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筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ニッケル触媒によるアリル位炭素－フッ素結合活性化

を利用した還元的カップリング法

小林優太郎

化学専攻

2017年 2月

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ニッケル触媒によるアリル位炭素－フッ素結合活性化

を利用した還元的カップリング法

小林優太郎

化学専攻

指導教員市川淳士印

目次

第一章序第二章ニッケル触媒によるジフルオロプロペン誘導体とヨードアレーンの還元的カッ

プリング

第一節諸言第二節反応条件の検討第三節ヨードアレーンの一般性検討第四節ジフルオロプロペン誘導体の一般性検討第五節反応機構の検討第三章実験項第四章総括謝辞

1

10

10

13

15

17

18

23

34

36

1

第一章序

炭素–フッ素結合は、解離エネルギーが極めて大きく、炭素を含む共有結合の中で最も強力な結合で

ある (Table 1) 1。また、フッ化物イオンとしての脱離能も低いため、炭素–フッ素結合の活性化を経る分

子変換は難しく、有機合成化学の分野において重要な課題の一つになっている。

強力な炭素–フッ素結合の中でも、sp2炭素–フッ素結合の活性化は比較的よく知られている。例えば、

古典的な手法として付加–脱離過程を利用する反応がある。芳香族求核置換 (SNAr) 反応は、付加–脱離

過程を経て進行するが、この反応では求核剤の付加の段階が律速段階となる (Scheme 1)。ハロアレーン

の中でもフルオロアレーンでは、フッ素が (1) 置換基として小さいこと、 (2) 高い電気陰性度により中

間体アニオンを安定化すること、 (3) 炭素–炭素二重結合の分極を産み出してα位炭素の求電子性が増加

すること、により反応がより促進される。従って、複数のハロゲン置換基を有する場合、フッ素が置換

した炭素上で選択的に SNAr反応が進行する (式 1) 2。また、1,1-ジフルオロ-1-アルケンも、同様にフッ

素のα位炭素が求電子的であり、この炭素上でビニル位求核置換 (SNV) 反応が起こる 3。

近年になってこれらの求核置換反応とは異なり、遷移金属触媒を用いた炭素–フッ素結合活性化の手

法がいくつか報告されるようになった。熊田らは、ニッケル触媒と Grignard 反応剤を用いたカップリン

グ反応を報告している (式 2) 4。この反応では、0価ニッケル錯体に対して炭素–フッ素結合が酸化的付

加した後、Grignard反応剤との金属交換および還元的脱離を経てカップリング体が得られる。また中村

らによって、ヒドロキシホスフィン配位子を用いた Grignard反応剤とのカップリング反応が報告されて

Br

Cl

F

HO(CH2)2SiMe3 (1.1 equiv)KHMDS (1.1 equiv)

THF, RT, 1 h

Br

Cl

O(CH2)2SiMe3 (1)

47%

Table 1 炭素を含む単結合の解離エネルギー

C–X 結合 / kJ mol–1

C–F

C–H

C–O

~441

~413

~351

C–C

C–Cl

C–N

~348

~328

~292

C–X 結合 / kJ mol–1

X

EWGNu

X

EWG

Nu–X

Nu

EWGslowr.d.s.

fast

Scheme 1. 芳香族求核置換反応

2

いる (式 3) 5。この反応では、ヒドロキシホスフィン配位子を介したニッケルとマグネシウムの協働効

果により、炭素–フッ素結合の切断を促進している。また、生越 6、Cao 7らはパラジウムやニッケル触

媒による酸化的付加を用いて、ビニル位の炭素–フッ素結合活性化を報告している (式 4, 5)。

報告例は少ないものの、sp3炭素–フッ素結合の活性化も研究されている。例えば、神戸と寺尾らは銅

触媒存在下でアルキルフルオリドに対し、Grignard反応剤と 1,3-ブタジエンを作用させることにより、

sp3炭素–フッ素結合活性化を達成している (式 6) 8。丸岡 9、大嶌 10、神戸 11らは、アルキルフルオリ

ドに対し、アルミニウムあるいはホウ素のルイス酸を作用させることで炭素–フッ素結合を切断し、新

たに炭素–炭素結合を形成する反応をそれぞれ報告している (式 7, 8, 9)。また、Yusらはアルキルフル

オリドに対し、過剰量の金属リチウムを用いた還元により、炭素–フッ素結合を炭素–リチウム結合へと

変換している (式 10) 12。

F+ MgCl

NiCI2(dmpe) (0.5 mol%)

Et2O, reflux, 40 h+

7% 57%(1.4 eq)

(2)

dmpe

PP

NiP

O

FMgX

F

NiCl2(dppe) (1 mol%)Ligand (1 mol%)

+ PhMgBrEt2O, RT, 1 h

Ph

94%

(3)

PPh2OH

Ligand

Ph2P PPh2

dppe

F

F F

F

cat. Pd2(dba)3cat. PPh3

LiI (2.4 equiv)

THF/THF-d8, 40 ºC, 2–75 h+ ZnAr2

(3.5 atm) (1.0 equiv)Ar

F F

F10–71%

(4)

F

F+

Toluene, 100–120 ºC24–36 h

NiCl2(PCy3)2 (5 mol%)K3PO4 (2.0 equiv)

(1.5 equiv) 86%

(5)Ar1

Ar2B(OH)2

F

Ar2

Ar1

(1.0 equiv)

