraindicirano. Zniževanje krvnega tlaka pride v poštev pri kandidatih za trombolizo, kjer je ciljni krvni tlak pod 185/110 mm Hg. Pri ostalih pa krvni tlak znižujemo le v primeru, če je tlak višji od 220/120 mm Hg. Izjema je le hemoragična oblika kapi, kjer znižujemo že sistolične vrednosti, ki so višje od 170 mm Hg. Priporočena zdravila so parenteralna.

Akutni pljučni edem

Akutni dvig krvnega tlaka lahko privede do povečane obremenitve levega prekata, kar posledično lahko pripelje do akutne levostranske srčne odpovedi (pljučni edem). Hipertenzija je prisotna pri večini primerov akutnega pljučnega edema, če je prisotna hipotenzija, gre verjetno že za kardiogeni šok. Za zdravljenje se priporoča nitroglicerin, nitroprusid, furozemid in morfij. Razen v primeru znane izolirane diastolične disfunkcije levega prekata se izogibamo uporabi blokatorjev adrenergičnih receptorjev beta.

Akutna disekcija aorte

Pogostost hipertenzije pri pacientih z aortno disekcijo je 50–78%, še posebej pri disekciji tipa B (disekcija stene descendentne aorte). Bolniki so pogosto močno prizadeti zaradi bolečine, zato je nujna analgetična terapija (titracija morfija). Specifika zdravljenja disekcije je v tem, da je

Tab

ela

1. P

aren

tera

lna

zdra

vila

za

zdra

vlje

nje

hipe

rten

zivn

ih z

elo

nujn

ih s

tanj

(po

vze

to in

prir

ejen

o po

4,5)

zdra

vilo

od

mer

ek

prič

etek

de

lova

nja

tr

ajan

je

delo

vanj

a

neže

leni

uči

nki

opom

be

vazo

dila

tato

rji

nitr

opru

sid

0,25

-10

µg/

kg/m

in

tako

jšen

1-

2 m

in

slab

ost,

bruh

anj

e, m

išič

ni k

rči,

cian

idna

toks

ično

st

vse

man

j v u

por

abi z

arad

i to

ksič

nost

i ni

trog

licer

in

5-10

0 µ

g/m

in

2-5

min

5-

10 m

in

glav

obol

, bru

han

je, t

oler

anca

(n

euči

nkov

itost

po

daljš

i upo

rabi

) ko

riste

n pr

i ish

emiji

m

ioka

rda

klev

idip

in

1-2

mg,

hitr

o tit

riran

je

do m

aks

16 m

g 2-

4 m

in

5-15

min

veči

na H

NS

hidr

alaz

in

10-2

0 m

g i.v

. 10

-50

mg

i.m.

10-2

0 m

in

20-3

0 m

in

3-8

h ta

hika

rdija

, rde

čica

, gla

vobo

l, br

uhan

je, p

osla

bšan

je a

ngin

e pe

ktor

is

ekla

mps

ija

enal

april

at

1,25

-5 m

g i.v

. na

6 h

15-3

0 m

in

6 h

prev

elik

o zn

ižan

je k

rvne

ga t

laka

pr

i hip

erre

nine

mič

nih

stan

jih;

razl

ičen

uči

nek

akut

no le

vost

rans

ko s

rčno

po

pušč

anje

; pre

vidn

ost

pri M

I ad

ren

erg

ičn

i za

vira

lci

fent

olam

in

5-15

mg

i.v.

1-2

min

3-

10 m

in

tahi

kard

ija, r

deči

ca,

glav

obo

l pr

esež

ek k

ate

hola

min

ov

urap

idil

(Ebr

antil

®)

10-5

0 m

g i.v

. 2

mg

/min

i.v.

, m

ax 3

0 m

g /h

5

min

20

min

gl

avob

ol, n

avze

a

esm

olol

(B

revi

bloc

®)

250-

500

µg/

kg/m

in

4

min

, nat

o 50

-300

µ

g/kg

/min

i.v.

1-

2 m

in

10-2

0 m

in

hipo

tenz

ija, n

avz

ea

dise

kcija

aor

te

labe

talo

l (T

rand

ate®

) 20

-80

mg

i.v. b

olus

vs

akih

10

min

5-

10 m

in

3-6

h br

uhan

je, p

ekoč

obč

utek

v ž

relu

, om

otic

a, n

avze

ja, s

rčni

blo

k,

jetr

na o

kvar

a

veči

na H

ZN

S,

raze

n sr

čneg

a po

pušč

anja

diu

reti

k fu

rose

mid

20

-80

mg

i.v.

15-3

0 m

in

4-6

h hi

poka

lem

ija

kong

estij

a

41


potrebno znižati vrednosti krvnega tlaka, ne da bi ob tem prišlo do kompenzatornega porasta srčne frekvence. Če ni kontraindikacije, so najbolj priporočena zdravila beta-zaviralci (labetalol ali esmolol v počasni

infuziji). Ciljne vrednosti sistoličnega krvnega tlaka so od 100–120 mm Hg, optimalna vrednost srčne frekvence pa je 60–80 utripov/min.

Hipertenzija zaradi uporabe drog ali predoziranja z zdravili

Hipertenzija je lahko posledica predoziranja s simpatikomimetiki (MAO inhibitorji) ali z antiholinergiki ter zaradi uporabe drog (kokaina in amfetaminov). Za ugotovitev zastrupitve je velikokrat potrebna velika mera suma ter dobra heteroanamneza, status in upoštevanje okolice. Najbolj uporabna zdravila pri predoziranju s kokainom ali amfetamini so benzodiazepini, ki jih lahko kombiniramo z adrenergičnimi zaviralci (alfa in beta, npr. labetalol).

Hipertenzivna zelo nujna stanja v nosečnosti

Vključujejo preeklampsijo (krvni tlak nad 140/90 mm Hg, s pridruženo proteinurijo, perifernimi edemi,…), HELLP sindrom (huda oblika preeklampsije, ki se kaže s hemolizo, povišanimi jetrnimi encimi in nizkimi trombociti), in eklampsijo (huda preeklampsija s pridruženimi žariščnimi ali generaliziranimi tonično-kloničnimi krči).

Tabela 2. Peroralna zdravila za zdravljenje hipertenzijskih nujnih stanj (povzeto in prirejeno po 4,5). CCB – zaviralec kalcijevih kanalov

zdravilo terapevtska skupina

odmerek pričetek delovanja

trajanje delovanja

opombe, neželeni učinki

kaptopril zaviralec konvertaze

6,25-50 mg

15 min 4-6 h možna hipotenzija

furozemid diuretik zanke

20-40-80 mg

30-60 min 6-8 h

labetalol α in β blokator

100-200 mg

30-120 min

8-12 h cave srčno popuščanje,

bronhospazem

nifedipin CCB 5-10 mg 5-15 min 3-5 h možna hipotenzija

propranolol β blokator 20-40 mg

15-30 min 3-6 h bronhospazem

42


Priporočena zdravila so alfa-metildopa (250–500 mg / 8 h, p.o.), v primeru zelo nujnih stanj pa beta-zaviralci (labetalol, začetni odmerek 10 mg i.v. in propranolol 20–40 mg p.o.), nifedipin in hidralazin (5 mg i.v.).

Pri nosečnicah so zaradi možnih teratogenih učinkov kontraindicirani zaviralci angiotenzinske konvertaze, sartani, direktni reninski inhibitorji, ne priporočamo pa tudi diuretikov in drugih zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Zaključek

Hipertenzivna zelo nujna stanja predstavljajo primeri, kjer zaradi visokega krvnega tlaka pride do znakov odpovedi vitalnih organov. V večini primerov je potrebno najkasneje v dveh urah znižati srednji arterijski tlak za 25%. Izjema je le akutna možganska kap, kjer lahko zaradi nižanja tlaka povečamo ishemijo možganov. Posebna primera sta tudi hipertenzija zaradi zastrupitve in hipertenzija pri nosečnicah, kjer za zdravljenje veljajo druge smernice. Potrebno pa je poudariti, da je bolnika vedno potrebno obravnavati individualno. Bolj kot vrednosti krvnega tlaka je pomembna klinična slika. Vsako čezmerno zvišanje krvnega tlaka še ne pomeni hipertenzivne krize.

Priporočena literatura 1. Grmec Š. Nujna stanja, 5. izdaja. Združenje zdravnikov družinske medicine SZD,

2008, 59-63, 96, 153.

2. Erhartič A. Hipertenzivna kriza – mit ali resničnost? V: Dolenc P, ur. Zbornik. XXIII. strokovni sestanek združenja za hipertenzijo. Slovensko zdravniško društvo, Združenje za hipertenzijo, 2014: 101-8.

3. Cameron P, Jelinek G, Kelly AM, Brown A, Little M. Textbook of adult emergency medicine, Fourth edition. Churchill Livingstone Elsevier, 2015: 227-31, 273-6, 277-81, 390-9, 651-5, 1000-2.

4. Bucić B, Čegovnik B. Izjemno nujna in nujna stanja arterijske hipertenzije. V: Accetto R, ur. Arterijska hipertenzija (e-knjiga), 6. izdaja. Ljubljana 2013.

5. Kaplan NM, Victor RG. Hypertensive crises. V: Kaplan's Clinical Hypertension. 10. ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 274-87.

43


OBRAVNAVA BOLNIKOV Z ATRIJSKO FIBRILACIJO IN MOŽGANSKO KAPJO – NAŠE

IZKUŠNJE IN POGLED V PRIHODNOST Senta Frol

Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika,

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana

Kardioembolična možganska kap in sekundarna preventiva

Kardioembolične možganske kapi so ponavadi obsežnejše, bolnika huje funkcionalno prizadenejo kot možganske kapi pri bolnikih s sinusnim ritmom. Ti bolniki tudi pogosteje zbolijo za ponovno kapjo v primerjavi z bolniki brez atrijske fibrilacije (AF).1,2 Zato je pomembna dobra in pretehtana uvedba ustrezne antikoagulacijske terapije. Z uvedbo le-te evidentno zmanjšamo verjetnost ponovne možganske kapi.3

V zadnjih petih letih varfarin izpodrivajo ne-vitamin K oralni antagonisti (NOAK) in sicer dabigatran, rivaroksaban in apiksaban. Dabigatran je direktni inhibitor trombina, rivaroksaban in apiksaban sta inhibitorja faktorja Xa. Vsa tri zdravila so se v multicentričnih, randomiziranih študijah izkazala za učinkovitejša in varnejša zdravila v primerjavi z varfarinom.4-6 NOAK povzročajo manj ishemičnih možganskih kapi, in hkrati manj znotrajlobanjskih krvavitev v primerjavi z varfarinom. Za vsa tri zdravila je značilno, da imajo krajšo razpolovno dobo in zelo malo interakcij s hrano in drugimi zdravili v primerjavi z varfarinom.

Pri bolnikih s kardioembolično možgansko kapjo je indicirana uvedba antikoagulacijskih zdravil. Smernice American Heart Association (AHA) in American Stroke Association (ASA), dopolnjene v letu 2014, predpisujejo jasno indikacijo uvajanja AKZ pri bolnikih z nevalvularno AF in ishemično možgansko kapjo (IMK), in sicer antagoniste vitamina K (razred I, raven A), apiksaban (razred I, raven A), dabigatran (razred I, raven B) ter rivaroksaban (razred IIa, raven B).7

Jasnih smernic pričetka uvajanja NOAK ob utrpeli IMK ali prehodnem možganskem ishemičnem napadu (TIA) ni, so pa dobra priporočila. Čas pričetka uvajanja NOAK po IMK je predvsem odvisen od velikosti IMK. Kot dobro priporočilo se svetuje tim. Dienerjevo pravilo 1–3–6–12 dni. Po

44


TIA se lahko zdravljenje z NOAK uvede po 1 dnevu. Pri manjši IMK je varen začetek uvajanja NOAK po 3–5 dneh. Pri srednje veliki IMK je varno obdobje začetka uvajanja 6–7 dni po IMK. Če pa je IMK velika, je varno uvajanje po 12-14 dneh od kapi. Pri srednje veliki in veliki IMK je potrebno pred uvajanjem NOAK ponoviti CT glave za izključitev hemoragične transformacije.

Register zdravljenja z NOAK v sekundarni preventivi ishemične možganske kapi

Register pomeni osnovo za preučevanje epidemiologije, preučevanje varnosti zdravljenja z NOAK in pridobivanje izkušenj o uporabi le-teh, ter hkrati možnost iskanja primernih odločitev za zdravljenje v prihodnje.1 Na ta način lahko sistematično opazujemo posledice uvedbe teh zdravil v klinični praksi.1

V literaturi, ki je dostopna, je objavljenih malo podatkov iz registrov sekundarne preventive IMK z NOAK.

Ob registraciji NOAK v sekundarni preventivi IMK pri bolnikih z nevalvularno AF smo v septembru 2012 na Kliničnem oddelku za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo (KOVNINT) Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Ljubljana implementirali bolnišnični register bolnikov z nevalvularno AF in IMK ali TIA.1 Do konca oktobra 2015 smo na KOVNINT, UKC Ljubljana v sekundarni preventivi IMK ali TIA uvedli 291 bolnikom NOAK, in sicer 198-im dabigatran, 56-im rivaroksaban in 37-im apiksaban. 2 bolnika zdravljena z rivaroksabanom v sekundarni preventivi sta se vrnila na naš oddelek zaradi ponovne IMK, pri 1 bolniku smo se odločili za ukinitev zdravljenja z rivaroksabanom zaradi obsežnosti IMK, pri drugem bolniku smo nadaljevali zdravljenje z rivaroksabanom, saj je bila IMK lakunarna. 1 bolnik na dabigatranu se je vrnil na naš oddelek zaradi TIA, lečeči nevrolog se je odločil za menjavo dabigatrana z varfarinom. 1 bolnik zdravljen z dabigatranom je bil ponovno sprejet na KOVNINT zaradi obsežne intrakranialne krvavitve, žal s smrtnim izidom.

