31/05/2011

1

Presnova

Presnova

� Metabolizem - metabalein: premetavati, spremeniti v nekaj drugega

� Definicija presnove: vsota fizikalno-kemijskih reakcij/procesov za proizvodnjo energije, sintezo in razgradnjo strukturnih in funkcijskih komponent celic/tkiv, odstranjevanje nerabnih produktov

� Energijska presnova: pridobivanje, hranjenje in porabljanje energije

31/05/2011

2

Presnova pri fiziologiji

� Energijska presnova

� Uravnavanje energijske bilance organizma

� Uravnavanje presnove ogljikovih hidratov, beljakovin in maščob

� Uravnavanje telesne temperature

Pridobivanje energije

• Fizikalne oblike energije

• Hranila (proteini, maščobe, ogljikovi hidrati)- na dolgi rok vedno razgradnja “do konca” obprisotnosti kisika

- razgradnja brez O2 → kisikov dolg

31/05/2011

3

Energija hranil� 1 Kcal = energija za dvig temp. 1 kg vode za 1 °C

� 1 BTU (British thermal unit) = energija za dvig temp. 1 funta vode za 1 °F

� 1 KJ = 4182

� Bruto (celotna) energija

- merimo s sežigom v kalorimetru

- ogljikovi hidrati 4,2 kCal/g

- maščobe 9,4 kCal/g

- proteini 5,65 kCal/g

� Neto (dostopna telesu) energija

- enaka za OH in maščobe

- 4,6 kCal/g za proteine (zakaj?)

� Koeficient prebavljivosti (Atwater)

- proteini 4 kCal/g (3,11 - 4,37)

- OH 4 kCal/g (3,6 - 4,11)

- maščobe 9 kCal/g (8,37 - 9,03)

Porabljanje energije (1)

� Sinteza snovi: za hranjenje energije, izgradnja tkiv� Transport preko membran� Prevajanje signalov v živčevju� Mehansko delo: mišično delo, gibanje celic,

organelov …� Detoksifikacija in izločanje nepotrebnih snovi� Nadomeščanje izgubljene toplotre (ohranjanje

telesne temperature)

31/05/2011

4

Porabljanje energije (2)Dnevna poraba

- 9.500 – 10.000 kJ (~ 2300 Kcal) za 70 kg v glavnem sedečo osebo - pri fizičnih delavcih + 3000 Kcal- pri hudem telesnem naporu lahko za krajši čas 10x naraste

Porabljanje energije (3)

� Bazalna presnova- samo za ohranjanje osnovnih funkcij organizma- okoli 65 % porabe presnove v mirovanju- nižja pri ženskah- padanje s starostjo (spremembe suhe teže telesa, hormoni)

� Prehranska (diet-induced) termogeneza- okoli 10 %

� Vzdrževanje telesne temperature (nonshivering thermogenesis)

� Vzdrževanje mišičnega tonusa� Hotena mišična aktivnost

31/05/2011

5

Merjenje bazalne presnove

� Bazalni pogoji

� Direktna kalorimetrija

� Indirektna kalorimetrija – poraba O2

- joulski (kalorični) ekvivalent za kisik

Respiratorni količnik

• RQ = respiratory quotient

izdihan (v presnovi nastal) CO2

• RQ = -------------------------------------------------porabljen O2

Ogljikovi hidrati = 1Proteini = 0,8Maščobe = 0,7Povprečen RQ = ~ 0,8Spremembe RQ pri naporu – vaja Presnova

31/05/2011

6

Vnos hranil

� Ogljikovi hidrati 55 - 60 %� Beljakovine 10 - 15 %� Maščobe 30 - 35 %

� Različne prehranske navade in možnosti� Spreminjanje razmerij vnosa hranil pri različnih obrokih

� Nujna interkonverzija organskih molekul

Interkonverzija organskih molekul

� Iz glukoze lahko nastajajo neesencialne aminokisline� Iz glukoze lahko nastajajo maščobne kisline

� Iz aminokislin lahko nastaja glukoza� Iz aminokislin lahko nastajajo maščobne kisline