3

これに対し、同じ sp3炭素–フッ素結合でもアリル位炭素–フッ素結合の活性化は報告例が少なく、未

だ発展途上の分野である。現在報告されているアリル位炭素–フッ素結合の活性化反応は大きく 2種類

に分けられる。すなわち、(i) 強い求核剤による置換反応と (ii) 遷移金属を用いる反応である。

求核剤を用いる反応の例として、SN2’型反応が知られる。1,1,1-トリフルオロプロペンに対して、エノ

ラートを作用させることで SN2’型反応が進行し、ジフルオロアルケンが得られる (式 11) 13。またα-(ト

リフルオロメチル)スチレンを基質として用いた場合でも同様の反応が進行し、対応するジフルオロアル

ケンが得られる 14。当研究室ではこの反応を分子内反応に応用し、含フッ素イソキノリン骨格等の構築

に成功している (式 12) 15。

n-HexF

(10 mol%)CuCl (3 mol%)

n-PrMgBr (1.3 equiv)

THF, RT, 6 hn-Hex

C3H794%(6)

(9)

n-HexF

Li (excess)

THP, 0 ºC, 5 minn-Hex

Li (10)(2.0 equiv)

n-HexF

Et3Al (1.5 equiv)

Hexane, RT, 1.5 hn-Hex

Et93%

(1.5 equiv)Me3Al (10 mol%)

CH2Cl2, –78 to –20 ºC76%

(7)

Ph F

(3.0 equiv)BF3·OEt2 (2 mol%)

CH2Cl2, –20 ºC, 15 h Ph89%

OPh

OSiMe3

n-Bu

OPh

O

Ph

OSiMe3

Ph

O

F

n-Bu

(8)

CO2t-BuPh

LDA (1.1 equiv)

CF3(1.5 equiv)

CO2t-BuPh

66%

CF2

THF–78 ºC to RT(1.0 equiv)

(11)Ph Ot-Bu

O

F

F F

4

遷移金属を用いる反応の例として Paquin 16、Gouverneur 17、藤井 18らは、炭素–フッ素結合の酸化的付

加によって生じるπ-アリルパラジウム中間体を経由することで、アリル位炭素–フッ素結合活性化をそ

れぞれ達成している (式 13, 14, 15)。当研究室でも最近、トリフルオロスチレン誘導体とアルキンとの

触媒的脱フッ素カップリングを報告している (式 16) 19, 20。この反応では、2-トリフルオロメチル-1-ア

ルケンとアルキンのニッケルを介した酸化的環化によりメタラサイクル中間体を生成し、ここからβ-

フッ素脱離を経ることでアリル位炭素–フッ素結合の活性化を達成している。この反応では適切な還元

剤を選ぶことで、1,1-ジフルオロ-1,4-ジエンと 2-フルオロ-1,3-シクロペンタジエンを触媒的に作り分け

ることができる。同様のβ-フッ素脱離を用いた別の例として村上らは、ロジウム触媒の存在下、α-(トリ

フルオロメチル)スチレンとアリールボロン酸エステルとのクロスカップリング反応を報告している

(式 17) 21, 22。

DMF, 120 ºC, 2 h

KH (1.5 equiv)(12)

(1.0 equiv)

CF3

TsHN

F2C

NTs

FCF2

TsN

78%

PhNHBoc

F F

PhNHBoc

F

97%(E/Z = 18:82)

(15)

O

Ot-Bu Ot-Bu

O

[(η3-C3H5)PdCl]2 (5 mol%)dppp (5 mol%)

PhSiH3 (2.0 equiv)

Et3N (10 mol%)EtOH, 50 ºC, 2 h

CH3CN, 70 °C, 22 h[Pd(dppf)Cl2]·CH2Cl2 (5 mol%)

(2.5 equiv)

72%

FF

HN O

F

NO

(13)

F

OAc

[{Pd(η3-C3H5)Cl}2] (2.5 mol%)dppf (5 mol%)

NaCH(CO2Me)2 (3.0 equiv)15-crown-5 (3.0 equiv)

CH2Cl2, RT, 8 h

CH(CO2Me)2

OAc53%

(14)

5

遷移金属を用いたアリル位炭素－フッ素結合活性化を経る反応として、求電子剤との脱フッ素カップ

リングも報告されている。当研究室では、2-トリフルオロメチル-1-アルケンの炭素–フッ素結合切断を

伴う Heck型環化反応を報告している (式 18) 23。この反応では、窒素–酸素結合の酸化的付加よって生

じるイミノパラジウム中間体にトリフルオロメチルアルケン部位が挿入し、続くβ-フッ素脱離により生

成物が得られる。また藤井らは、化学量論量のサマリウムを用いたアリル位炭素–フッ素活性化を報告

している (式 19) 24。この反応では、まずγ,γ-ジフルオロ-α,β-不飽和エステルのエステル部位が還元され、

フッ化物イオンの脱離によりジエノラート中間体が生成する。この中間体がカルボニル化合物の求電子

剤と反応することで、モノフルオロアルケンを与える。さらに Qingらは、ニッケル触媒存在下で、ジ

フルオロプロペン誘導体とアルデヒドとのカップリング反応を報告している (式 20) 25。このように分

子間反応では、用いられる求電子剤がカルボニル化合物に限られていた。

Dioxane, 100 ºC, 12 h

CF3

48–79%(1.0 equiv)

+O

BO

Ar

(1.5 equiv)

[RhCl(cod)]2 (2.5 mol%)MeMgCl (3.0 equiv) F2C

RhI

F

Ar

–RhIFCF2

Ar

(17)