Intrakranialne krvavitve ob zdravljenju z NOAK

Največji zaplet in hkrati najhujši zaplet zdravljenja z NOAK so intrakranialne krvavitve (IKK). Le-te nosijo visoko stopnjo umrljivosti, po nekaterih podatkih iz literature je umrljivost celo do 67%.8 Tveganje za

45


razvoj IKK pri bolnikih, zdravljenih z NOAK, je večje pri tistih bolnikih, ki so že preboleli IMK ali TIA, pri starejših bolnikih, pri bolnikih z neurejeno arterijsko hipertenzijo in pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antiagregacijska zdravila.9,10

Glede na podatke iz literature je večina IKK intraparenhimskih, in sicer ⅔ do ¾ opisanih primerov ter subduralnih krvavitev.10

Do dne pisanja tega prispevka smo na KOVNINT, UKC Ljubljana sprejeli 22 bolnikov z IKK in hkratnim zdravljenjem z NOAK. In sicer 14 bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, 5 bolnikov na dabigatranu in 3 bolnike, zdravljene z apiksabanom. Pri 21 bolnikih je bila indikacija uvedbe NOAK AF (primarna preventiva), 1 bolniku (zdravljen z dabigatranom) je bil uveden NOAK v sekundarni preventivi IMK. 2 bolnika sta utrpela subduralni hematom, 1 bolnica subarahnoidno krvavitev, 1 bolnik hemoragično transformacijo ishemične možganske kapi, preostali bolniki (18) so utrpeli intraparenhimsko krvavitev. Pri 5 bolnikih smo se odločili za kirurško evakuacijo IKK. 6 bolnikov je umrlo, in sicer 5 bolnikov, zdravljenih z rivaroksabanom in 1 bolnik, zdravljen z dabigatranom. Umrljivost naših bolnikov je torej 27,3%.

Kako ukrepati pri bolniku, ki utrpi intraparenhimsko krvavitev na NOAK?

Intrakranialne krvavitve so življenjsko ogrožujoče krvavitve. Ravnamo se po smernicah Kliničnega oddelka za žilne bolezni.11 Najpomembnejši so nespecifični ukrepi, in sicer hemodinamska stabilizacija bolnika, nadomeščanje tekočin, ustrezni krvni pripravki. Dajanje protrombinskega kompleksa mora biti dobro pretehtano, saj se moramo zavedati, da je le-ta protrombogen. Specifičnih protiučinkovin, torej antidotov, do dneva pisanja tega prispevka v Sloveniji še nimamo na voljo. Kateri bolniki z IKK bodo primerni za zdravljenje s protiučinkovinami, bo pokazal čas.

Ali je pri bolniku z AF, zdravljenim z NOAK, ki utrpi intraparenhimsko krvavitev, sploh še možno uvesti AKZ?

Ponovno uvajanje NOAK po utrpeli IKK je seveda velik izziv, predvsem pa nosi veliko odgovornost. Jasnih smernic ni, prav tako ne dobrih priporočil, obstajajo zgolj mnenja strokovnjakov.

46


Samo uvajanje NOAK po utrpeli intraparenhimski krvavitvi pri bolniku z AF je najbolj odvisno od etiologije krvavitve. Možganske mikrokrvavitve (MMK) so po mnenju strokovnjakov dober napovedni dejavnik razvoja krvavitve ob uvedbi antikoagulacije. Sama lokacija MMK nam lahko namigne, ali gre pri bolniku za hipertenzivno arteriopatijo ali amiloidno angiopatijo (AA). Kadar so MMK locirane kortikosubkortikalno, gre najverjetneje za AA, če pa so locirane globoko v možganovini, gre najverjetneje za hipertenzivno arteriopatijo. Pri AA je uvedba antikoagulacije odsvetovana. Kadar gre pri bolniku za hudo bolezen malega žilja, je prav tako uvedba antikoagulacije kontraindicirana. Da pa se sploh lahko odločimo za uvajanje AKZ mora biti CT glave negativen, torej brez znakov krvavitve. Ponovno uvajanje NOAK mora biti torej natančno pretehtano.

Kadar je uvedba AKZ absolutno kontraindicirana, lahko pri določenih bolnikih razmišljamo o vstavitvi zapirala v avrikulo levega atrija (left atrial appendage oclussion, LAA).12

Prihod protiučinkovin (antidotov)

V klinični raziskavi REVERSE-AD je bila preizkušena specifična protiučinkovina za dabigatran. Vključili so bolnike, zdravljenje z dabigatranom, ki so utrpeli krvavitev ali pa so potrebovali neodložljivo operacijo. Ti bolniki so prejeli protiučinkovino, imenovano idarucizumab. Idarucizumab je humanizirani fragment monoklonskega protitelesa, ki se specifično in visoko selektivno veže na dabigatran in s tem prepreči njegovo delovanje na trombin. Antidot zelo hitro in učinkovito izniči antikoagulacijski učinek dabigatrana. Po doslej objavljenih podatkih zdravilo nima pomembnih stranskih učinkov.13 V tej raziskavi so bili tudi vključeni bolniki z IKK. Evropska agencija za zdravila je že izdala pozitivno mnenje, antidot je bil odobren tudi že s strani FDA.

Zelo pospešeno poteka klinično preizkušanje protiučinkovin za zaviralce faktorja Xa. Specifična protiučinkovina za zaviralce faktorja Xa je adeksanet alfa. Gre za rekombinantni protein, ki je po strukturi podoben faktorju Xa. Le-ta kompetitivno zavre delovanje zaviralcev faktorja Xa.14

Literatura 1. Žvan B, Frol S. Nadzor in register bolnikov po uvedenem zdravljenju z novimi

protikoagulacijskimi zdravili v sekundarni preventivi možganske kapi. In: Žvan B, Zaletel M, eds. Akutna možganska kap VIII. Učbenik za zdravnike in zdravstvene

47


delavce. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2013: 97-110.

2. Marini C, De Santis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L, Totaro R in sod. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005; 36(6): 1115-9.

3. Diener HC, Weber R, Lyp GYH, Hohenloser SH. Stroke prevention in atrial fibrilation: do we still need warfarin? Curr Opin Neurology 2011; 25: 27-35.

4. Gage BF. Canwerely on RE-LY? N Engl J Med, 2009; 361:1200–02.

5. Patel MR, Mahaffey, KW, Garg J, in sod. Rivaroxabane versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Eng J Med, 2011; 365:883–91.

6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, in sod. Apixabane versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2011; 365: 981–92.

7. Walter N, Ovbiagele B, Black H, Down M in sod. AHA/ASA guideline. Gudelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transitients ischemic attack. 2014.

8. Veltkamp R, Rizos T, Horstmann S. Intracerebral bleeding in patients on antithrombotic agents. Seminars on thrombosis and haemostasis. 2013; 39:963-971.

9. Bajrović F. Učna delavnica sekundarne preventive ishemične možganske kapi pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. 2014; 47-54.

10. Hankey GJ. Intracranial haemorrhage and novel anticoagulants for atrial fibrillation: what have we learned? Curr cardiol Rep. 2014; 16(5):480.

11. Mavri A. Nova peroralna antikoagulacijska zdravila. In: Mavri A: Pripročnik za uporabo novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil v klinični praksi. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo; 2012:5-20.

12. Oluseun A, Samuel A, Holmes D. Strategies to incorporate left atrial appendage occlusion into clinical practise. Journal of the American college of cardiology, 2015; Vol.65, 21:2338–2344.

13. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran Reversal. N Engl J Med.2015; 373:511-20.

14. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35: 1736-45.

49


IZKUŠNJE KLINIČNE PRAKSE POTRJUJEJO ZAUPANJE V NOVA ORALNA

ANTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA Marko Miklič

Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika,


Uvod

Do nedavnega smo za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri atrijski fibrilaciji (AF) uporabljali skoraj izključno kumarine, predvsem varfarin, ki pa je s svojim ozkim terapevtskim oknom, številnimi interakcijami z drugimi zdravili in hrano ter posledičnimi pogostimi laboratorijskimi kontrolami marsikaterega bolnika odvrnil od sicer dobro učinkovitega zdravljenja. Veliko spremembo na področju antikoagulacijskega zdravljenja pri bolnikih z nevalvularno AF so prinesla nova peroralna antikoagulacijska zdravila (NOAK). Slednja z neposredno zavoro faktorjev strjevanja, bodisi trombina (dabigatran) ali faktorja Xa (rivaroksaban, apiksaban in edoksaban) omogočajo enostavno in enakomerno odmerjanje ter s tem olajšajo zdravljenje bolnikov z AF. Vsa omenjena NOAK so bila preizkušena v velikih dobro izvedenih prospektivnih raziskavah. Rivaroksaban, ki je bil tudi prvi izmed peroralnih zaviralcev faktorja Xa na slovenskem tržišču, se je v raziskavi ROCKET-AF izkazal kot učinkovito antikoagulacijsko zdravilo, ki v primerjavi z varfarinom povzroča manj velikih krvavitev, a hkrati enako uspešno preprečuje trombembolične zaplete pri bolnikih z nevalvularno AF.1 S svojim enkrat dnevnim odmerjanjem si je hitro izboril svoje mesto v izboru antikoagulacijskih zdravil, ki smo jih zdravniki predpisali našim bolnikom. Naše dobre klinične izkušnje pa je nedavno potrdila tudi prva zaključena multicentrična observacijska raziskava XANTUS v kateri so bili vključeni tudi slovenski bolniki.2

Naše izkušnje

Od jeseni 2012, ko so rivaroksaban (Xarelto®) in dabigatran (Pradaxa®) ter nato še junija 2014 apiksaban (Eliquis®) uvrstili na pozitivno listo in so bili omenjeni NOAK tako dosegljivi slovenskim bolnikom, smo jih zdravniki v Antikoagulacijski ambulanti na Polikliniki, UKC Ljubljana in drugod po

50


Sloveniji pričeli predpisovati našim bolnikom z nevalvularno AF. Pri predpisovanju zdravil smo upoštevali ustrezna navodila, izključitveni kriteriji pri izbiri bolnikov pa so bili: pomembna anemija z vrednosti hemoglobina manj kot 100 g/L, trombocitopenija s številom trombocitov manj kot 100x109/L, ocenjena glomerulna filtracija (oGF) pod 30 mL/min, povečanje ravni jetrnih transaminaz ali alkalne fosfataze za več kot 3-krat in bilirubina za več kot 2-krat nad normalno vrednost, sočasna uporaba močnih zaviralcev ali induktorjev glikoproteina P ali CYP3A4, nedavna velika operacija ali življenje ogrožajoča krvavitev ter nekatere kronične bolezni (npr.: neurejena arterijska hipertenzija, zdravljenje z imunosupresivi, aktivni rak, alkoholizem). Vse bolnike in njihove svojce, ki so jih spremljali, smo podučili o delovanju in lastnostih NOAK, pomenu rednega jemanja ter o ukrepih ob krvavitvah in pred predvidenimi posegi. Vsi so prejeli tudi pisno navodilo v obliki knjižice. Vodenje antikoagulacijskega zdravljenja z NOAK smo spremljali z računalniškim programom Trombo, v katerega smo zabeležili vse morebitne zaplete, kontrolne laboratorijske izvide in navodila za pripravo na invazivne posege. Analizo naših rezultatov so kolegi aprila letos predstavili na letnem srečanju Združenja za žilne bolezni.3 Beležili smo manjšo pojavnost velikih krvavitev pri zdravljenju z dabigatranom in rivaroksabanom v primerjavi z objavljenimi podatki iz raziskav RE-LY4 in ROCKET-AF, hkrati pa je bila pojavnost trombemboličnih zapletov primerljiva. Zaradi kratkega opazovanega obdobja naših rezultatov o zdravljenju z apiksabanom ni moč primerjati z raziskavo ARISTOTLE.5 Odstotek bolnikov, pri katerih je bilo potrebno ukiniti ali zamenjati NOAK zaradi neželenih učinkov, bolezni ali na bolnikovo lastno željo, je bil nizek (20% pri dabigatranu, 12% pri rivaroksabanu in 5% pri apiksabanu). K omenjenemu rezultatu je verjetno doprinesla previdna izbira bolnikov, dobra edukacija bolnikov in skrbno vodenje z ustreznimi ukrepi ob zapletih.

Raziskava XANTUS

XANTUS je prva prospektivna observacijska neintervencijska raziskava faze IV pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravljeni z rivaroksabanom. Rezultati slednje raziskave so bili predstavljeni na kongresu Evropskega kardiološkega združenja (ESC) v Londonu septembra letos in sočasno objavljeni v European Heart Journal.2 V raziskavo je bilo vključenih 6784 bolnikov iz 311 centrov v Evropi in

51


Kanadi. V raziskavi smo sodelovali tudi slovenski zdravniki in smo skupno vključili kar 91 bolnikov. Zdravniki raziskovalci smo lahko po lastni presoji bolnikom predpisali rivaroksaban v enkratnem dnevnem odmerku 20 mg ali 15 mg glede na bolnikovo ledvično funkcijo ali pridružena stanja, ki bi lahko vplivala na izhod antikoagulacijskega zdravljenja, ambulantno spremljanje pa je potekalo po običajnem protokolu zdravstvene ustanove. Svetovane so bile kontrole na 3 mesece s sočasno kontrolo laboratorijskih izvidov. Vključitev bolnikov se je pričela junija 2012 do decembra 2013, spremljanje pa je trajalo 365 dni. Običajni 20 mg odmerek je prejelo 78,7%, znižani odmerek 15 mg pa 20,8% bolnikov. Le 35 (0,5%) bolnikov je prejelo drug odmerek rivaroksabana. Izmed vključenih bolnikov je 45,5% v preteklosti že jemalo antagoniste vitamina K. Povprečna starost bolnikov je bila 71,5 let, 59% je bilo moških. Povprečni CHADS2 točkovnik je znašal 2,0 in CHA2DS2-VASc 3,4. 40,6% bolnikov je imelo paroksizmalno AF, 40,7% permanento AF, 18,5% pa novoodkrito AF. Do zaključenega opazovanja kar 96,1% bolnikov ni imelo večjih zapletov kot je velika krvavitev, možganska kap, sistemska embolija ali smrt. Zabeležili so 142 krvavitev pri 128 bolnikih, kar predstavlja 2,1 dogodka na 100 bolnik-let, incidenca smrtnih krvavitev pa je znašala 0,2 dogodka na 100 bolnik-let. Pojavnost intrakranialnih krvavitev je bila 0,4 dogodka na 100 bolnik-let, gastrointestinalnih krvavitev pa 0,9 dogodka na 100 bolnik-let. Možgansko kap je doživelo 43 bolnikov (0,7 dogodkov na 100 bolnik-let) in sistemsko embolijo 8 bolnikov (0,1 dogodkov na 100 bolnik-let). 11 bolnikov je imelo hemoragično kap in 32 bolnikov ishemično možgansko kap. Tveganje za hemoragične zaplete je bilo višje pri starejših in pri bolnikih z okrnjeno ledvično funkcijo, tveganje za trombembolične zaplete pa je pričakovano sorazmerno poraščalo s ogroženostjo ocenjeno po CHADS2 oz. CHA2DS2-VASc točkovniku.