� Iz maščobnih kislin ne morejo nastati glukoza in AK

31/05/2011

7

Pridobivanje energije v različnih tkivih

• Živčevje živi od oksidativne razgradnje glukoze

• Glikolitična tkiva (eritrociti, sredica ledvic, bele mišice), vloga ciklusa Corijevih

• Oksidativna tkiva (ostale mišice, srčna mišica, jetra, …) običajno živijo ob razgradnji prostih maščobnih kislin

31/05/2011

8

Stanja presnove (1)

Absorptivno (hranilno)

• prisotnost presnovkov v prebavnem traktu• absorpcija presnovkov v kri• skladiščenje v celicah • energijo zagotavlja predvsem razgradnja OH, zapolnjujejo se

zaloge glikogena (jetra, mišice), po zapolnitvi v jetrih sinteza triacilglicerolov

• AK se vgrajujejo v strukturne beljakovine, pri večjem vnosu sinteza mašč. kislin

• maščobne kisline se skladiščijo kot triacilgliceroli

Stanja presnove (2)

Postabsorptivno (nehranilno)

• odsotnost presnovkov v prebavnem traktu• absorpcija in skladiščenje sta že končana• organizem porablja zaloge

31/05/2011

9

Endokrini nadzor presnovnih stanj

Glavna tarčna tkiva:- jetra- mišice- mašč. tkivo

Hormoni:- Inzulin- Glukagon, adrenalin, kortizol, rastni hormon

omogočajo glukostazo v “kritičnih” stanjih (ne-hranilno stanje oz. stradanje, stres, napor, travma, doraščanje)

Inzulin

� Polipeptid (51 AK)� Beta celice Langerhansovih otočkov� Preprohormon → proinzulin� proinzulin → inzulin, ostane C peptid (uporaben klinično za

ugotavljanje funkcije β celic, saj ga jetra ne presnavljajo)� V portalni obtok (do 10x višje kot drugje v plazmi)� V jetrih torej najvišje koncentracije � Razpolovni čas: nekaj minut� Okoli 60% ga razgradijo jetra pri prvem prehodu� Razgradnja v jetrih in ledvicah in na tarčnih celicah

31/05/2011

10

Nadzor izločanja inzulina (1)

Pospešujejo: - konc. glukoze (GLUT 2 na celicah β)- amino kisline (leucin, arginin)- glukagon pospešuje (ali tudi in vivo?)- hormoni GIT: gastrin, sekretin, holecistokinin,

gastrični inhibicijski peptid (GIP), glukagonu podobenpeptid (GLP1)

- parasimpatik - sulfonilurea (zapira za ATP občutljive K+ kanale)

Zavirajo:- somatostatin- simpatik (vloga vegetativnega živčevja pri telesnem naporu?)

Nadzor izločanja inzulina (2)

- zvišanje konc. glukoze v celicah β poveča količino ATP in zmanjša ADP

- za ATP občutljivi K+ kanali se zaprejo (manjša prevodnost), sledi depolarizacija membrane

- odprejo se kanali za Ca++

- zvišana konc. Ca++ privede do večjega izločanja inzulina

31/05/2011

11

Nadzor izločanja inzulina (3)

Izločanje po IV glukozi Izločanje po obroku

Učinki inzulina na jetrne celice

GLUT 2, nanj inzulin ne vpliva

� ↓ glikogenolizo in ↑ glikogenezo� ↓ glukoneogenezo� ↓ β oksidacijo� ↑ sintezo prostih mašč. kislin (skladiščenje ali

izplavljanje kot VLDL) – antiketogeni učinek� ↑ glikolizo (v manjši meri)� ↑ sintezo proteinov� ↓ razgradnjo proteinov