Ar

HF2C

n-Pr

n-Pr

94%

Ar

CF3+

n-Pr

n-Pr

Ni(cod)2 (20 mol%)PCy3 (40 mol%)B2(nep)2 (1.1 eq)

t-BuOK (1.1 equiv)MgF2 (1.0 equiv)

1,4-Dioxane, 80 ºC, 3 h(Ar = p-AcC6H4) 53%

(16)F n-Pr

n-PrAr

(1.1 equiv)

Ni(cod)2 (5 mol%)PCy3 (10 mol%)

Et3SiH (2.0 equiv)Toluene, 50 ºC, 3 h

OB

OB

O

O

B2(nep)2NiII Pr

Pr

F3C

Ar

F3C Ph

NX

Pd(PPh3)2(10 mol%)

PPh3(1.0 equiv)

100 ºC, 1 hDMA

F3C Ph

NPdX 5-endo

Cyclization NPh

F3CXPd

NPhF2C

60%

(18)

X = OCOC6F5

β-FluorineElimination

6

一般に、ハライドどうしの還元的クロスカップリングを行う場合、副反応としてホモカップリングが

問題となる。清水らはパラジウム触媒と過剰量の銅の存在下で、ヨードピリジンとニトロ基を有するブ

ロモアレーンの選択的なクロスカップリングを達成している (式 21) 26。この反応では、ヨードピリジ

ンの酸化的付加によって生じた中間体に対し、ブロモアレーンより生じたアリール銅反応剤による金属

交換が選択的に起こることが鍵となる。すなわち、(i) ヨードピリジンの酸化的付加がブロモアレーン

に比べ速いこと、(ii) 銅に対するブロモアレーンの反応性が高いこと、を利用している。これに対し近

年Gosminiらは、コバルト触媒によるハロアレーンの還元的クロスカップリングを報告している (式 22)

27。この反応では求核力の高い有機金属反応剤を経由しないため、エステルやニトリルといった置換基

を有する基質にも適用できる利点がある。Gosminiらの手法では、コバルト触媒に対するハロアレーン

の酸化的付加のし易さの違いを利用している。求電子剤にアルキルハライドを用いた例としてWeixら

は、ニッケル触媒によるアリールヨージドとアルキルヨージドの還元的カップリング反応を報告してい

る (式 23) 28。この反応では、アリールハライドの酸化的付加によって生じたアリールニッケル中間体

PhNHBoc

F F

PhNHBoc

F

92%

(19)

F F

OSmII

OEt

NHBocPh

F

OSmII

OEt

NHBocPh

–F

2e–

THF

Electrophile

O

OEt OEt

O

E

E

SmI2

Electrophile =O OEt

O

EtO

O

MeMe

O

HH

O

FF

R

X

X = Cl, Br, I

+Ar H

O

ZnEt2 (4.5 equiv)THF–Hexane = 3:1

RT, 1.5 h

Ni(acac)2 (10 mol%)PCy2Ph (20 mol%)ZnCl2 (2.0 equiv)

F

R

OH

Ar

45–72%Z/E = 1.8/1–11/1

(20)

(2.0 equiv)

FR

Ni0

FF

R

XNiII

ArCHOLnNi0ZnEt2

F–Zn–X+

Et–Et

Ln

7

に対し、アルキルハライドより生じたラジカルが付加し、続く還元的脱離により選択的なクロスカップ

リング反応を達成している。Weixらが報告した手法では、反応基質の酸化的付加のし易さとラジカル

の発生し易さの差を利用して、ホモカップリングの問題を回避している。こうしたハライド間のクロス

カップリング反応は、Grignard反応剤や有機亜鉛反応剤をあらかじめ調製する必要がなく、かつ幅広い

基質一般性を有している。

これらの反応を基に筆者は、ジフルオロプロペン誘導体のアリル位炭素–フッ素結合の活性化を経る

アリールハライドとのカップリング反応の開発を試みた。すなわち、ニッケル触媒存在下、ジフルオロ

プロペン誘導体 1 とアリールハライド 2 に対して、適切な還元剤を作用させることにより、モノフル

オロアルケン 3の合成を期待した (Scheme 2)。ここでは 0価ニッケル錯体に対し、アリールハライド 2

が優先して酸化的付加を起こすことで、アリールニッケル中間体 Aが生じる。次に、ジフルオロプロペ

ン誘導体 1のアルケン部位が、Aに対し位置選択的に挿入することで、ニッケルのβ位炭素上にフッ素

置換した中間体 Bが得られる。この中間体 Bからβ-フッ素脱離によって、モノオロアルケン 3が生成す

る。この反応で生じるニッケルフルオリド Cを還元剤によって 0価ニッケルへと還元できれば、本クロ

スカップリング反応はホモカップリングを避けて触媒的に進行すると考えた。こうした考えに基づいて

検討した結果、ニッケル触媒によるフルオロプロペン誘導体とヨードアレーンとの還元的脱フッ素カッ

プリング反応を達成した。以下の章で、その詳細について述べる。

Br+

Cl

(2 equiv)

CO2MeCoBr2 (20 mol%)PPh3 (20 mol%)

Mn (4 equiv)DMF–Pyridine = 6:1

50 ºC, 5 h

CO2Me

89%

OMeOMe

(22)

I+ C8H17I

(5 mol%)NiI2·xH2O (11 mol%)

o-(Ph2P)2C6H4 (5 mol%)

pyridine (10 mol%)Mn (2.0 equiv)

DMPU, 80 ºC, 24 h

N N

t-Bu t-Bu

C8H17

77%

(23)

N

I+

BrNO2

PdCl2(PPh3)2 (5 mol%)Cu (4 equiv)

DMSO, 130 ºC, 1 hN NO2

94%

(21)

(2 equiv)

8

参考文献

1) O’Hagan, D. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 308.