Zaključek

Omenjeni rezultati naših lastnih analiz dela in rezultati raziskave XANTUS so tako potrdili učinkovitost in varnost rivaroksabana pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo tudi v klinični praksi. Posredno so s tem podprti tudi rezultati iz raziskave ROCKET-AF, saj smo ponovno beležili učinkovito preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije ter nizko pojavnost smrtnih in intrakranialnih krvavitev. Hkrati pa je raziskava XANTUS potrdila dobro zdravljenje in vodenje bolnikov v

52


antikoagulacijskih ambulantah z zavidljivo doseženo stopnjo kompliance pri jemanju rivaroksabana. Slednji podatek je bistvenega pomena, saj vemo da je slaba komplianca pri antikoagulacijskem zdravljenju povezana z več zapleti. Podatki iz naše lastne klinične prakse in raziskave XANTUS so nam tako razširili znanje o antikoagulacijskem zdravljenju z rivaroksabanom in lečečim zdravnikom dali zagotovilo o učinkovitosti in varnosti rivaroksabana pri širokem naboru bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Podobne rezultate pričakujemo v kratkem tudi za ostale NOAK, kjer so naše lastne izkušnje enako dobre.

Literatura 1. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. ROCKET AF

Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.

2. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, Hess S, Kirchhof P, Kuhls S, van Eickels M, Turpie AGG. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. European Heart Journal Sep 2015, DOI: 10.1093/eurheartj/ehv466.

3. Šinigoj P, Mavri A. Varnost in učinkovitost novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil v zdravljenju bolnikov z atrijsko fibrilacijo, predstavljeno na letnem srečanju Združenja za žilne bolezni, april 2015.

4. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123: 2363-72.

5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-92.

53


STENOZA NOTRANJE KAROTIDNE ARTERIJE PRI BOLNIKU Z ARTERIJSKO HIPERTENZIJO

– UKREPANJE Janja Pretnar Oblak

Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Nevrološka klinika,


Uvod

Kar okrog 20% ishemičnih možganskih kapi (IMK) je posledica zožitve ali zapore zunajlobanjskega dela notranje karotidne arterije (NKA). Tako imenovana karotidna bolezen je lahko asimptomatična ali simptomatična. O simptomatski zožitvi NKA govorimo, kadar zožitev povzroča simptome in znake v obliki tranzitorne ishemične atake (TIA) ali IMK. Klinični znaki so najpogosteje posledica arterijskih embolizmov v znotrajlobanjske arterije. Zelo redko so klinični znaki posledica takojšnje trombotične zapore NKA.1 Večina mednarodnih smernic šteje karotidno bolezen za simptomatsko še 6 mesecev po ishemičnem dogodku.2 Pojav ishemične simptomatike pri bolniku s karotidno boleznijo je najpomembnejši napovedni dejavnik za ponovno IMK.

Karotidno bolezen zdravimo z revaskularizacijskimi metodami in z zdravili. Izbira zdravljenja je v največji meri odvisna prav od pojava simptomov. V članku navajamo trenutne usmeritve glede obravnave bolnikov s simptomatično in asimptomatično karotidno boleznijo. Medikamentozno zdravljenje je zelo pomembno pri zdravljenju simptomatske in največkrat edini način zdravljenja asimptomatske karotidne bolezni. Glede na to, da je arterijska hipertenzija (AH) najpomembnejši dejavnik tveganja za možganskožilne bolezni na katerega lahko vplivamo, je zdravljenje le-te zelo pomembno. V prispevku bomo pregledali zdravljenje AH pri bolnikih s simptomatsko in asimptomatsko karotidno boleznijo. Obravnavali bomo izsledke velikih randomiziranih študij o dolgoročnem vplivu antihipertenzivnega zdravljenja na pojav ponovne IMK, poleg tega pa bomo razpravljali o specifičnih vprašanjih; kdaj po nastopu IMK naj znižamo krvni tlak, izbiri antihipertenzivnih zdravil ter ciljnem krvnem tlaku v zvezi s prisotnostjo ali odsotnostjo zožitve arterije.

54


Možganska kap in arterijska hipertenzija

Arterijska hipertenzija je glavni dejavnik tveganja za možgansko kap in zdravljenje AH je najverjetneje najpomembnejša intervencija pri njenem preprečevanju.3 Zaključek večine študij je, da se tveganje za možganskožilne bolezni (MŽB) poveča pri vsakem dvigu sistoličnega krvnega tlaka nad 120 mm Hg.4 Epidemiološke študije kažejo, da pojavnost kardiovaskularne umrljivosti postopoma narašča že, ko krvni tlak naraste nad 110/75 mm Hg (slika 1). 5,6

Kardiovaskularno tveganje in nastanek ateroskleroze je mogoče zmanjšati z vztrajnim zdravljenjem AH.2 AH poveča verjetnost IMK vključno s subkliničnimi ali tihimi kapmi oziroma tveganjem za vaskularno demenco.5,6 Vendar te ugotovitve same po sebi ne dokazujejo vzročne povezave, saj je lahko povečan krvni tlak le marker za druge dejavnike tveganja, kot so večja telesna teža, dislipidemija, motena toleranca za glukozo in metabolični sindrom. Najboljši dokaz, ki podpira vzročno vlogo AH pri srčno-žilnih zapletih prihaja iz študij, ki kažejo zmanjšanje tveganja za ponovno IMK z zdravili za zdravljenje AH.

Slika 1. Smrtnost zaradi možganske kapi glede na krvni tlak in starost5

55


Študija Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana raziskava na več kot 6.000 bolnikih z IMK ali TIA.7 Bolniki so bili zdravljeni z ACE inhibitorjem perindoprilom, z ali brez tiazidom podobnega diuretika indapamida. Povprečno znižanje krvnega tlaka za 9/4 mm Hg je zmanjšalo tveganje za ponovno IMK kar za 43% in to ne glede na to, ali je imel bolnik predhodno AH. Za 40% se je znižala tudi splošna kardiovaskularna umrljivost. V študiji Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) so preučevali vpliv zdravljenja AH v sekundarni preventivi lakunarne IMK na več kot 3.000 bolnikih.8 Bolniki s sistoličnim tlakom <130 mm Hg so imeli v primerjavi s kontrolno skupino z vrednostmi sistoličnega tlaka 130–149 mm Hg manjšo verjetnost ponovitve IMK.

Trenutne American Heart Association (AHA) (tabela 1) smernice priporočajo ciljni sistolični krvni tlak <140 mm Hg in diastolični <90 mm Hg, vendar obstajajo dokazi, da zniževanje krvnega tlaka koristi še daleč pod tem limitom, in kot je bilo predlagano v PROGRESS študiji, zdravljenje ne sme biti rezervirano samo za tiste, ki imajo AH.7

Tabela 1. Priporočila AHA/ASA za medikamentozno zdravljenje bolnikov s karotidno boleznijo2

Razred I: priporočamo

zdravljenje z antihipertenzivi pri vseh bolnikih z arterijsko hipertenzijo in asimptomatsko karotidno boleznijo. Arterijski krvni tlak (AKT) vzdržujemo v območju <140/90 mm Hg (raven dokazov: A)

Razred IIa: smiselno je

zdravljenje z antihipertenzivi pri vseh bolnikih z arterijsko hipertenzijo in simptomatsko karotidno boleznijo po akutnem obdobju ishemije. Arterijski krvni tlak (AKT) vzdržujemo v območju <140/90 mm Hg (raven dokazov: C)

ciljni arterijski tlak ni definiran in je individualno določen, normalne vrednosti arterijskega tlaka pa so definirane kot <120/80 mm Hg (raven dokazov: B)

56


Izbira zdravljenja karotidne bolezni

Za revaskularizacijsko zdravljenje zožitve NKA se odločamo takrat, ko tveganje za IMK ob medikamentoznem zdravljenju preseže tveganje zapletov ob revaskularizacijskem zdravljenju. Učinkoviti revaskularizacijski metodi za odstranitev zožitve NKA sta kirurška metoda, trombendarterektomija (TEA), in znotrajžilni katetrski poseg, karotidna angioplastika s stentiranjem (KAS).

Koristen učinek TEA pri bolnikih, ki imajo >70% simptomatsko zožitev NKA je bil jasno dokazan v treh velikih randomiziranih raziskavah: North American Endarterectomy Trial (NASCET), European Carotid Surgery Trial (ECST) in Veterans Affairs Cooperative Studies Program.9-11 V raziskavi NASCET je dveletno tveganje za istostransko IMK pri simptomatskih bolnikih z visoko stopnjo zožitve NKA, ki so jih zdravili z zdravili, znašalo 26%, pri tistih, ki so jih zdravili s TEA, pa 9%. Relativno zmanjšanje tveganja ob TEA je znašalo 65%, absolutno zmanjšanje pa 17%.9 Dokaj podobni so bili rezultati evropske raziskave ECST, čeprav je bilo tveganje zapleta ob TEA nekoliko večje kot v ameriški raziskavi.9,10 Zaključek je bil, da je TEA zdravljenje izbora pri simptomatskih bolnikih, ki imajo ≥70% zožitev NKA, kadar je tveganje za zaplete ob operaciji <6%. Post hoc analiza je pokazala, da je učinek najboljši, če so bili bolniki zdravljeni znotraj 2 tednov po akutni IMK ali TIA (tabela 2).

Asimptomatska zožitev NKA predstavlja manjše tveganje za IMK kot simptomatska zožitev. Asymptomatic Carotid Atherosclerotic Study (ACAS) je bila največja študija na bolnikih z asimptomatsko karotidno boleznijo.12 Ocenjeno 5-letno tveganje za istostransko IMK je znašalo 5% v kirurški skupini, v medikamentozno zdravljeni skupini pa 11%. V raziskavi Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) so beležili izrazito dobre rezultate pri asimptomatskih bolnikih z visoko stopnjo zožitve NKA, ki so jih zdravili z zdravili in redno spremljali z UZ, saj nihče od 219 bolnikov po štirih letih ni doživel istostranske IMK, niti v povprečju niso beležili napredovanja žilne zožitve.13 Raziskava ACAS je sicer pokazala, da je operativno zdravljenje zmanjšalo 5-letno tveganje možganske kapi z 12% na 6% pri bolnikih, ki so bili mlajši od 75 let in so imeli vsaj 70% asimptomatsko zožitev NKA, oboperativno tveganje možganske kapi pa je znašalo 3% (ACAS). Odločitev za TEA pri asimptomatski >70% zožitvi NKA torej temelji na izbiri centra z manj kot 3% zapletov (tabela 2).

57


Tabela 2. Priporočila AHA/ASA glede revaskularizacijskega zdravljenja karotidne bolezni2

Razred IIa smiselno je pri simptomatičnih bolnikih opraviti revaskularizacijski poseg znotraj dveh

tednov po ishemičnem dogodku, če bolnik nima sveže IMK oziroma druge kontraindikacije za poseg. V primeru sveže IMK je smiselno opraviti revaskularizacijski poseg dva tedna po ishemičnem dogodku (raven dokazov: A)

pri asimptomatičnih bolnikih s 70 do 99% zožitvijo NKA opraviti revaskularizacijski poseg, v kolikor je perioperativno tveganje za IMK, miokardni infarkt in smrt nizko (raven dokazov: A)

pri starejših bolnikih, kjer je revaskularizacija karotidne zožitve indicirana in kadar so patoanatomske razmere za KAO neprimerne, opraviti TEA (raven dokazov: B)

pri bolnikih, kjer je revaskularizacija karotidne zožitve indicirana, v primeru neugodnih anatomskih razmer v vratu za TEA izbrati metodo KAO (raven dokazov: B)

Razred IIb lahko bi bila koristna preventivna KAO pri pazljivo izbranih asimptomatičnih bolnikih s 70 do

99% karotidno zožitvijo ugotovljeno z DUS preiskavo, čeprav koristen učinek KAO v primerjati z zdravljenjem samo z zdravili ni dovolj trdno dokazan (raven dokazov: B)

medikamentozno zdravljenje pri asimptomatičnih bolnikih s hemodinamsko pomembno karotidno zožitvijo in velikim tveganjem za zaplete* pred revaskularizacijskimi posegi (raven dokazov: B)

če je tveganje zapletov ob posegu (TEA in KAO) >3%, zdravimo asimptomatične bolnike s karotidno boleznijo s protiagregacijskimi zdravili ter hkrati nadzorujemo dejavnike tveganja za aterosklerozo (raven dokazov: A)

Razred III ne priporočamo in nima koristi revaskularizacijski poseg, kadar je karotidna zožitev <50% (raven

dokazov: A) revaskularizacijski poseg za bolnike s popolno zaporo notranje karotidne

arterije (raven dokazov: C) revaskularizacijski poseg pri bolnikih, ki so že pred posegom zelo

prizadeti (mRS ≥3) (raven dokazov: C) *Komorbidni učinek, ki poveča tveganje za zaplete pri revaskularizaciji vključuje tudi starost >80 let, vendar starost ne pomeni absolutne omejitve. Sem sodijo še srčno popuščanje stopnje III ali IV, iztisna funkcija levega ventrikla <30%, večžilna koronarna bolezen oziroma bolezen glavne leve koronarne arterije, potreba po srčni operaciji znotraj 30 dni, MI znotraj 4 tednov, in huda kronična pljučna bolezen

58


TEA so primerjali s KAS v treh velikih študijah.14-16 in rezultati kažejo, da se delež neugodnih izidov v več kot 2-letnem obdobju opazovanja med KAS in TEA ni razlikoval. KAS je enakovredna alternativa za zdravljenje zožitve NKA, ki pride v poštev zlasti pri bolnikih z visokim tveganjem ob kirurškem posegu ali tistih z neustrezno anatomijo.