31/05/2011

12

Učinki inzulina na mišične celice

GLUT 4, ki je občutljiv na inzulin – premik prenašalcev v membrano

� ↑ glikogenezo� ↑ glikolizo � ↑ sintezo proteinov� ↓ razgradnjo proteinov

Učinki inzulina na adipocite

GLUT 4

� ↑ sintezo trigliceridov

� ↓ razgradnjo maščob

� ↑ glikolizo

� ↑ sintezo lipoproteinske lipaze

31/05/2011

13

Učinki inzulina

• Pospešuje skladiščenje in zavira razgradnjo (hormon obilja)• Znižuje konc. glukoze, amino kislin, mašč. kislin in ketokislin v

plazmi• Pospešuje prehod glukoze in AK v celice• Stimulira lipoproteinsko lipazo • Pospešuje sintezo holesterola in prostih mašč. kislin v jetrih ter

skladiščenje maščob• Pospešuje sintezo proteinov, DNA, RNA• Pospešuje prehajanje kalija, fosfata in magnezija v celice –

potrebni za sintezo proteinov

Glukozni transportni proteini

• GLUT 1: v vseh tkivih, pomemben na hemato-encefalni barieri, visoka afiniteta (prenašanje pri bazalnem nivoju glukoze)

• GLUT 2: nizka afiniteta, deluje po obroku, glavni v jetrih, prebavilih, ledvičnih tubulih, od inzulina ni odvisen

• GLUT 3: v vseh tkivih, glavni na živčnih celicah, visoka afiniteta• GLUT 4: skeletne mišice in maščobne celice – translokacija pod

vplivom inzulina• GLUT 5: enterociti – vstop fruktoze

• GLUT ↔ SGLT: razlike, podobnosti

31/05/2011

14

Sladkorna bolezen

• Tip I (avtoimuno uničenje beta celic)• Tip II (slabša odzivnost beta celic in rezistenca na inzulin)• “Steroidni”• V nosečnosti• 6,1 mmol/l• Dieta, peroralna terapija, inzulin

Inzulinska rezistenca in bolezni srca/žilja

� je povezana z moteno presnovo glukoze, sečne kisline, maščob ...

� s povišanim krvnim tlakom� s povišanim tonusom simpatika� z zadrževanjem natrija� z moteno fibrinolizo in s pospešenim strjevanjem krvi� z endotelno disfunkcijo� s povečano prepustnostjo glomerulne membrane

31/05/2011

15

Metabolni sindrom

Vsaj tri od petih dejavnikov tveganja:

� Obseg trebuha

� Zvišani trigliceridi

� Znižan HDL

� Zvišan krvni tlak

� Glukoza na tešče enako ali več kot 6.1 mmol/l

• Polipeptid (31 AK)

• Alfa celice Langerhansovih otočkov

• Preproglukagon, proglukagon

• Iz GIT (nevroendokrine L celice) glukagon like peptides (GLP 1 in 2) – šibek biološki učinek

• Razpolovni čas nekaj minut, veliko ga porabijo jetra

• Preprečuje znižanje konc. glukoze v krvi (hormon stradanja)

Glukagon

31/05/2011

16

Pospešujejo:• hipoglikemija (mehanizem ni znan)• amino kisline (mehanizem ni znan)• simpatik• hiter padec mašč. kislin v plazmi

Zavirajo:• inzulin (parakrino delovanje)• hiperglikemija • mašč. kisline v plazmi • somatostatin• parasimpatik

Nadzor izločanja glukagona

• Stimulira glikogenolizo• Zavira glikogenezo• Stimulira glukoneogenezo• Zavira sintezo trigliceridov v jetrih• Stimulira β oksidacijo in nastajanje keto kislin (npr. diabetična

ketoacidoza)• Stimulira lipolizo v adipocitih (zato v jetrih dovolj glicerola in

FFA)

• Učinkuje na presnovo OH in maščob (najbolj jetra, manj maščobno tkivo in mišice, tudi srčno)

Učinki glukagona

31/05/2011

17

• Iz tirozina (dopa→dopamin→noradrenalin→adrenalin)• Sredica nadledvične žleze (ves adrenalin, le malo

noradrenalina, dopa, dopamin)• Kromafine celice

Nadzor izločanja:

• Stimulacija izločanja preko simpatika (preganglionarna holinergična vlakna)

• Stimulira tudi kortizol (organizacija toka krvi!)• ACTH stimulira sintezo dope in noradrenalina

Adrenalin (1)

• Boj ali beg (fight or flight): strah, bolečina, hipotenzija, hipoglikemija, hipotermija, hud napor, opekline, operacije, …)