2) Grecian, A. A.; Hadida, S.; Warren, S. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4683.

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8) Terao, J.; Ikumi, A.; Kuniyasu, H.; Kambe, N. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5646.

9) Ooi, T.; Uraguchi, D.; Kagoshima, N.; Maruoka, K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5679.

10) Hirano, K.; Fujita, K.; Yorimitsu, H.; Shinokubo, H.; Oshima, K. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2555.

11) (a) Terao, J.; Begum, S. A.; Shinohara, Y.; Tomita, M.; Naitoh, Y.; Kambe, N. Chem. Commun. 2007, 855.

(b) Begum, S. A.; Terao, J.; Kambe, N. Chem. Lett. 2007, 36, 196.

12) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijirro, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5025.

13) Kendrick, D. A.; Kolb, M. J. Fluorine Chem. 1989, 45, 265.

Ni0

Ph–X

Ph–NiII–X

Ar

F F

NiIIX

Ar

F

PhF

Ar Ph

F

β-Fluorineelimination

Oxidativeaddition

Insertion

X–NiII–F

B

Reductant

Ni0

Scheme 2. アリル位炭素ーフッ素結合の活性化を経る還元的カップリング

2 1

A

C

3

9

14) (a) Bégué, J.-P.; Bonnet-Delpon, D.; Rock, M. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1409. (b) Bégué,

J.-P.; Bonnet-Delpon, D.; Rock, M. H. Synlett 1995, 659. (c) Bégué, J.-P.; Bonnet-Delpon, D.; Rock, M. H.

Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5003. (d) Cunico, R. F.; Motta, A. R Org. Lett. 2005, 7, 771. (e) Ichikawa, J.;

Miyazaki, H.; Sakoda, K.; Wada, Y. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 585.

15) Mori, T.; Iwai, Y.; Ichikawa, J. Chem. Lett. 2005, 34, 778.

16) Bergeron, M.; Johnson, T.; Paquin, J.-F. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 11112.

17) Gouverneur, V.; Brown, J. M. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1296.

18) Otaka, A.; Watanabe, J.; Yukimasa, A.; Sasaki, Y.; Watanabe, H.; Kinoshita, T.; Oishi, S.; Tamamura, H.;

Fujii, N. J. Org. Chem. 2004, 69, 1634.

19) Fujita, T.; Arita, T.; Ichitsuka, T.; Ichikawa, J. Dalton Trans. 2015, 44, 19460.

20) Ichitsuka, T.; Fujita, T.; Ichikawa, J. ACS Catal. 2015, 5, 5947.

21) Miura, T.; Ito, Y.; Murakami, M. Chem. Lett. 2008, 37, 1006.

22) 最近、林らによって不斉触媒を用いた反応も報告されている。 Huang, Y.; Hayashi, T. J. Am. Chem.

Soc. 2016, 138, 12340.

23) Ichikawa, J.; Nadano, R.; Ito, N. Chem. Commun. 2006, 4425.

24) Narumi, T.; Tomita, K.; Inokuchi, E.; Kobayashi, K.; Oishi, S.; Ohno, H.; Fujii, N. Org. Lett. 2007, 9, 3465.

25) Lin, X.; Zheng, F.; Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2012, 77, 8696.

26) Shimizu, N.; Kitamura, T.; Watanabe, K.; Yamaguchi, T.; Shigyo, H.; Ohta, T. Tetrahedron Lett. 1993, 34,

3421.

27) Amatore, M.; Gosmini, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 2089.

See also: (a) Bégouin, J.-M.; Gosmini, C. J. Org. Chem. 2009, 74, 3221. (b) Bégouin, J.-M.; Claudel, S.;

Gosmini, C. Synlett 2009, 3192. (c) Bégouin, J.-M.; Rivard, M.; Gosmini, C. Chem. Commun. 2010, 46, 5972.

(d) Moncomble, M.; Le Floch, P.; Lledos, A.; Gosmini, C. J. Org. Chem. 2012, 77, 5056. (e) Gosmini, C.;

Bassene-Ernst, C.; Durandetti, M.; Tetrahedron 2009, 65, 6141. (f) Durandetti, M.; Gosmini, C.; Périchon, J.

Tetrahedron 2007, 63, 1146.

28) Everson, D. A.; Sherestha, R.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 920.

See also: (a) Anka-Lufford, L. L.; Prinsell, M. R.; Weix, D. J. J. Org. Chem. 2012, 77, 9989. (b) Shrestha, R.;

Weix, D. J. Org. Lett. 2011, 13, 2766. (c) Everson, D. A.; Jones, B. A.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2012,

134, 6146. (d) Shrestha, R.; Dorn, S. C. M.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 751. (e) Biswas, S.;

Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16192. (f) Zhao, Y.; Weix, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 48.

(g) Wotal, A. C.; Weix, D. J. Org. Lett. 2012, 14, 1476.