Velike študije, ki so v 90-ih letih ocenjevale koristnost TEA v primerjavi z medikamentoznim zdravljenjem, zlasti pri asimptomatskih bolnikih niso pokazale velike prednosti TEA. V večini študij so bolniki v medikamentoznem kraku prejemali le aspirin.12,13 Današnje bistveno bolj agresivno medikamentozno zdravljenje postavlja pod vprašaj invazivne načine zdravljenja asimptomatske zožitve NKA. V teku je študija CREST 2, ki bo primerjala medikamentozni način zdravljenja z revaskularizacijskimi posegi.17

Za stabilizacijo karotidne aterosklerotične lehe in zmanjševanje koronarne ogroženosti moramo pri vseh bolnikih s karotidno boleznijo energično zmanjševati učinke dejavnikov tveganja, pri čemer se držimo mednarodnih priporočil za primarno in sekundarno preventivo IMK.2,18,19 Glede na definicijo AH gre pri tem za vrednosti tlaka <140/90 mm Hg (tabela 1). Izbira antihipertenziva je pri asimptomatični karotidni bolezni manj pomembna. O natančnejših priporočilih govorimo v nadaljevanju prispevka.

Na strukturo ateromatotičnih leh vpliva tudi zdravljenje s statini in zmanjša se pojavnost ponovne IMK in akutnega miokardnega infarkta.20 Pomembna je tudi opustitev kajenja, saj to poveča relativno tveganje za možgansko kap kar za 25–50%, tveganje pa pomembno pade takoj, ko prenehamo kaditi.21 Tveganje za IMK pri bolnikih s sladkorno boleznijo je 2–5-krat večje. Sladkorna bolezen povzroča zgodnjo zadebelitev intime-medije v karotidnih arterijah. Raziskave kažejo, da intenzivno zdravljenje sladkorne bolezni pri bolnikih z diabetesom tipa I pomembno zmanjša katerikoli srčnožilni dogodek za 42% in kardiovaskularno smrt za 57%.22

Zdravljenje arterijske hipertenzije pri bolniku z zožitvijo notranje karotidne arterije

Prepoznavanje hemodinamsko pomembne zožitve velikih vratnih ali možganskih arterij je klinično pomembno, saj imajo ti bolniki po eni strani

59


povečano dolgoročno tveganje za ponovno IMK, po drugi strani pa se ob akutnem znižanju arterijskega tlaka lahko razvijejo simptomi ishemije. V študiji na 102 bolnikih, ki so imeli v preteklosti IMK ali TIA in >50% zožitev NKA23 so v dveh letih ugotavljali ponovno IMK ali TIA pri 61% pri bolnikov z zožitvijo NKA v primerjavi z 32% pri bolnikih brez zožitve NKA. Hemodinamsko pomembna zožitev je bila klinično definirana s pojavom simptomov povezanih z zožitvijo in sicer pri spremembi položaja, po naporu ali po uvedbi ali povečanju odmerka antihipertenziva.

Enotnih meril za opredelitev hemodinamsko pomembne zožitve NKA ni. V uporabi so klinični kriteriji in kriteriji, ki temeljijo na slikovnih nevroradioloških preiskavah (npr. prikaz zmanjšane perfuzije).24 Poleg tega tudi pri bolnikih s povečanim tveganjem trenutno nimamo zanesljive metode, ki bi omogočala oceno, kateri bolniki varno prenašajo intenzivno zniževanje krvnega tlaka. Trenutno velja, da pri bolnikih, ki imajo novoodkrito hemodinamsko pomembno zožitev NKA, previdno znižujemo krvni tlak do vrednosti, ki jo še prenesejo, oziroma za 10/5 mm Hg pod izhodiščem ne da bi specifično opredelili ciljni krvni tlak. Bolnika je treba skrbno spremljati in če se ponovno pojavi nevrološka simptomatika v povirju zožene arterije, ko je krvni tlak znižan pod določenim pragom, priporočamo vzdrževanje krvnega tlaka nad tem pragom. Če zdravimo bolnika s TEA ali KAS, moramo po posegu postopoma doseči ciljni krvni tlak kot to velja v sekundarni preventivi IMK pri bolnikih brez hemodinamsko pomembne zožitve.

Zdravljenje AH v akutni fazi IMK

Uravnavanje krvnega tlaka v akutni fazi IMK se razlikuje od kroničnega zdravljenja. Pri bolnikih z akutno IMK je perfuzijski tlak distalno od okludirane arterije nizek kljub kompenzatorni vazodilataciji. Pretok krvi v teh dilatiranih žilah je odvisen od sistemskega krvnega tlaka, ki je v akutni situaciji običajno povišan (kronična AH, akutni simpatični odziv) in je potreben za ohranitev perfuzije v področju penumbre. CT ali MRI je v tej fazi ključnega pomena za razumevanje patofiziologije in ustrezno zdravljenje. Opažanje, da krvni tlak pogosto naraste spontano po akutnem nastopu IMK je v skladu s to zaščitno hipotezo, čeprav lahko na akutni dogodek vpliva tudi stresni odziv. Hipertenzivni učinek je prehoden in krvni tlak se običajno zniža za 20/10 mm Hg v 10 dneh.

60


Študije kažejo, da je v nasprotju s koristnostjo zdravljenja AH v stabilni fazi bolezni, preveliko znižanje krvnega tlaka v začetnem obdobju po akutni IMK škodljivo.

Študija International Stroke Trial (IST) pri bolnikih po akutni IMK je pokazala, da zdravljenje sistoličnega krvnega tlaka na izid bolezni uprizarja oblika črke U.25 Zvišan sistolični krvni tlak je bil povezan s povečanim tveganjem za ponavljajoče se IMK (50% večje tveganje za ponovitev ob sistoličnem krvnem tlaku >200 mm Hg v primerjavi s 130 mm Hg). Po drugi strani pa so bile tudi vrednosti krvnega tlaka <120 mm Hg povezane s povečanim številom smrti zaradi bolezni srca in ožilja. Podobno je japonska študija na 1004 bolnikih z akutno IMK prav tako pokazala razmerje med krvnim tlakom in smrtnostjo v 30 dneh v obliki črke U.26 Ta ugotovitev najverjetneje odraža premik možganske avtoregulacije, ki se pojavi pri dolgoletni hipertenziji.

Znižanje sistemskega krvnega tlaka pri bolnikih z akutno IMK je povezano tudi s kliničnim poslabšanjem. Študije so pokazale škodljiv učinek na izid zdravljenja ob znižanju krvnega tlaka v prvih 24 urah po nastopu IMK.27-29 Razmerja obetov (OR) slabega rezultata sta bila podobna v brazilski in avstrijski študiji: OR 1,9 na 10% znižanje sistoličnega krvnega tlaka v brazilski študiji27 in OR 3,8 za ≥25% znižanje diastoličnega krvnega tlaka v avstrijski študiji.28 V španski študiji so pokazali, da je bilo znižanje sistoličnega krvnega tlaka >20 mm Hg v prvem dnevu najbolj pomembna spremenljivka, povezana z nevrološkim poslabšanjem in slabim izidom.29

Občasno bolnikom ob akutni IMK koristi celo farmakološko zvišanje krvnega tlaka.30 Po drugi strani pa lahko hudo zvišanje krvnega tlaka povzroči hipertenzivno encefalopatijo. V tem primeru je seveda indicirano znižanje krvnega tlaka.

Podatkov glede kontrole krvnega tlaka v hiperakutni fazi IMK (tj., prvih 12 urah), ko lahko ohranimo ishemično penumbro je relativno malo in natančnih smernic glede vodenja krvnega tlaka nimamo. Velja, da krvni tlak uravnavamo previdno in se pri tem oziramo na slikovno diagnostiko in klinično sliko.

Ciljni krvni tlak ob trombolitičnem zdravljenju

Posebne ugotovitve veljajo za kontrolo krvnega tlaka pri bolnikih z akutno IMK, ki so primerni za trombolitično zdravljenje. Pred začetkom trombolitičnega zdravljenja, je priporočljivo znižati krvni tlak na vrednosti

61


≤185/110 mm Hg.31 Krvni tlak je potrebno stabilizirati in vzdrževati na ≤180/105 mm Hg vsaj 24 ur po trombolitičnem zdravljenju.

Pri bolnikih z IMK, ki se ne zdravijo s trombolitično terapijo, večina smernic priporoča, da krvnega tlaka ne zdravimo akutno, če hipertenzija ni ekstremna (>220/120 mm Hg), ali ima bolnik aktivno ishemično koronarno bolezen, srčno popuščanje, disekcijo, hipertenzivno encefalopatijo, akutno odpoved ledvic ali eklampsijo.32 Če je indicirano zdravljenje, priporočajo znižanje krvnega tlaka za približno 15 odstotkov v prvih 24 urah.31

Glede na sedanje smernice je potrebno pri bolnikih z že zdravljeno AH, ponovno uvesti antihipertenzivna zdravila približno 24 ur po akutni IMK, če so nevrološko stabilni.31 Ob znani zožitvi NKA je potrebno previdno zniževanje krvnega tlaka kot je navedeno zgoraj. Če se zaradi sistemske hipotenzije pojavi nevrološka prizadetost, lahko za izboljšanje prekrvavitve možganov uporabimo vazopresorje, vendar medikamentozno povzročena hipertenzija ni priporočljiv način zdravljenja za večino bolnikov z IMK izven kliničnih študij.31

Izbira antihipertenziva v akutni fazi

V akutni fazi IMK ni jasnih dokazov v prid specifičnega zdravila. V akutni fazi IMK so za natančno zniževanje krvnega tlaka najbolj primerna intravenska zdravila s kratko razpolovno dobo. Kot prvo linijo antihipertenzivov priporočajo intravenozni labetalol in nikardipin, saj omogočata hitro in varno titracijo do želenega krvnega tlaka.31 Intravenski nitroprusid je zdravilo drugega izbora, saj lahko povzroči povečanje intrakranialnega tlaka, kar pa je v resnici redek pojav in zdravilo je pogosto potrebno. Zdravil, ki bi lahko povzročila dolgotrajnejši ali prehiter padec krvnega tlaka (npr. hitro delujoči nifedipin) se je potrebno izogibati, zlasti pri starejših odraslih.

Zdravljenje AH v subakutni fazi IMK

Ko je nevrološko stanje stabilno, lahko antihipertenzivno terapijo prilagodimo do želenih vrednosti KT. Ciljno raven krvnega tlaka in hitrost znižanja je treba prilagoditi posamezniku. Študije kažejo, da je v subakutni fazi koristno povprečno znižanje krvnega tlaka za približno 10 mm Hg sistoličnega in 5 mm Hg diastoličnega. Spremembe življenjskega sloga, ki so povezane z znižanjem krvnega tlaka je treba vključiti kot del antihipertenzivnega režima.

62


Pri bolnikih z znano AH, ki so bili predhodno zdravljeni priporočamo nadaljevanje antihipertenzivnega zdravljenja nekaj dni po nastopu IMK za preprečevanje ponovne kapi in drugih možganskožilnih bolezni. Pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni priporočamo uvedbo antihipertenziva nekaj dni po nastopu IMK.

Zdravljenje AH izven akutnega obdobja

AH pospešuje nastanek aterosklerotičnih lezij in je najpomembnejši obvladljivi dejavnik tveganja za možgansko kap. Glede na definicijo AH gre pri tem za sistolične vrednosti tlaka ≥140 mm Hg in diastolične vrednosti ≥90 mm Hg. Ciljni arterijski tlak ni definiran in je individualno določen, normalne vrednosti arterijskega tlaka pa so definirane kot <120/80 mm Hg (tabela 1).

Izbira antihipertenziva izven akutnega obdobja

Prepričljivih dokazov za prednost enega razreda antihipertenzivnih zdravil pred drugim ni, saj sta se oba inhibitorja angiotenzina (večina študij na ACE inhibitorjih), zaviralci kalcijevih kanalčkov in diuretiki izkazali kot uspešna antihipertenzivna monoterapija pri bolnikih po TIA ali IMK. Uporabe beta blokatorjev kot monoterapije ne priporočajo, razen če ni za to prepričljive indikacije. AHA/ASA smernice 2014 v sekundarni preventivi IMK priporočajo kombinacijo ACE inhibitorja in diuretika, če ne zadostuje monoterapija. Študije kažejo, da ima najverjetneje kombinacija zaviralca angiotenzina in dolgo delujočega zaviralca kalcijevih kanalčkov najverjetneje še manj stranskih učinkov.

Sklep

Medikamentozno zdravljenje je zelo pomembno pri zdravljenju simptomatske in največkrat edini način zdravljenja asimptomatske karotidne bolezni. Glede na to, da je arterijska hipertenzija najpomembnejši dejavnik tveganja za možganskožilne bolezni na katerega lahko vplivamo, je zdravljenje le-te zelo pomembno. Bolniki s karotidno boleznijo imajo po eni strani povečano dolgoročno tveganje za ponovno IMK, po drugi strani pa se ob akutnem znižanju arterijskega tlaka lahko razvijejo simptomi ishemije. Pri bolnikih s karotidno boleznijo v akutni fazi ishemične možganske kapi uvedba antihipertenziva ni priporočljiva, v subakutni fazi pa priporočamo previdno zniževanje krvnega tlaka za 10/5

63


mm Hg pod prejšnjim izhodiščem. Izven akutnega obdobja priporočamo upoštevanje sploših meril za preventivo možganske kapi.

Literatura 1. O’Donnell SD, Gillespie DL, Goff JM. Atherosclerotic disease of the carotid artery.

www.emedicine.com/med/topic2964.htm.

2. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 227-76.

3. O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al; INTERSTROKE investigators. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010; 376: 112-23.

4. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 2009; 338: b1665.

5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903.

6. Rapsomaniki E, Timmis A, George J, et al. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1·25 million people. Lancet 2014; 383: 1899.

7. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358: 1033-41.

8. SPS3 Study Group, Benavente OR, Coffey CS, et al. Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke: the SPS3 randomised trial. Lancet. 2013; 382: 507-15.

9. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325: 445-53.

10. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1991; 337: 1235-43.

11. Mayberg MR, Wilson SE, Yatsu F, Weiss DG, Messina L, Hershey LA, Colling C, Eskridge J, Deykin D, Winn HR. Carotid endarterectomy and prevention of cerebral ischemia in Symptomatic carotid stenosis. JAMA 1991; 266: 3289-94.

12. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA 1995; 273: 1421-8.

13. Sleight SP, Poloniecki J, Halliday AW, Asymptomatic Carotid Surgery Trial collaborators. Asymptomatic carotid stenosis in patients on medical treatment alone. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23: 519-23.

14. Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G, et al; CREST Investigators. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis. N Engl J Med. 2010; 363:11-23.