• Hitrost učinkovanja: sekunde

• Trajanje učinkovanja: okoli 10 sekund

• Razpolovni čas v plazmi 2 minuti

• Razgradnja adrenalina:

- encim kateholamin transferaza

- na endoteliju (srce, jetra, ledvica)

Adrenalin (2)

31/05/2011

18

• ↑ kontraktilnost, frekvenco, hitrost prevajanja v srcu (β1)• dilatacija arteriol v skelet. mišicah (β2)• konstrikcija arteriol (ledvica, prebavila, koža, genitalije, α1) • relaksacija gl. mišic prebavil, dihalnih poti, urinarnega trakta (β2)• konstrikcija mišic zapiralk v prebavilih in urotraktu• midriaza

Učinki adrenalina na srce, žilje, gladke in skeletne mišice

� ↑ izločanje inzulina (β), nasprotuje pa simpatik!

� ↑ izločanje glukagona

� ↑ glikogenoliza (mišice, jetra)

� ↑ lipoliza (mašč. tkivo) ⇒ ↑ mašč. kislin v krvi

� ↑ glukoneogeneza

� ↑ bazalno presnovo

Učinki adrenalina na presnovo

31/05/2011

19

� Feokromocitom

� Redek

� Paroksizmi hipertenzije, znojenja, tahikardije, glavobolov, tremorja, …

� Zvišani kateholamini v urinu

� Operativna odstranitev ene (ali celo obeh) nadledvičnic

� Nadomeščanje hormonov???

Preveč kateholaminov

• Skorja nadledvične žleze • Iz holesterola• Stresni hormon • Izloča se v pulzih• Cirkadiani ritem izločanja, najvišja koncentracija zjutraj, najnižja

zvečer• V plazmi 90% kortizola vezanega na transportni protein (CBG)• 7% vezan na albumin• 3% prost• Receptor (vezan na čaperon) v citosolu tarčnih celic, se

premakne v jedro

Kortizol

31/05/2011

20

• višji centri – stres ( fizični, emocionalni, biokemični npr. hipoglikemija) • hipotalamus (CRH = cortikotropin releasing hormone)• portalni obtok• adenohipofiza (ACTH, prekurzor pro-opiomelanokortin)• ACTH stimulira tudi vazopresin• Receptor za ACTH na membrani tarčne celice• negativne povratne zanke:

- ACTH na nukleus paraventrikularis- kortizol na nukleus paraventrikularis- kortizol na adenohipofizo

• limfokini (interlevkin 6) stimulirajo

Nadzor izločanja kortizola

Na presnovo:

• − ↑ glukoneogenezo iz proteinov → ↑ razgradnjo proteinov � − ↓ vstopanje glukoze (mišice, maščobno tkivo)� − ↓ glikogenezo� − ↑ lipoliza (mašč. tkivo) zlasti ob prisotnosti rastnega hormona in adrenalina (pretežno iz ekstremitet, centralno se nalagajo )

� − ↓ vstopanje AK v celice in izgradnjo proteinov� − ↑ izločanje glukagona� − “Pomoč” glukagonu in adrenalinu – vzdržuje aktivnost ključnih

encimov) – permisivna vloga

Učinki kortizola (1)

31/05/2011

21

Na KVS:• Vzdržuje reaktivnost žilja (arteriole)• Vzdržuje normalen KT• ↓ permeabilnost žilja• Vzdržuje kontraktilnost srčne mišice

Na skeletno mišico:• Vzdržuje kontraktilnost skeletne mišice• Preveč kortizola → mišično stradanje

↓ nastajanje vezivnega tkiva

Učinki kortizola (2)

Protivnetno delovanje:• ↓ št. limfocitov v krvi – sekvestracija v limfoidnem tkivu• Liza limfocitov v visokih dozah• ↓ nastajanje TNF, interlevkinov …

Na kosti:• ↓ nastajanje kostne mase (vpliv na osteoblaste)• Počasnejša rast v dolžino• ↓ absorpcijo kalcija iz črevesa

Na CŽS:• Spremembe razpoloženja, kognicije

nasprotuje delovanju inzulina : diabetogen, katabolen, antianabolen

Učinki kortizola (3)