10

第二章ニッケル触媒によるジフルオロプロペン誘導体とヨードアレーンの還元的カップリング

第一節緒言

モノフルオロアルケンは、アミドの生物学的等価体とされ、医農薬の分野で近年注目を集めている

(Figure 1) 1。すなわち、モノフルオロアルケン部位とアミド部位は立体的および電子的に類似しており、

生体内にて同等に認識されることがある。実際に、モノフルオロアルケン部位がアミド部位の生物学的

等価体として実際に機能した例として、2型糖尿病治療薬として用いられる DPP-4阻害剤がある。DPP-4

阻害効果の認められているβ置換-α-アミノアミドのアミド部位をモノフルオロアルケン部位へと置換し

たところ、さらに高い薬理活性を示すことが報告されている (Figure 2) 2。

このように有用なモノフルオロアルケンの合成手法には、大きく分けて 2種類ある。一つはフッ素化

剤を用いる直接フッ素化法で、もう一つはフッ素置換基を有する合成素子を出発物質として用いるビル

ディングブロック法である。直接フッ素化によるモノフルオロアルケンの合成法として、カルボニル基

のα位にベンゼンスルフィニル基を有するラクトンに対し、N-フルオロ-N'-(クロロメチル)トリエチレン

ジアミンビス(テトラフルオロボラート) (Selectfluor®) や p-ヨードトルエンジフルオリド (DFIT) を作用

させてα位をフッ素化した後、スルフェン酸の脱離を行う手法が挙げられる (式 1, 2) 3, 4。また、アルケ

ン部位をハロフルオロ化した後に塩基を用いて脱ハロゲン化水素する手法 (式 3) 5 や、N,N-ジエチル

-α,α-ジフルオロ-3-メチルベンジルアミン (DFMBA) などの脱酸素型フッ素化剤をエノールに対して利

用する方法 (式 4) 6もある。このような直接フッ素化法は、既存の化合物から含フッ素有機化合物を簡

便に合成できる利点があるものの、用いるフッ素化剤は高価で毒性が高く、さらに取り扱いが難しいこ

ともしばしば問題となる。

MeO2S

ClN O

N

NH3+

TFA–

N

O

MeO2S

ClN O

N

NH3+

TFA–

C

F

IC50 (µM): 0.017 IC50 (µM): 0.0075

Figure 2. モノフルオロアルケン部位の導入によるDPP-4阻害剤の活性の変化

CH

F

NH

O≈NH

O

Figure 1. 生物学的等価体としてのモノフルオロアルケン

11

一方、含フッ素ビルディングブロックを用いる手法としては、複数のフッ素を持つ化合物に対し、ア

ルカリ金属あるいは遷移金属触媒による選択的な炭素–フッ素結合活性化を行う手法が知られる (式 5–

8) 7–10。これらの方法では、3,3-ジフルオロアリル化合物や 1,1-ジフルオロ-1-アルケンといったビルディ

ングブロックを、アミンやボロン酸誘導体とカップリングしている。これに対し、フルオロアルケンの

カップリングパートナーとして求電子剤を用いた報告例はほとんどなく、用いることができる求電子剤

もカルボニル化合物に限られていた。

OO

OCPh3

SPh

O

1) NaH (1.0 equiv), THF, 0 ºC

2) Selectfluor® (1.2 equiv) DMF, 0 ºC to RT, 3.5 h

OO

OCPh3

SPh

OF

NaHCO3

Toluene, reflux, 10 min

OO

OCPh3

F

(1)

70% quant.

O O

SPh

(DFIT, 2.0 equiv)

DCM, 0 ºC, overnight

O OPh

SPh

OF Toluene, reflux, 20 min

OO

Ph

F

(2)

Ph

41% 72%

IF

F

R1R2

HalofluorinationR1

R2

F

X

Dehydroharogenation

R1R2

F

X = Br, I

F– source+

NBS or NIS

Base(3)

Ph Me

O O

NEt2

(DFMBA, 2.0 equiv)

Dioxane, 30 ºC, 24 h Ph Me

O F

89%

(4)

FF

THF, RT, 2 h

PhLi (1.2 equiv)

80%

FF

F (5)

Ph

12

これに対し筆者は、ジフルオロプロペン誘導体 1とヨードアレーン 2を用いた還元的脱フッ素カップ

リングを検討した。その結果、ニッケル触媒の存在下で 1と 2に対し還元剤を作用させることで、アリ

ル位炭素–フッ素結合の活性化を経るモノフルオロアルケン 3の合成を達成した。

R

F F+ Ar–I

cat. Nireductant

R

F

Ar

1 2 3

CH3CN, 70 °C, 22 h

[Pd(dppf)Cl2]·CH2Cl2 (5 mol%)

(2.5 equiv)

72%

FF

HN O

F

NO

(6)

F

F+

BO

OTHF, 100 ºC, 6 h

Pd2(dba)3·(C6H6) (1 mol%)P(i-Pr)3 (4 mol%)

(3.5 atm)

F

(1.0 equiv) 86%

(7)

F

F+

Toluene, 100–120 ºC24–36 h

NiCl2(PCy3)2 (5 mol%)K3PO4 (2.0 equiv)

(1.5 equiv) 86%

(8)Ar1

Ar2B(OH)2

F

Ar2

Ar1

13

第二節反応条件の検討

ビフェニル-4-イル基を有するジフルオロプロペン誘導体1aをモデル基質とし、まず初めに配位子の検

討を行った。5 mol%のニッケル(II)アセチルアセトナートおよび1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン

(dppe) の存在下、ジフルオロプロペン誘導体1aに対し、1.5倍モル量のヨードベンゼン (2a)、1.1倍モル

量のクロロトリエチルシラン、および2.0倍モル量のマンガンを作用させ、テトラヒドロフラン (THF) 中

40 ºCで80分間加熱撹拌を行った。その結果、19F NMR収率でわずか7%であるが、目的のモノフルオロア

ルケン3aaを得ることができた (Table 1, Entry 1)。次に単座のホスフィン配位子として、トリフェニルホ

スフィンを用いて検討を行ったが、目的のカップリング体3aaは全く得られなかった (Entry 2)。用いる

配位子を窒素配位子に変更して検討を行ったところ、二座の窒素配位子である2,2’-ビピリジルを用いた

際に、最も良い収率83%で3aaを得ることができた (Entry 5)。

次に、反応溶媒の検討を行った (Table 2)。これまで用いていたTHFの代わりにトルエンを用いたとこ

ろ、目的のカップリング体3aaは得られなかった (Entry 2)。次に、エタノールを用いて反応を行ったが、

THFを上回る結果は得られなかった (Entry 3)。アミド溶媒であるN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) を

用いた際には、45分間で反応が完結するものの、3aaの収率は向上しなかった (Entry 4)。これに対し、

同じアミド溶媒であるN,N-ジメチルアセトアミド (DMA) を用いたところ、3aaの収率を88%まで向上さ

せることができた (Entry 5)。

Entry Ligand (x mol%) 3aa (%)

a) Yield was determined by 19F NMR measurement using PhCF3 as an internal standard.

1

2

3

4

5

7

N.D.

4

80

83

dppe

PPh3

Pyridine

1,10-Phen

2,2'-bpy

4a (%)

3

N.D.

1

N.D.

N.D.

a a

Table 1

(5)

(10)

(10)

(5)

(5)

F F

+ Ph–I

Ni(acac)2 (5 mol%)Ligand (x mol%)

Et3SiCl (1.1 equiv)

Mn (2.0 equiv)THF, 40 ºC, 80 min(1.5 equiv)

1a 2a 3aa

F

4a

F

+Ph H

14

以上の検討結果より最適条件として、5 mol%のニッケル(II)アセチルアセトナートおよび2,2’-ビピリ

ジルの存在下、ジフルオロプロペン誘導体1とヨードアレーン2に対し、1.1倍モル量のクロロトリエチル

シランと2.0 倍モル量のマンガンを作用させ、DMA中40 ºCで80分間加熱撹拌することとし、基質一般性

の検討を行った。その詳細について、次の第三節にて述べる。

F F

+ Ph–I

Ni(acac)2 (5 mol%)2,2'-bpy (5 mol%)Et3SiCl (1.1 equiv)

Mn (2.0 equiv)Solvent, 40 ºC, 80 min(1.5 equiv)

1a 2a 3aa

F

4a

F

+Ph H

Entry Solvent 3aa (%)

1

2

3

4

5

83

N.D.

6

75

88

THF

Toluene

EtOH

DMF

DMA

4a (%)

N.D.

N.D.

8

7

9

a a

Table 2


15

第三節ヨードアレーンの一般性検討

第二節で得られた最適条件で、まず初めにヨードアレーンの一般性の検討を行った。ヨウ素置換基の

パラ位に電子供与基 (Me, n-Bu, OMe, NHTs基) が置換したヨードアレーン2b–2eでは効率的に反応が進

行し、対応するモノフルオロアルケン3ab–3aeをそれぞれ高収率で得た (Entries 2–5)。また同じくパラ位

に電子求引基を有するヨードアレーンを用いたところ、塩素あるいはフッ素が置換した基質2f, 2gでは対

応するモノフルオロアルケン3af, 3agがそれぞれ高い収率で得られた (Entries 6, 7)。一方、アセチル基が

置換した2h、エトキシカルボニル基が置換した2i、およびトリフルオロメチル基が置換した2jを用いた

場合には、大幅に収率が低下した (Entries 8–10)。特にニトロ基が置換した2kでは、全く反応が進行しな

かった (Entry 11)。また、ヨウ素置換基のオルト位、メタ位にそれぞれメチル基が置換した2l, 2mを用い

て検討を行ったところ、パラ置換体2bに比べ収率は低下するものの、対応するカップリング体3al, 3am

をそれぞれ得ることができた (Entry 12, 13)。

特に生成物の収率が低かった 2i, 2jについては、用いる有機ケイ素反応剤の検討を行うことで、

収率の向上を目指した。すなわち、エトキシカルボニル基を有する 2i をモデル基質とし、用いる

有機ケイ素反応剤の種類と添加量の検討を行った (Table 3)。まず、有機ケイ素反応剤をクロロトリ

エチルシランからジクロロジメチルシランへと変更したが、モノフルオロアルケン 3aiの収率は向

Ar

F F+


Mn (2.0 equiv)DMF, 40 ºC, 80 min

Ar

F

(1.5 equiv)

1a 2 3a

(Ar = biphenyl-4-yl)Ar

F

H

4a

+I

RR

Entry R

Isolated yield.

1

2

3

4

5

6

7

H (2a)

p-Me (2b)

p-n-Bu (2c)

p-OMe (2d)

p-NHTs (2e)

p-F (2f)

p-Cl (2g)

3a

85 (3aa)

70 (3ab)

71 (3ac)

77 (3ad)

68 (3ae)

77 (3af)

75 (3ag)

Entry R

8

9

10

11

12

13

3a

50

40

11

N.D.