15. Eckstein HH, Ringleb P, Allenberg JR, et al. Results of the Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy (SPACE) study to treat symptomatic stenoses at 2 years: a multinational, prospective, randomised trial. Lancet Neurol. 2008; 7: 893-902.

64


16. International Carotid Stenting Study Investigators, Ederle J, Dobson J, et al. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an interim analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375: 985-97.

17. Brott TG. Carotid Revascularization and Medical Management for Asymptomatic Carotid Stenosis Trial (CREST-2). In: ClinicalTrials.gov [website on the Internet]. Bethseda, MD: US National Library of Medicine; 2014. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02089217.

18. The European Stroke Organisation (ESO). Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457-507.

19. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 517-84.

20. Huisa BN, Stemer AB, Zivin JA. Atorvastatin in stroke: a review of SPARCL and subgroup analysis. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 229-36.

21. Wolf PA, D'Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, 2 1988; 259:1025-9. 22. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ et al;

Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. NEJM. 2005; 353: 2643-53.

23. Mazighi M, Tanasescu R, Ducrocq X, et al. Prospective study of symptomatic atherothrombotic intracranial stenoses: the GESICA study. Neurology 2006; 66: 1187.

24. Derdeyn CP, Videen TO, Yundt KD, et al. Variability of cerebral blood volume and oxygen extraction: stages of cerebral haemodynamic impairment revisited. Brain 2002; 125: 595.

25. Leonardi-Bee J, Bath PM, Phillips SJ, Sandercock PA, IST Collaborative Group. Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial. Stroke. 2002; 33: 1315.

26. Okumura K, Ohya Y, Maehara A, Wakugami K, Iseki K, Takishita S. Effects of blood pressure levels on case fatality after acute stroke. J Hypertens. 2005; 23: 1217.

27. Oliveira-Filho J, Silva SC, Trabuco CC, et al. Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset. Neurology 2003; 61: 1047.

28. Vlcek M, Schillinger M, Lang W, et al. Association between course of blood pressure within the first 24 hours and functional recovery after acute ischemic stroke. Ann Emerg Med 2003; 42: 619.

29. Castillo J, Leira R, García MM, et al. Blood pressure decrease during the acute phase of ischemic stroke is associated with brain injury and poor stroke outcome. Stroke 2004; 35: 520.

30. Mistri AK, Robinson TG, Potter JF. Pressor therapy in acute ischemic stroke: systematic review. Stroke 2006; 37: 1565.

31. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44: 870.

32. Jauch EC et al, National Institute for Health and Clinical Excellence. Stroke: The diagnosis and acute management of stroke and transient ischaemic attacks. Royal College of Physicians, London 2008.

33. Jung SY, Choi NK, Kim JY, et al. Short-acting nifedipine and risk of stroke in elderly hypertensive patients. Neurology 2011; 77: 1229.

65


STENOZA LEDVIČNE ARTERIJE PRI BOLNIKU Z ARTERIJSKO HIPERTENZIJO – UKREPANJE

Jadranka Buturović Ponikvar

Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana

Uvod

Stenoza ledvične arterije pri bolniku s hipertenzijo je v več kot 90% primerih aterosklerotična in redko povzročena s fibromuskularno displazijo. Aterosklerotična stenoza se nahaja na izstopišču renalne arterije iz aorte oz. proksimalni tretjini glavnega debla. Najdemo jo pri 6,8% bolnikov starejših od 65 let, 18-20% bolnikov, ki jim opravimo koronarografijo ali pri 35–50% bolnikov, katerim opravimo aortografijo zaradi periferne arterijske okluzivne bolezni. Stenoza povzročena s fibromuskularno displazijo se običajno nahaja v sredini oz. distalnem delu glavnega debla ali na znotrajledvičnih arterijah.1 Najdemo jo tudi pri bolnikih brez hipertenzije (3-6% darovalcev ledvice).

V prihodnosti pričakujemo, da bomo srečali več bolnikov z napredovalo in progresivno boleznijo, zaradi boljšega preživetja bolnikov z boleznimi aorte in tudi zaradi manjšega entuziazma pri diagnostiki renovaskularne bolezni po objavi velikih randomiziranih raziskav, ki niso dokazale prednosti angioplastike ko je le-ta bila dodana optimalnemu konzervativnemu zdravljenju.2

Nova dognanja patofiziologije aterosklerotične renovaskularne bolezni poudarjajo, da je poleg hemodinamske komponentne bolezni izjemno pomembna tudi inflamatorna. Dokazali so vnetni profil citokinov iz renalnih ven ledvic, ki jih perfundira stenotična arterija. Histološko so v prizadeti ledvici poleg fibroze dokazali vnetje z izrazito infiltracijo T celic in makrofagov. Ko je inflamatorna komponenta bolezni polno aktivna, razrešitev hemodinamskega problema ne pomaga več izboljšati ali upočasniti napredovanja bolezni.3

Stenoza ledvičnih arterij in revaskularizacija

Malokatero področje nefrologije 21. stoletja je doživelo tako fundamentalno spremembo pristopa k zdravljenju kot se je to zgodilo pri aterosklerotični renovaskularni bolezni.3 Z razvojem interventne radiologije

66


in dostopnostjo angioplastik in stentiranja stenoz ledvičnih arterij v devetdesetih letih prejšnjega stoletja je število revaskularizacij aterosklerotičnih stenoz naglo naraščalo. So pa rezultati revaskularizacijskega zdravljenja, tako glede vpliva na hipertenzijo ali ledvično funkcijo, kazali znake razočaranja. V tej smeri so kazale tudi manjše randomizirane študije (SNRAS, EMMA, DRASTIC), ki niso pokazale razlik v ledvičnem delovanju ali kardiovaskularnih dogodkih, le blago izboljšanje hipertenzije. Manjšim raziskavam sta sledili dve veliki randomizirani raziskavi, ki sta primerjali optimalno konzervativno zdravljenje z ali brez revaskularizacije stenoze ledvične arterije. Prva je bila angleška ASTRAL (Angioplasty and Stent for Renal Artery Lesion Trial, 806 bolnikov),4 druga ameriška CORAL (Cardiovascular Oucomes with Renal Atherosclerotic Lesions, 947 bolnikov).5 V ASTRAL-u so randomizirali bolnike, za katere lečeči zdravnik ni bil prepričan ali potrebujejo revaskularizacijo. Zaključek: »Našli smo znatno tveganje, ne pa pomembne klinične koristi revaskularizacije pri bolnikih z aterosklerotično ledvično boleznijo.« V CORAL-u so randomizirali bolnike, ki bi vsi lahko bili kandidati za angioplastiko. Zaključek: »Stentiranje ledvične arterije ni dodalo klinične koristi v preprečevanju dogodkov, ko je bilo dodano na kompleksno, multifaktorialno konzervativno zdravljenje pri bolnikih z aterosklerotično stenozo ledvičnih arterij in hipertenzijo ali kronično ledvično boleznijo.«

Zakaj so rezultati angioplastike aterosklerotične stenoze ledvičnih arterij razočarali?

Že v uvodu smo omenili, da ima pri aterosklerotični stenozi poleg hemodinamske komponente stenoze pomembno vlogo inflamatorna, ki povzroča propad ledvične mikrocirkulacije in parenhima. Za razliko od tega, ima pri stenozi ledvične arterije zaradi fibromuskularne displazije ali stenozi ledvične arterije presajene ledvice, hemodinamska komponentna bolezni glavno vlogo, zato tam od revaskularizacije pričakujemo boljše rezultate, oz. ugodnejši vpliv na hipertenzijo in ledvično delovanje.

Obe veliki randomizirani raziskavi imata precej slabosti. V ASTRAL-u so randomizirali bolnike s stenozo več kot 60% (potrjeno z Dopplerjem, CTA ali MRA) pri katerih je bil zdravnik neodločen, ali je smiselna angioplastika ali konzervativno zdravljenje. Pri 40% bolnikov je stenoza bila 50–70%, pri 80% enostranska. Med randomiziranimi bolniki jih v skupini z angioplastiko

67


17% ni dobilo stenta. Odstotek zapletov v skupini z angioplastiko je bil visok (17%, 2 smrti), zato so sledile kritike glede usposobljenosti izvajalcev. Ni bilo popolnih podatkov, kaj se je zgodilo z bolniki, ki so bili zdravljeni z angioplastiko v času trajanja raziskave in zaradi tega niso bili vključeni v raziskavo. Analiza dela teh bolnikov (N=127 v primerjavi s 35 vključenih v ASTRAL raziskavo v tem obdobju) je pokazala, da so opazili blago izboljšanje ledvičnega delovanja pri 62% bolnikov, ki je verjetno odložilo potrebno po nadomestnem zdravljenju pri bolnikih s hitrim slabšanjem ledvičnega delovanja. Niso pa dokazali boljšega preživetja.7

V CORAL raziskavi je sodelovalo 113 centrov. Večina centrov je vključila manj kot 10 bolnikov v 4–5 letnem obdobju. Kriteriji za vključitev so se med izvajanjem raziskave spreminjali (zaradi počasnega vključevanja): zahtevani nivo sistoličnega krvnega tlaka od 155 mm Hg ob terapiji so opustili, znižali so stopnjo stenoze, ki je bila potrebna za vključitev. Na koncu je bila povprečna stopnja stenoze 67%. Izključitvenih kriterijev je bilo 30, zato je raziskava zajela le majhen del kandidatov za zdravljenje z angioplastiko. Velik del vključenih bolnikov je imel stabilno ali nizkorizično bolezen, kar omejuje posploševanje rezultatov.

Era po ASTRAL-u in CORAL-u

V obeh raziskavah so izključili visokorizične bolnike, pri katerih je lahko konzervativno zdravljenje neučinkovito. Gotovo ni zaželena posledica obeh raziskav ignorirati bolnike s progresivno in kritično izgubo ledvičnega delovanja. Zaradi manjšega entuziazma za revaskularizacijo po negativnih velikih randomiziranih raziskavah lahko pričakujemo pozno diagnozo pri mnogih bolnikih. Možno je, da bodo mnogi bolniki prišli k nefrologom z napredovalo kronično ledvično boleznijo in/ali pljučnim edemom neproporcionalnim s srčno boleznijo. Vloga nefrologov v prihodnosti bo odkriti podskupino bolnikov v trenutku, ko še lahko imajo koristi od angioplastike.3

Kaj so izzivi prihodnosti?

Ne glede na negativne rezultate velikih študij ne moremo mimo dejstva, da so rezultati angioplastike pri posameznih bolnikih impresivni (npr. bolnik, ki je potreboval dializno zdravljenje, ga ne potrebuje več). Identifikacija teh bolnikov bo najjvečji izziv prihodnosti. Iz večine študij se nakazuje, da imajo največ koristi od angioplastike bolniki s hitrim

68


slabšanjem ledvičnega delovanja. Fenotip bolnika, ki predstavlja največji izziv in se bo v prihodnosti verjetno pojavljal pogosteje, je bolnik z atrofično eno ledvico, drugo pa perfundirano s stenotično renalno arterijo.7

Vloga ultrazvoka in Dopplerja

Ultrazvočno-dopplerska preiskava ledvic in ledvičnih arterij bo tudi v prihodnje igrala zelo pomembno vlogo. V rokah eksperta lahko ponudi veliko število relevatnih informacij (brez škode za bolnika in po nizki ceni): oceno parenhimske mase ledvic, razporeditev parenhimske mase desno:levo, oceno globalne in kortikalne perfuzije, okvare ledvične mikrocirkulacije, lokalizacijo in stopnjo stenoze (tudi znotraj stenta). Vse to lahko poljubno pogosto spremljamo ter ocenjujemo dinamiko, stabilnost, progres ali regresijo bolezni, ki jo lahko vidimo ob optimalnem konzervativnem zdravljenju.

Ali so randomizirane raziskave dovolj?

Randomizirane raziskave aterosklerotične renovaskularne bolezni povdarjajo siceršnje omejitve randomiziranih raziskav: inherentni problem eksterne validnosti in generalizabilnosti zaključkov na celotno heterogeno populacijo bolnikov. Zato ni presenetljivo, da so na zadnjem evropskem kongresu nefrologije, dialize in transplantacije (ERA-EDTA – European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) v Londonu maja 2015, v razpravi, posvečeni renovaskularni bolezni, pozvali k ustanovitvi Registra renovaskularne bolezni, ki bo spremljal vse bolnike s to boleznijo ne glede na način zdravljenja. Kot se dogaja na drugih področjih medicine je tudi pri renovaskularni bolezni pričakovati, da bodo opazovalne raziskave, posebej če izhajajo iz dobro zastavljenih registrov, dragocena dopolnitev randomiziranim raziskavam.

Zaključek

Temelj zdravljenja aterosklerotične stenoze ledvične arterije pri bolniku s hipertenzijo je optimalno konzervativno zdravljenje. Revaskularizacija pri večini bolnikov ne prinese pomembnega izboljšanja tako glede ureditve hipertenzije kot izboljšanja ali ohranitve ledvične funkcije, je pa povezana s tveganjem zapletov.

Pri renovaskularni hipertenziji povzročeni s fibromuskularno displazijo je angioplastika še vedno zelo pomemben del zdravljenja.

69


Naloga naslednjih let bo jasnejša opredelitev skupin bolnikov, katerim bi angioplastika lahko koristila. Zaenkrat se kot morebitni kandidati za angioplastiko kažejo bolniki s hitrim slabšanjem ledvičnega delovanja, trdovratno hipertenzijo in »flash« pljučnim edemom v prisotnosti aterosklerotične renovaskularne bolezni. Odločitev za poseg pri teh zapletenih bolnikih bo individualna, kar poudarja pomen multidisciplinarnih konzilijev.

Literatura 1. Garović VD, Textor SC. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy.

Circulation 2005; 112: 1362-74.

2. Herrmann S, Saad A, Textor SC. Management of atherosclerotic renovascular disease after Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesion (CORAL). Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 366-75.

3. Textor SC and Lerman LO. Paradigm shift in atherosclerotic renovascular disease: where are we now? J Am Soc Nephrol 2015; 26: 2074-80.

4. The ASTRAL investigators: Revascularization versus medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. New Engl J Med 2009; 361: 1953-62.

5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE et al. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal artery stenosis. N Engl J Med 2014; 370: 13-22.

6. Valuri A, Severn A, Chakraverty S. Do patients undergoing renal revascularization outside of the ASTRAL trial show any benefit? Results of a single-center observational trial. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 734-8.

7. Textor SC. Attending rounds: a patient with accelerated hypertension and an atrophic kidney. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 1117-23.