(23)

(65)

p-Ac (2h)

p-CO2Et (2i)

p-CF3 (2j)

p-NO2 (2k)

o-Me (2l)

m-Me (2m)

b

b

Table 3

(3ah)

(3ai)

(3aj)

(3ak)

(3al)

(3am)

Isolated yield.a) 2,2'-bpy (11 mol%) was used.b) Yield was determined by 19F NMR measurement using PhCF3 as an internal standard.

a

16

上しなかった (Table 3, Entry 2)。次に、クロロジメチルフェニルシランあるいはクロロトリメチル

シランを用いたところ、クロロトリメチルシランを用いた際にわずかながら収率の向上が見られた

(Entry 4)。さらに、クロロトリメチルシランの添加量をこれまでの 1.1倍モル量から 1.5倍モル量に

増やしたところ 70 分間で反応が完結し、これまでで最も良い 64%の単離収率で目的のモノフルオ

ロアルケン 3ai を得ることができた (Entry 5)。ここで得られた条件を収率の低かった 2j にも適用

したところ、目的のカップリング体 3ajの単離収率は 28%まで向上した (Table 5)。

Ar

F F+

Ni(acac)2 (5 mol%)2,2'-bpy (5 mol%)Si (x equiv)

Mn (2.0 equiv)DMA, Conditions

Ar

F

(1.5 equiv)CO2Et

Ar = biphenyl-4-yl

I

CO2Et

1a 2i 3ai

Ar

F F+

Ni(acac)2 (5 mol%)2,2'-bpy (5 mol%)

Me3SiCl (1.5 equiv)

Mn (2.0 equiv)DMA, 40 ºC, Time

Ar

F

(1.5 equiv)R

Ar = biphenyl-4-yl

I

R

1a 2 3a

Isolated yield.

Ar

F

CO2Et

3ai: 64% (70 min)

Ar

F

CF3

3aj: 28% (4 h)

Table 5

Entry 3ai (%)

1

2

3

4

5

55 (40)

55

23

58

70 (64)

a

40 ºC, 80 min

40 ºC, 80 min

40 ºC, 80 min

40 ºC, 80 min

40 ºC, 70 min

Conditions

Et3SiCl (1.1)

Me2SiCl2 (1.1)

PhMe2SiCl (1.1)

Me3SiCl (1.1)

Me3SiCl (1.5)

Si (equiv)

Table 4

a) Yield was determined by 19F NMR measurement using PhCF3 as an internal standard. Isolated yield is shown in parentheses.

17

第四節ジフルオロプロペン誘導体の一般性検討

第二節で得られた最適条件をもとに、ジフルオロプロペン誘導体の一般性を検討した。アリール基が

置換したジフルオロプロペン誘導体を用いた場合、ビフェニル置換体 1aでは効率的に反応が進行した。

n-ブチル基を有する 1bおよびアセチル基を有する 1cでは収率が下がったものの、モノフルオロアルケ

ン 3ba, 3caをそれぞれ合成できた。一方、アルキル置換ジフルオロプロペン 3dでは用いる溶媒を DMF

に変更し、反応温度を 60 ºCまで上げることで、目的のカップリング体 3daを収率 60%で得ることがで

きた。

R

F F+


Mn (2.0 equiv)DMA, 40 ºC, 80 min

R

F

(1.5 equiv)

I

1 2a 3

Isolated yield.a) Yield was determined by 19F NMR measurement using PhCF3 as an internal standard.b) DMF, 60 ºC, 90 min.c) The E /Z ratio was determined by 19F NMR.

FR' = Ph 85% (3aa)

t-Bu 36% (3ba)Ac 13% (3ca)

3da 60% (E /Z = 12:88)

Table 6

R'

FPh

OMe

a

a

b,c

1a1b1c

1d

18

第五節反応機構の検討

本反応の反応機構について検討を行った。初めに、計画段階で想定していた反応機構について述べ

る。序論でも述べたように、β-フッ素脱離を利用することでジフルオロプロペン誘導体のアリル位炭素

–フッ素結合を活性化できると筆者は考えた。すなわち、まず 0価ニッケル錯体が先にヨードベンゼン 2

と反応することで、アリールニッケル中間体 A が生じる。次にアリールニッケル中間体 A に対し、ジ

フルオロプロペン誘導体 1のアルケン部位が位置選択的に挿入した後、β-フッ素脱離を経てモノフルオ

ロアルケン 3が得られると考えた (Scheme 1)。

ところが第二節で示したように、本反応では副生成物としてヒドリド置換体 4a が得られることが分

かった (式 9)。このヒドリド置換体 4aは、0価ニッケル錯体に対してジフルオロプロペン誘導体 1の

炭素–フッ素結合が酸化的付加して生じるπ-アリルニッケル中間体 E がプロトノリシスした生成物であ

り、上述の経路では得られない。このことから本反応は、ニッケル触媒が先にヨードアレーン 2と反応

する上記の機構ではなく、ジフルオロプロペン誘導体 1が先に酸化的付加することで進行している可能

性もある (Scheme 2)。すなわち、初めに 0価ニッケル錯体に対してジフルオロプロペン誘導体 1の炭素

–フッ素結合が酸化的付加することで、π-アリルニッケル中間体 E を生じる。この中間体 E はクロロト

リエチルシランとのハロゲン交換、続くマンガンによる一電子還元を経て、一価のニッケル中間体 Gへ

と変換される。続いて中間体 G に対して、ヨードアレーン 2 が酸化的付加した後、中間体 H から還元

的脱離を経てモノフルオロアルケン 3が得られる。

Ar

F NiII F H+

Ar

F F+ Ph–I



Ar

F

Ph Ar

F

H+

(1.5 equiv)