71


PERIFERNA ARTERIJSKA BOLEZEN PRI BOLNIKU S HIPERTENZIJO – UKREPANJE

Aleš Blinc

Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana

Večina bolnikov s periferno arterijsko boleznijo (PAB) ima arterijsko hipertenzijo, saj je hipertenzija eden od dejavnikov tveganj za PAB. Pri zdravljenju PAB se držimo mednarodnih, evropskih in nacionalnih smernic.1-3 Zdravljenje PAB je sestavljeno iz dveh osnovnih skupin ukrepov:

sistemskega preprečevanja srčno-žilnih ishemičnih dogodkov s poudarkom na zmanjševanju celokupne ogroženosti, kamor sodi tudi zdravljenje arterijske hipertenzije, in

lokalno usmerjenega zdravljenja ishemije uda z intervalnim treningom hoje ali revaskularizacijskimi posegi.1-3

Preprečevanje srčno-žilnih ishemičnih dogodkov

Bolniki s PAB imajo veliko tveganje za ishemične zaplete tudi v koronarnem in karotidnem povirju,1-3 zato jih obravnavamo po skupnih smernicah za preventivo srčno-žilnih bolezni, ki jih je izdelala skupina predstavnikov evropskih združenj za kardiologijo, hipertenzijo, aterosklerozo, sladkorno bolezen, vedenjsko medicino in družinsko medicino.4 Bolnikom s PAB svetujemo zdrav življenjski slog brez kajenja, če je le mogoče vsakodnevno pol ure gibanja, npr. v obliki intervalne hoje, vzdrževanje primerne telesne teže (indeks telesne mase ≤25 kg/m2) in prehrano po mediteranskem tipu.1-4

Prenehanje kajenja

Kajenje je pomemben dejavnik tveganja za PAB, amputacijo uda in srčno-žilno smrt.1,2 Vsem bolnikom s PAB, ki kadijo, svetujemo opustitev kajenja. Optimalno je, da se kadilci vključijo v strokovno nadzorovane programe za odvajanje od kajenja.1-4

Antiagregacijsko zdravljenje

Antiagregacijsko zdravljenje pri osebah z veliko srčno-žilno ogroženostjo, kamor sodijo tudi bolniki s PAB, glede na metaanalizo številnih raziskav

72


zmanjšuje pogostost srčnega infarkta, ishemične možganske kapi in srčne smrti za 20 do 30%.5 Pri bolnikih s sladkorno boleznijo z asimptomatsko obliko PAB antiagregacijsko zdravljenje z acetilsalicilno kislino ni zmanjšalo srčno-žilnih zapletov in umrljivosti.6 Kot antiagregacijsko zdravilo pri bolnikih s PAB uporabljamo predvsem acetilsalicilno kislino v majhnem odmerku, običajno 100 mg/dan. Klopidogrel v odmerku 75 mg/dan je bolnike s PAB v raziskavi CAPRIE bolje varoval pred srčno-žilnimi zapleti in srčno-žilno smrtjo kot acetilsalicilna kislina.7 Manj podatkov imamo o učinku antiagregacijskega zdravljenja na napredovanje PAB, vendar je obsežna študija primarne preventive pri ameriških zdravnikih pokazala, da je skupina, ki je jemala acetilsalicilno kislino, po petih letih potrebovala pol manj revaskularizacijskih posegov na perifernih arterijah kot skupina, ki je jemala placebo.8

Lipolitično zdravljenje

Lipolitično zdravljenje s statini pri bolnikih s PAB enako učinkovito zmanjšuje srčno-žilno umrljivost kot pri ostalih skupinah zelo ogroženih bolnikov.2,9 Čeprav je hiperholesterolemija pomembnejši dejavnik tveganja za srčni infarkt kot za PAB, zdravljenje s statini zavira tudi pojavljanje in poslabševanje PAB.9 Po evropskih priporočilih želimo vrednost LDL holesterola pri bolnikih s PAB zmanjšati na ≤2,5 mmol/L, optimalno na ≤1,8 mmol/L, ali za vsaj 50% glede na izhodiščno vrednost.2,4,9

Antihipertenzivno zdravljenje

Antihipertenzivno zdravljenje naj pri bolnikih s PAB poteka po skupnih priporočilih Evropskega združenja za hipertenzijo in Evropskega združenja za kardiologijo.10 Krvni tlak želimo uravnati v območje ≤140/90 mm Hg, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ≤140/85 mm Hg. Posebej koristni so zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), ki dodatno zmanjšujejo pogostost ishemičnih srčno-žilnih dogodkov, v določeni meri neodvisno od znižanja krvnega tlaka.11,12 Raziskava ONTARGET je dokazala enakovrednost zaviralca ACE ramiprila in zaviralca angiotenzinskih receptorjev telmisartana.13 Zaviralci receptorjev beta niso kontraindicirani pri bolnikih v stadiju intermitentne klavdikacije.1,2 Pri bolnikih s kritično ishemijo je treba počakati z intenzivnim zdravljenjem arterijske hipertenzije do revaskularizacije uda.1 Cochrane-ova metaanaliza raziskav zdravljenja arterijske hipertenzije pri bolnikih s PAB iz leta 2013 zaključuje, da je zanesljivih dokazov o učinkovitosti različnih antiipertenzivnih zdravil pri

73


bolnikih s PAB malo, kar pa nas ne sme odvrniti od zdravljenja arterijske hipertenzije.14

Uravnavanje serumske glukoze

Uravnavanje serumske glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo zmanjšuje pogostost diabetičnih mikrovaskularnih in nevropatskih zapletov, manj jasni pa so koristni učinki na makrocirkulacijo. Kljub temu je treba serumsko glukozo čim bolje uravnavati. Pri osebah s sladkorno boleznijo je kot merilo urejenosti sladkorne bolezni zaželena vrednost glikiranega hemoglobina (HbA1c) <7%.4

Neinvazivno zdravljenje klavdikacijskih simptomov

Intervalni trening hoje je osnova nefarmakološkega zdravljenja bolnikov z intermitentno klavdikacijo.1,2 Metaanaliza randomiziranih raziskav je pokazala, da intervalni trening hoje poveča sposobnost hoje za 50 do 200%.15 Za doseganje optimalnega učinka je potrebno vaditi pod strokovnim nadzorom 35 do 50 minut 3- do 5-krat tedensko vsaj 6 mesecev. Intervalni trening je sestavljen iz intervalov hoje z individualno prilagojeno hitrostjo, tako da hoja po 3 do 5 minutah izzove zmerno bolečino v mečih, in počitka, med katerim bolečina povsem popusti. Za uspešno izvajanje intervalnega treninga hoje sta potrebni dobra motiviranost bolnikov in tudi dokaj ohranjena telesna zmogljivost.1,2,15 Ker večini bolnikov ne moremo zagotoviti nadzorovanega programa vadbe, jim svetujemo, da v udobni obutvi hodijo do nastopa zmerne bolečine v mečih ter nato počivajo, dokler bolečina povsem popusti, kar se običajno zgodi po nekaj minutah.3

Farmakološko zdravljenje intermitentne klavdikacije je manj učinkovito od intervalnega mišičnega treninga in prihaja v poštev predvsem pri bolnikih, ki vadbe ne morejo učinkovito izvajati.1-3 V Sloveniji je registriran pentoksifilin (metilksantinski derivat s hemoreološkimi učinki), ki ima sicer statistično značilne, vendar skromne učinke na podaljšanje klavdikacijske razdalje.1-3

Revaskularizacijski posegi

Pri bolnikih s PAB v stadiju intermitentne klavdikacije se za revaskularizacijske posege odločamo predvsem takrat, ko nekaj mesecev intervalnega treninga hoje ne prinese zadovoljivega izboljšanja.1-3 Pri

74


bolnikih s kritično ishemijo uda pa je revaskularizacijski poseg treba opraviti brez odlašanja.1-3

Revaskularizacijske posege delimo na skozikožne znotrajžilne posege, ki so doživeli velik razmah v zadnjih desetletjih, in klasične kirurške posege, med katerimi je najpomembnejši arterijski obvod. Pri izbiri vrste posega se opiramo na morfologijo in dolžino arterijskih okvar, pogosto pa tudi na izkušenost zdravnikov.1-3

Antiagregacijsko zdravljenje bolnik praviloma jemlje trajno.1-3 Pri postavitvi žilnih opornic v periferne arterije priporočamo dvotirno antiagregacijsko zdravljenje z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom v trajanju 1 do 3 mesecev, pri čemer se opiramo predvsem na mnenja strokovnjakov in podatke iz raziskav antiagregacijskega zdravljenja po vstavitvi koronarnih žilnih opornic.3

Amputacija uda

Amputacija ishemične okončine je potrebna, kadar se razvije obsežna gangrena, ki grozi z neobvladljivo okužbo, ali v redkih primerih, ko ne moremo drugače obvladati ishemične bolečine.1 Pred amputacijo praviloma poskušamo reševati ud z revaskularizacijskimi posegi.1-3

Za primarno amputacijo, brez predhodnega poskusa revaskularizacije, pa se lahko odločamo, kadar:

morfološka preiskava žilja pokaže, da gre za nepopravljivo prizadetost arterij (največkrat za obsežno, večsegmentno prizadetost brez ohranjenega iztoka v golen),1,3

gre za nepomičnega bolnika s fleksijsko kontrakturo spodnjega uda.1,3

Amputaciji uda pri bolniku, ki je bil pred posegom sposoben hoje, praviloma sledi rehabilitacija s ciljem, da ga usposobimo za hojo s protezo.1-3 Rezultati rehabilitacije so boljši pri podkolenski amputaciji kot pri nadkolenski amputaciji, ki je povezana z obsežnejšo prizadetostjo perifernih arterij in zelo pogosto tudi s klinično izraženo koronarno in/ali možganskožilno boleznijo.1,3

Literatura 1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes GR, et al., on behalf

of the TASC II Working Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease. Int Angiol 2007; 26: 81-157.

75


2. European Stroke Organisation, Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML, Baumgartner I, Clément D, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32: 2851-906.

3. Blinc A, Kozak M, Šabovič M, Boc V, Poredoš P, Flis V, et al. Predlog smernic za odkrivanje in zdravljenje periferne arterijske bolezni. In: Kozak M, Blinc A, eds. Uporabna angiologija, Otočec, 11. in 12. april 2014: predlog smernic za odkrivanje in zdravljenje bolnikov z žilnimi boleznimi. Ljubljana: Združenje za žilne bolezni, Slovensko zdravniško društvo, 2014: 1-31.

4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012; 33: 1635-701.

5. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-anaysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.

6. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337: a1840. doi: 10.1136 /bmj.a1840.

7. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348 (9038):1329-39.

8. Goldhaber SZ, Manson JE, Stampfer MJ, LaMotte F, Rosner B, Buring JE, Hennekens CH. Low-dose aspirin and subsequent peripheral arterial surgery in the Physicians’ Health Study. Lancet 1992; 340: 143-5.

9. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011; 32: 1769–818.

10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357.

11. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.

12. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-8.

13. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

76


14. Lane DA, Lip GYH. Treatment of hypertension in periphreal arterial disease. Cochrane database of systematic reviews 2013; 12: CD003075. DOI: 10.1002/14651858. CD003075.pub3

15. Watson L, Ellis B, Leng GC. Exercise for intermittent claudication. CochraneDatabase Syst Rev 2008; 4: CD000990.

77


ARTERIJSKA HIPERTENZIJA IN DIASTOLIČNA DISFUNKCIJA LEVEGA PREKATA

Judita Knez1,2, Tatiana Kuznetsova2

1Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Vodnikova cesta 62, 1000 Ljubljana

2Hypertension and Cardiovascular Epidemiology, Department of Cardiovascular Sciences, KU Leuven,

Kapucijnenvoer 35, 3000 Leuven, Belgium

Uvod

Zgodnja ocena delovanja srca kot tarčnega organa je pri osebah z arterijsko hipertenzijo ključnega pomena za oceno tveganja, načrtovanje terapevtskega postopanja in nadaljnjega spremljanja bolnikov.1 Arterijska hipertenzija s posledično hipertenzivno boleznijo srca je v svetovnem merilu najpomembnejši dejavnik tveganja za razvoj diastolične disfunkcije levega prekata (LP). Slednja lahko prek blažje in asimptomatske faze napreduje vse do srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem, ki se v zahodnem svetu pojavlja primerljivo pogosto kot srčno popuščanje z znižanim iztisnim deležem LP.2,3 Odstopanja v relaksaciji in polnjenju LP tekom diastole pri bolnikih s hipertenzijo se pojavljajo tako samostojno kot pridružena hipertrofiji ali okrnjenemu sistoličnemu delovanju. Kot simptom pri diastolični disfunkciji LP prednjači dispneja ob naporu. Zaradi nespecifičnosti klinične slike, sploh pa zaradi vsaj delne reverzibilnosti hipertenzivne bolezni srca, moramo slednjo aktivno iskati. Veljavne Slovenske smernice za obravnavo hipertenzije v skladu s smernicami Evropskega združenja za hipertenzijo in Evropskega združenja za kardiologijo priporočajo zgodnjo ehokardiografsko oceno morebitnih strukturnih in funkcijskih sprememb srca.1,4

Ocena diastolične funkcije levega prekata

Delovanje LP tekom diastole v ožjem smislu zavisi predvsem od sposobnosti relaksacije miokarda in pasivnih lastnosti LP.5 Obdobje diastole delimo v štiri faze.6 Med izovolumetrično relaksacijo, ki traja od zaprtja aortne do odprtja mitralne zaklopke, prostornina LP ostaja enaka, tlak v votlini pa upada. Z odprtjem mitralne zaklopke se prične faza hitrega

78


polnjenja, v kateri se zaradi vsrkavanja in tlačne razlike med levim atrijem (LA) in LP vzpostavi tok krvi v LP. V zdravem srcu večina končnega diastoličnega volumna krvi v LP vstopi med fazo hitrega polnjenja. Sledi diastaza z majhno tlačno razliko med levima votlinama, tok krvi v LP pa je posledica vtoka iz pljučnih ven. Kontrakcija LA predstavlja zadnjo fazo diastole in v povprečju prispeva petino h končnemu diastoličnemu volumnu krvi v prekatu.6,7 Zaradi arterijske hipertenzije srce črpa kri proti višjemu tlaku, izločajo se rastni dejavniki in citokini, spremeni se sistemsko in lokalno nevrohormonalno ravnovesje.8 Naštete spremembe vodijo v strukturno reorganizacijo srčnih sten: miokardiociti hipertrofirajo, v zunajceličnem matriksu se odlagajo kolagenska vlakna, zadebelijo se stene intramiokardnih koronarnih žil. Posledica navedenih in zaenkrat le delno raziskanih patofizioloških mehanizmov sta motena diastolična relaksacija miokardiocitov in zmanjšana podajnost LP. Zadostna polnitev LP med diastolo se zato zagotavlja z zvišanjem polnitvenega tlaka, faza atrijske kontrakcije pa postaja vse bolj pomembna za zagotavljanje zadostnega končnega diastoličnega volumna.6 Zgodnje spremembe diastolične funkcije LP so asimptomatske, a zaznavne s sodobnimi diagnostičnimi metodami. Zlati standard za oceno diastolične funkcije LP ostaja neposredno merjenje tlakov in volumnov v srčnih votlinah, vendar pri asimptomatskih bolnikih z arterijsko hipertenzijo zaradi svoje invazivne narave tovrsten poseg ni upravičen, zato spremembe ocenjujemo posredno z ultrazvokom. Seveda je potrebno pri ocenjevanju upoštevati srce kot celoto, umeščeno v kompleksen organski sistem. Priporočena ultrazvočna ocena delovanja LP tekom diastole zajema oceno velikosti LA, toka krvi skozi pljučne vene, Dopplersko meritev toka krvi prek mitralne zaklopke in gibanje mitralnega obroča.5,7 Na podlagi velikih epidemioloških študij so bili osnovani trije razredi diastolične disfunkcije LP, v katere glede na ultrazvočne meritve uvrstimo bolnike.5,9 Namen tovrstnega razvrščanja je ocena tveganja za srčno-žilne zaplete in smrtnost. Slabost pogosto uporabljanih poenostavljenih shem za uvrščanje bolnikov v prognostične razrede glede na ultrazvočno oceno je pomanjkanje upoštevanja vpliva naravnega spreminjanja diastoličnega delovanja LP s staranjem. Tako pri starejših diastolično disfunkcijo pogosto precenimo, pri mlajših pa podcenimo. V izogib temu so bile v nam primerljivih evropskih državah s standardnim epidemiološkim pristopom določene normalne vrednosti ehokardiografskih indeksov glede na preiskovančevo starost.10

79


Prevalenca, prognostični pomen in zdravljenje diastolične disfunkcije levega prekata v splošni populaciji

Staranje prebivalstva in naraščajoča incidenca srčnega popuščanja z ohranjenim iztisom sta vodila v intenzivno preučevanje pojavnosti diastolične disfunkcije v splošni populaciji. Proces remodelacije miokarda se namreč prične pred pojavom simptomov, s pravočasnim ukrepanjem pa ga lahko upočasnimo ali celo ustavimo. V skladu z navedenim je v sodobnih smernicah za odkrivanje in zdravljenje srčnega popuščanja poudarjen pomen zgodnje detekcije subklinične disfunkcije LP in pravočasna identifikacija dejavnikov tveganja zanjo.2 Z aplikacijo starostno specifičnih kriterijev za določanje diastolične disfunkcije na podlagi ehokardiografskih meritev3 je bila skupna prevalenca diastolične disfunkcije v randomiziranem vzorcu splošne evropske populacije višja od 20 odstotkov.10 Preiskovanci so bili v skladu z meritvami razdeljeni v skupine z normalnimi starostno specifičnimi vrednostmi, moteno relaksacijo, povišanim polnilnim tlakom LP ali kombinirano disfunkcijo. V starostni skupini pod 30 let je bila prevalenca katerekoli od stopenj diastolične disfunkcije pričakovano nizka (3,7%), medtem ko je bilo v skupini nad 60 let v eno od stopenj uvrščenih več kot polovica preiskovancev.10 V vmesnih dekadah, v katerih so bili preiskovanci praviloma asimptomatski, je prevalenca znašala od 4,8 do 25,5 odstotka. S slabšanjem diastoličnega delovanja LP narašča tveganje za srčno-žilne zaplete, vključno z razvojem srčnega popuščanja. Med glavnimi dejavniki tveganja na katere lahko vplivamo so bili v evropski populaciji z višjim tveganjem za razvoj diastolične disfunkcije povezani višji indeks telesne mase, frekvenca srčnega utripa, krvni tlak ter nivo serumskega insulina in kreatinina.3,11 Pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo in diastolično disfunkcijo LP je torej osnovni cilj ukrepanje na nivoju dejavnikov tveganja. Rezultatov študij, ki bi jasno pokazale prednost katerega od razpoložljivih zdravil specifično pri ohranjanju in povračanju dobre diastolične funkcije LP, še ni. Do popolnega razumevanja molekularnih patofizioloških mehanizmov in pojava novih zdravil se odločamo med glavnimi skupinami antihipertenzivov. Namen medikamentoznega zdravljenja ostajajo učinkovito znižanje krvnega tlaka, preprečevanje škodljive obremenitve in preustroja LP, nadzor srčne frekvence ter razrešitev eventuelne pridružene miokardne ishemije.

80


Zaključek

Arterijska hipertenzija je v svetovnem merilu najpomembnejši dejavnik tveganja za razvoj diastolične disfunkcije LP. Slednja je pogosto asimptomatska, vendar lahko vodi v razvoj srčnega popuščanja z ohranjenim iztisnim deležem LP. Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo moramo, tudi kadar ne navajajo simptomov ali tožijo o dispneji, misliti na možnost motene diastolične funkcije LP. Zgodnja natančna ehokardiografska ocena delovanja srca med diastolo pripomore k oceni tveganja za kardiovaskularne zaplete in k odločanju o pristopu k zdravljenju arterijske hipertenzije. Do razvoja specifičnih zdravil ostajajo glavno terapevtsko prijemališče dejavniki tveganja.

Literatura

1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013; 31:1281-357.

2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787-847.

3. Kuznetsova T, Herbots L, López B, et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in a general population. Circ Heart Fail. 2009; 2: 105-12.

4. Accetto R, Salobir B, Brguljan Hitij J, Dolenc P, v imenu delovne skupine. Slovenske smernice za obravnavo hipertenzije 2013. Zdrav Vestn 2014; 83: 727-58.

5. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr 2009; 10:165-93.

6. De Simone G, Palmieri V. Diastolic dysfunction in arterial hypertension. J Clin Hypertens 2001; 3: 22-7.

7. Koželj M, Štajer D. Ehokardiografija. Ljubljana, Slovensko medicinsko društvo, 2008.

8. Drazner MH. The Progression of Hypertensive Heart Disease. Circulation 2011; 123: 327-34.

9. Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, et al. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003; 289: 194-202.

10. Kloch-Badelek M, Kuznetsova T, Sakiewicz W, et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in European populations based on cross-validated diagnostic thresholds. Cardiovasc Ultrasound 2012; 10: 10.

11. Kuznetsova T, Thijs L, Knez J, et al. Prognostic value of left ventricular diastolic dysfunction in a general population. J Am Heart Assoc 2014; 29: 3: e000789. doi: 10.1161/JAHA.114.000789.

81


VSE KAR STE VEDNO ŽELELI VEDETI O KRVNEM TLAKU, PA SI NISTE UPALI

VPRAŠATI Primož Dolenc, Suzana Popov

Klinični oddelek za hipertenzijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Vodnikova cesta 62, 1000 Ljubljana

Uvod

Krvni tlak je sila, s katero pritiska krožeča krvi na žilne stene. Običajno se izraz »krvni tlak« nanaša na tlak v odvodnicah (arterijah). Krvni tlak uravnava normalni pretok snovi skozi kapilare med krvjo in medceličnim prostorom. Krvni tlak je eden od življenjsko pomembnih znakov skupaj s frekvenco dihanja, srčno frekvenco, saturacijo s kisikom in telesno temperaturo.

Krvni tlak niha odvisno od okoliščin, aktivnosti in bolezenskih stanj. Višino krvnega tlaka uravnavata živčni in endokrini sistem. Krvni tlak se lahko izrazito spremeni v kratkem času, odvisno od telesne lege, ritma dihanja, nivoja stresa, telesnega stanja, zdravil, prehrane, zaužitih tekočin in dnevnega obdobja. Zvišan (hipertenzija) in znižan krvni tlak (hipotenzija) imata mnoge različne vzroke, ki so lahko različnih stopenj, od blagih do hudih. Hipertenzija in hipotenzija imata lahko nenaden začetek, ali pa sta dolgotrajni. V sodobnem okolju je dolgotrajna hipertenzija mnogo pogostejša od hipotenzije. Dolgoletna hipertenzija je pogosto neprepoznana zaradi nerednega preverjanja krvnega tlaka in odsotnosti simptomov.1

Hipertenzija

Številne raziskave potrjujejo povezavo med srčno-žilnimi zapleti, zapleti na ledvicah in usodnimi dogodki, kar je bilo podrobno opisano v Evropskih smernicah za obravnavanje hipertenzije v letih 2003 in 2007.2,3 Krvni tlak v ambulanti je neodvisno zvezno povezan s pojavnostjo srčnožilnih dogodkov – možgansko kapjo, miokardnim infarktom, nenadno smrtjo, srčno odpovedjo, periferno arterijsko boleznijo in končno odpovedjo ledvic, kar velja za vse starostne skupine in etične skupine.4 Povezava krvnega tlaka z zapleti je dokazana tudi pri relativno nižjih vrednostih krvnega tlaka

82


– pri sistoličnem do 110–115 mm Hg in diastoličnem 70–75 mm Hg. Sistolični KT je boljši napovednik dogodkov po 50. letu starosti, pri starejših pa ima povečan pulzni tlak (razlika med sistoličnim in diastoličnim krvnim tlakom) dodatno prognostično vlogo,5 še posebej če je diastolični krvni tlak normalen ali znižan.6 Podobna zvezna povezava z zapleti velja tudi za meritve krvnega tlaka izven ambulante – celodnevno spremljanje krvnega tlaka in meritve krvnega tlaka doma.

Na povezavo krvnega tlaka in srčnožilne zbolevnosti in smrtnosti vplivajo še drugi pridruženi srčno-žilni dejavniki tveganja. Metabolični dejavniki tveganja so pogostejši, če je krvni tlak visok.7,8

Zaradi zvezne povezanosti krvnega tlaka s srčnožilnimi in ledvičnimi zapleti je ločevanje med normotenzijo in hipertenzijo oteženo, še posebej v splošni populaciji, kjer je razporeditev krvnega tlaka unimodalna. V praksi uporabljamo razmejitvene vrednosti krvnega tlaka, kar olajša diagnostiko in odločitve o zdravljenju hipertenzije. V zadnjih letih se priporočena razvrstitev krvnega tlaka ni spreminjala (tabela 1).1-3,9

Hipertenzija je sistolični krvni tlak ≥140 mm Hg in diastolični ≥90 mm Hg. Enako razvrstitev uporabljamo pri mladih, srednjih in starejših osebah. Ker pri otrocih in mladoletnih ni podatkov iz prospektivnih raziskav, uporabljamo drugačne razmejitve, ki temeljijo na percentilih razporeditev krvnega tlaka za spol, starost in višino.10,11

Hipotenzija

Glede na podatke o srčno-žilnih zapletih, ki so zvezno povezani z višino krvnega tlaka, se zdi, da bi si morali prizadevati za hipotenzijo. Vendar pri mnogih ljudeh nizek krvni tlak povzroči simptome kot so omotičnost, omedlevica, v hudih primerih pa je znižan krvni tlak življenje ogrožajoče

Tabela 1. Razvrstitev krvnega tlaka izmerjenega v ambulanti (mm Hg)

razvrstitev krvnega tlaka sistolični diastolični

optimalen <120 in <80 normalen 120 – 129 in/ali 80 – 84 visoko normalen 130 – 139 in/ali 85 – 89

hipertenzija 1. stopnje 140 – 159 in/ali 90 – 99 hipertenzija 2. stopnje 160 – 179 in/ali 100 – 109hipertenzija 3. stopnje ≥180 in/ali ≥110

izolirana sistolična hipertenzija ≥140 in <90

83


stanje. Zaradi omotičnost in omedlevic se poveča tveganje poškodb zaradi padcev, huda hipotenzija pa lahko povzroča moteno oskrbo organov s kisikom, kar lahko škoduje predvsem srcu in možganom.

Smernice za obravnavanje hipertenzije ne omenjajo niti obravnavajo znižanega krvnega tlaka (hipotenzije), ki je lahko fiziološko ali pa bolezensko. Na splošno govorimo o hipotenziji pri vrednostih krvnega tlaka ≤90/60 mm Hg.12 Vzroki za nizek krvni tlak so različni, od dehidracije do resnih internističnih ali kirurških stanj. Za obravnavo znižanega krvnega tlaka je pomembno odkriti vzrok, da bi ga lahko pravilno obravnavali. V mnogih primerih nizek krvni tlak ni resna težava. V kolikor ima bolnik vztrajno nizke vrednosti krvnega tlaka ob kontrolnih pregledih in se dobro počuti, ga le spremljamo z rutinskimi kontrolnimi pregledi.

Tudi občasna omotičnost in vrtoglavica sta lahko relativno majhna težava, npr. zaradi blage dehidracije, pretirane izpostavljenosti soncu ali predolgem kopanju v vroči vodi, ipd. V teh okoliščinah ni pomembno za koliko je krvni tlak upadel, marveč kako hitro se je to zgodilo. Nenadno upadanje krvnega tlaka pa je lahko tudi nevarno, npr. če sistolični krvni tlak upade nenadoma za 20 mm Hg, npr. iz 110 na 90 mm Hg.12

Športniki in osebe, ki redno telovadijo imajo običajno nižji krvni tlak in srčni utrip, kot tisti, ki so telesno neaktivni. Na splošno je podobno z nekadilci in pri ljudeh, ki uživajo zdravo prehrano in vzdržujejo normalno telesno maso.

Če krvni tlak nenadoma upade, ga lahko spremljajo znaki in simptomi kot so: omotičnost ali vrtoglavica, omedlevica (sinkopa), pomanjkanje zbranosti, zamegljen vid, slabost, hladna, smolasta, bleda koža, pospešeno, plitko dihanje, utrujenost, depresija, žeja.12

Klinična in bolezenska stanja, ki lahko povzročijo hipotenzijo so navedena v tabeli 2. Hipotenzijo lahko povzročajo tudi različna zdravila: diuretiki, blokatorji adrenergičnih receptorjev alfa in beta, vazodilatatorji (hidralazin, nitroglicerin, zaviralci kalcijevih kanalčkov), narkotični analgetiki (morfij), zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni (npr. pramipexol, zdravila, ki vsebujejo levodopo), triciklični antidepresivi (doksepin, imipramin, protriptilin, trimipramin), sildenafil in tadalafil, posebej v kombinaciji z nitroglicerinom.12,13

Ortostatska hipotenzija

Sprememba telesne lege iz sedenja v pokončni položaj povzroči zastajanje 500 do 1.000 mL krvi v spodnjih okončinah in splanhničnem

84


delu krvnega obtoka, kar pripelje do hitrega zmanjšanja venskega dotoka do srca, posledičnega zmanjšanja polnjenja prekatov, kar ima za posledico zmanjšanje minutnega srčnega volumna in znižanje krvnega tlaka. Zaradi znižanja krvnega tlaka in prostornine krvi v prsnem košu pride do refleksnega povečanja simpatične in zmanjšanja parasimpatične aktivnosti avtonomnega živčevja pod nadzorom centralnega živčnega sistema (baroreceptorski refleks). Simpatična živčna aktivnost poveča periferni žilni upor, venski priliv do srca in minutni srčni volumen, kar ima za posledico omejitev znižanja krvnega tlaka.13

Zaradi teh mehanizmov je fiziološka posledica spremembe telesne lege rahlo znižanje sistoličnega krvnega tlaka (5 do 10 mm Hg) in zvišanje diastoličnega krvnega tlaka (5 do 10 mm Hg) ter porast srčnega utripa za 10 do 25 utripov na minuto.

Za posturalno hipotenzijo sta dva poglavitna mehanizma: avtonomna živčna odpoved, ki je lahko posledica mnogih bolezni in zmanjšana tekočinska prostornina. Drugačen mehanizem ima refleksna sinkopa, ki povzroči akutno posturalno hipotenzijo zaradi prehodnega in nenadnega neobičajnega delovanja avtonomnega živčnega sistema – ti. vazovagalna ali refleksno pogojena sinkopa.

Tabela 2. Stanja, ki lahko povzročijo hipotenzijo

stanje mehanizem hipotenzije

nosečnost med nosečnostjo krvni tlak običajno upade

srčne bolezni bradikardija, bolezni zaklopk, srčni infarkt, srčno popuščanje

bolezni žlez z notranjim izločanjem bolezi obščitničnih žlez, insuficienca nadledvičnic (Addisonova bolezen), hipoglikemija, sladkorna bolezen (včasih)

dehidracija vročina, bruhanje, huda driska, diuretiki, hud napor, hipovolemični šok

izguba krvi večja poškodba, notranje krvavitve huda okužba (septikemija) septični šok alergijska reakcija (anafilaksija) hrana, zdravila, piki žuželk, lateks pomanjkanje hranil anemija zaradi pomanjkanja vitamina

B12 ali folne kisline

85


Stoje pride pri okvarjenih avtonomnih refleksih do napredujočega upadanja krvnega tlaka, ker ni simpatične vazokonstrikcije, ki bi zaustavila nabiranje krvi v nogah. Pri bolnikih z izrazito zmanjšano znotrajžilno prostornino lahko pride do ortostatske hipotenzije kljub temu, da imajo normalne avtonomne reflekse.13

Diagnozo posturalne (ortostatske) hipotenzije postavimo, če v 2 do 5 minutah mirnega stanja po 5 minutah počitka sede pride do enega ali več pojavov:

znižanje krvnega tlaka za vsaj 20 mm Hg

znižanje diastoličnega krvnega tlaka za vsaj 10 mm Hg

simptomi hipoperfuzije možganov.

Poznamo tudi kasno ortostatsko hipotenzijo, ki se pojavlja po več kot 10 minutah stoje. Ti bolniki imajo milejše oblike avtonomnih motenj, ali pa gre za zgodnejšo obliko motenj.13

Srčni utrip stoje običajno poraste. Porast za več kot 30 utripov na minuto nakazuje posturalni ortostatski tahikardni sindrom (POTS).13

Do ortostatske hipotenzije pride lahko zaradi različnih razlogov: dehidracije, dolgo ležanje, nosečnost, sladkorna bolezen, bolezni srca, opekline, vročina, obsežne krčne žile, nekatere nevrološke bolezni. Številna zdravila lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo, predvsem antihipertenzivi: diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa in beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov, zaviralci konvertaze.12,13

Ortostatska hipotenzija je posebej pogosta pri starejših, do 20% starejših od 65 let.14 Ortostatska hipotenzija je relativno pogost razlog za hospitalizacijo starejših bolnikov15 in pomemben dejavnik tveganja za nadaljnje srčnožilne zaplete.16 Pogosto je prekinitev zdravljenja pripeljala do izboljšanja posturalne hipotenzije. Ortostatska hipotenzija se lahko pojavi tudi pri zdravih mladih osebah, če nenadoma vstanejo, potem ko so imeli prekrižane noge, ali so dalj časa klečali.

Nevralno pogojena hipotenzija se pojavlja predvsem pri mlajših ob dolgotrajnem stanju. Namesto da bi prišlo do povečanega srčnega utripa se le-ta še upočasni, pride do dodatnega nabiranja krvi v nogah, upadanja krvnega tlaka, kar povzroči omotičnost in omedlevico.

Podobna ortostatski hipotenziji je postprandialna hipotenzija, ki je tudi pogosta pri starejših in pri bolnikih z različnimi oblikami avtonomne

86


odpovedi. Pri 24–36% starejših oskrbovancev domov se postprandialna hipotenzija, tj. upadanje sistoličnega krvnega tlaka za ≥20 mm Hg, pojavlja v 75 minutah po zaužitem obroku. Po obroku se velika količina krvi nabere v prebavilih – kot pri vstajanju, tudi v teh okoliščinah odpovejo mehanizmi za vzdrževanje normalnega krvnega tlaka. Postprandialno hipotenzijo omilijo zmanjšanje morebitne antihipertenzivne terapije in obroki z nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov.13

Ocena ortostatske hipotenzije

Z diagnostiko bolnikov z znano ortostatsko hipotenzijo želimo odkriti dejavnike, ki k njej prispevajo, ali njen vzrok. Pomembni so:

podroben seznam zdravil, tudi tistih, ki jih bolnik jemlje brez recepta

nedavna zgodovina možnega zmanjšanja tekočinske prostornine (bruhanje, driska, zmanjšan vnos, vročina)

anamneza srčnega popuščanja, maligne bolezni, sladkorne bolezni, alkoholizma

nevrološki pregled – parkinsonizem, periferna nevropatija, disavtonomija (npr. spremenjen refleks zenic).

Pri nekaterih bolnikih potrebujemo laboratorijske izvide za oceno morebitne slabokrvnosti ali dehidracije, podobno kot pri bolnikih, kjer razlog za ortostatsko hipotenzijo ni jasen. Pri raziskovanju razlogov za okvaro perifernega avtonomnega živčevja sta pomembna krvni sladkor na tešče in serološke preiskave za sifilis.

Pri diagnostiki je uporabno neinvazivno avtonomno testiranje, vključno z zveznim merjenjem srčnega utripa in krvnega tlaka ter različne standardizirane obremenitve, npr. manever po Valsalvi. Včasih so potrebne in povedne invazivne preiskave – določanje plazemske koncentracije noradrenalina sede in stoje.

Tudi po podrobni diagnostiki pri tretjini bolnikov ne ugotovimo vzroka ortostatske hipotenzije.13

Zdravljenje ortostatske hipotenzije

Bolniki z akutnimi ortostatskimi težavami zaradi zmanjšane prostornine tekočine potrebujejo njeno nadomeščanje.

Pri kronični ortostatski hipotenziji so pomembni ukrepi, kamor sodijo ukinitev vzročnih zdravil, bolnikovo izobraževanje, fizikalni in dietetski ukrepi ter izogibanje okoliščinam, ki sprožijo težave (tabela 3).17

87


Pri omotičnost in vrtoglavici si lahko pomaga, če se bolnik usede ali uleže za nekaj minut, ali da sede da glavo med kolena. Ortostatsko hipotenzijo omilijo ukrepi kot so postopno vstajanje, uživanje več tekočin in soli, izogibanje ali omejitev alkohola in kave ter nošenje kompresijskih nogavic. Bolnik naj se izogiba okoliščinam, ki lahko sprožijo simptome – dolgotrajno stanje, izogibanje neprijetnih, vznemirjajočih ali strašljivih okoliščin.12

Pogosto nefarmakološki ukrepi ne zadoščajo, posebej pri bolnikih s težjimi oblikami bolezni. Ti zato pogosto potrebujejo farmakološko zdravljenje. Cilj zdravljenja je olajšanje simptomov. Pri zdravljenju z zdravili so uporabni: fludrokortizon, simpatikomimetiki (psevdoefedrin, fenilefrin, midodrin) ter

Tabela 3. Obravnavanje kronične ortostatske hipotenzije

ukrepi

odstranjevanje sprožilnih dejavnikov, npr. hipovolemije

ukinitev zdravil, npr. diuretiki, vazodilatatorji, pomirjevala, uspavala

fizikalni ukrepi – privzdignjena glava v postelji (10–20°) – počasno vstajanje, po stopnjah – od leže do sede in nato stoje – dorzifleksija stopal, izometrični napor (stiskanje pesti) ali mentalna

obremenitev pred vstajanjem – prekrižanje nog in počepanje pred vstajanjem – sproščen vnos soli in tekočin – majhni obroki in kava samo zelo zgodaj zjutraj – kompresijske nogavice in oblačila z nadtlakom – pogosto jih bolniki ne

prenašajo

zdravila

fludrokortizon

simpatikomimetiki – midodrin

dodatna zdravila – eritropoetin (pri anemiji) – kofein – piridostigmin – nesteroidni antirevmatiki

pomožna in preizkusna zdravila – agonisti vazopresinskega receptorja (dDAVP, lizin vazopresin) – yohimbin – analogi somatostatina (oktreotid – postprandialna hipotenzija) – dihidroergotamin – fluoxetin – dihidroksifenilserin – dopaminski antagonisti (metoklopramid, domperidon) – inhibitorji monoaminooksidaze s tiraminom – možnost hude hipertenzije

88


dodatna zdravila, če pri bolnikih simptomi vztrajajo (tabela 3).17 Zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta in klonidina se ne priporoča več.17

Zaključek

V primerjavi z arterijsko hipertenzijo, ki je pogosto spregledana, ker pogosto ne povzroča nobenih simptomov, pa ima bolnik z arterijsko hipotenzijo lahko veliko raznovrstnih težav, tudi ogrožajočih zaradi padcev in poškodb. Pri zdravljenju arterijske hipertenzije z različnimi skupinami antihipertenzivnih zdravil lahko pride do neželenih učinkov – pretiranega učinkovanja kombinacije zdravil, nastanka ali poslabšanja ortostatske hipotenzije – posebej pri starejših bolnikih, ali bolnikih z okvarjenim avtonomnim živčevjem.

Za zdravljenje arterijske hipertenzije imamo na voljo veliko učinkovitih antihipertenzivnih zdravil in možnosti njihovega kombiniranja, pri arterijski hipotenziji pa je pogosto uspešen ukrep zmanjševanje odmerkov ali ukinitev zdravil z neželenimi učinki, z nefarmakološkimi ukrepi pa lahko omilimo simptomatiko.

Pri bolnikih z ortostatsko hipotenzijo je potrebna skrbna anamneza in ocena učinkov predpisanih zdravil, pogosto pa še nadaljnja diagnostika, izobraževanje bolnika, nefarmakološki ukrepi, in če je potrebno, tudi zdravljenje ortostatske hipotenzije z zdravili.

Literatura 1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al., Task Force

Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281–357.

2. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.

3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

4. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual datafor one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-13.

5. Benetos A, Safar M, Rudnichi A, Smulyan H, Richard JL, Ducimetieere P, Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997; 30:1410-15.

89


6. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL, Dawber TR, McNamara P, Castelli WP. Systolic blood pressure arterial rigidity risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245: 1225-9.

7. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000; 13: 3S-10S.

8. Thomas F, Rudnichi A, Bacri AM, Bean K, Guize L, Benetos A. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37: 1256-61.

9. Accetto R, Salobir B, Brguljan Hitij J, Dolenc P, v imenu delovne skupine. Slovenske smernice za obravnavo hipertenzije 2013. Zdrav Vestn 2014; 83: 727-58.

10. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, Invitti C, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009; 27:1719-42.

11. Kersnik Levart T, Rus R. Obravnava otroka s sumom na arterijsko hipertenzijo. V: Dolenc P, ur. XIX. strokovni sestanek Sekcije za arterijsko hipertenzijo. Zbornik. Portorož, 2.–3. december 2010. Sekcija za arterijsko hipertenzijo, 2010: 47-63.

12. National Heart, Lung and Blood Institute. Hypotension. Dosegljivo 14.11.2015 s spletne strani: http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/hyp.

13. Kaufmann H, Kaplan NM, Freeman R. Mechanisms, causes, and evaluation of orthostatic and postprandial hypotension. Dosegljivo 14.11.2015 s spletne strani: http://www.uptodate.com/contents/mechanisms-causes-and-evaluation-of-orthostatic-and-postprandial-hypotension.

14. Gibbons CH, Freeman R. Delayed orthostatic hypotension: a frequent cause of orthostatic intolerance. Neurology 2006; 67: 28-32.

15. Shibao C, Grijalva CG, Raj SR, Biaggioni I, Griffin MR. Orthostatic hypotension-related hospitalizations in the United States. Am J Med 2007; 120: 975-80.

16. Fagard RH, De Cort P. Orthostatic hypotension is a more robust predictor of cardiovascular events than nighttime reverse dipping in elderly. Hypertension 2010; 56: 56-61

17. Kaufmann H, Freeman R, Kaplan NM. Treatment of orthostatic and postprandial hypotension. Dosegljivo 14.11.2015 s spletne strani: http://www.uptodate.com/ contents/treatment-of-orthostatic-and-postprandial-hypotension.

Documents

XXIV. strokovni sestanek Zdru enja za hipertenzijo, SZD · ISBN 978-961-93767-3-7 (pdf) 1. Dolenc, Primož, 1960- 282219008 . ... ARISTOTLE »(Apixaban for the Prevention of Stroke