1a 2a 3aa: 88% 4a: 9%

(Ar = 4-biphenyl)

(9)

E

NiII

Ar

F

RF

R

F F R

F

Ar

InsertionNi0

Ar–I

OxidativeAddition

NiIIAr I

Aβ-FluorineElimination

Et3Si–Cl

Et3Si–F

B C

D

Mn0

MnIIICl

Scheme 1. β-フッ素脱離を経る反応経路

123

NiIIF I

NiIICl I

19

そこで、化学量論量のニッケル錯体を用いた検証実験を行った。化学量論量のニッケル(II)アセチルア

セトナート、2,2’-ビピリジル、クロロトリエチルシラン、および金属マンガンの存在下、ジフルオロプ

ロペン誘導体 1a のみを DMA 中で加熱撹拌したところ、ヒドリド置換体 4a が 9%の収率ながら得られ

た (式 10)。このことから 1aの酸化的付加は実際に起こっていると考えられる。これに対し、同様の反

応をヨードベンゼン (2a) で行ったところ、ホモカップリング体であるビフェニル (5) が定量的に得ら

れた (式 11)。式 10の反応において 1aが 40%回収されたことも考え合わせると、1aと 2aでは 2aの酸

化的付加の方が速いことを示唆する。したがって、ジフルオロプロペン誘導体 1の酸化的付加から反応

が始まることを完全には否定できないものの考え難く、ヨードアレーン 2が先に酸化的付加する可能性

が高い。

NiI I

R

F NiII F

Et3Si–F

R

F F

R

F

Ar

Ni0OxidativeAddition

ReductiveElimination

1/2 Mn0

1/2 MnIII2

ER

F NiI

R

F NiIIIAr

I

G

HI

R

F NiII Cl

Et3Si–Cl 1/2 Mn0

1/2 MnIICl2F

Ar–I

OxidativeAddition

Scheme 2. 炭素–フッ素結合の酸化的付加を経る反応経路

1

23

Ar

F F


Ar

F

H

1a 4a 9%

(Ar = 4-biphenyl)

(10)

Ph–I

Ni(acac)2 (1.0 equiv)2,2'-bpy (1.0 equiv)Et3SiCl (1.1 equiv)


2a 5 quant.(1H NMR yield)

(11)Ph–Ph

Ni(acac)2 (1.0 equiv)2,2'-bpy (1.0 equiv)Et3SiCl (1.1 equiv)

+ 1a 40%

a

a

a 19F NMR yield.

20

そこで筆者は、ヨードアレーン 2が先にニッケル触媒に酸化的付加することでカップリング体 3が生

成する可能性を確認すべく、単離可能なアリールニッケル錯体 5を用いて反応を試みた。アリールニッ

ケル錯体 6は、Jamisonらによって報告された手法により合成した (Scheme 3) 11。ジクロロフェニルホ

スフィンに対し、クロロシクロヘキサンより調製した Grignard反応剤を作用させることで、ホスフィン

8を合成した。続く 8と塩化ニッケル六水和物との反応により、ニッケル錯体 9を収率 63%で合成した。

その後、o-トリルマグネシウムクロリドによる 9の金属交換により、アリールニッケル錯体 6を収率 32%

で得た。

得られたアリールニッケル錯体 6を用いて、ジフルオロプロペン誘導体 1aとの反応を試みた。まず、

化学量論量のアリールニッケル錯体 6 と 2,2’-ビピリジル、ジフルオロプロペン誘導体 1a を DMA 中で

加熱撹拌したところ、カップリング体 3alは全く得られなかった (Table 7, Entry 1)。次に、Entry 1の条

件において 2.0倍モル量のマンガンを加えて反応を行ったところ、カップリング体 3alが収率 8%で得ら

れた (Entry 2)。またこの際、1aのヒドリド置換体 4aも 15%生成した。

Cl Mg (1.1 equiv)

THF, reflux, 1.0 h

7

PPhCl2 (0.4 equiv)

THF, –30 ºC, 25 minthen RT, 1.0 h

PPh

8

NiCl2·6H2O(0.45 equiv)

EtOH, 70 ºC, 30 min ClNiII

Cl

PhCy2P

PCy2Ph

9 63%(from 7)

(1.0 equiv)

THF, 0 ºC, 30 min

NiIICl

Me

PhCy2P

PCy2Ph

6 32%

MeMgCl

Scheme 3 アリールニッケル錯体6の合成

21

これらのことから、次のような反応機構が考えられる。まず、ヨードアレーン 2の酸化的付加を経て

アリールニッケル中間体 Aを生成する。マンガンを添加しない条件ではカップリング体 3alが得られな

いことから、マンガンによる 2価のアリールニッケル中間体 Aの還元が鍵であると考えられる。すなわ

ち、生じたアリールニッケル中間体 Aがマンガンによる一電子還元を受けて、1価のアリールニッケル

中間体 Jとなる。生じたアリールニッケル中間体 Jに対し、ジフルオロプロペン誘導体 1のアルケン部

位が位置選択的に挿入して中間体 K を与え、続くβ-フッ素脱離によりカップリング体 3 が生成する

(Scheme 4)。これとは別に、炭素–フッ素結合の酸化的付加を経る反応機構も考えられる。すなわち、ア

リールニッケル中間体 J に対し、ジフルオロプロペン誘導体の炭素–フッ素結合が酸化的付加すること

で、π-アリルニッケル中間体 L が生じる。続く中間体 L からの還元的脱離により、カップリング体 3

が得られる (Scheme 4)。1aのヒドリド置換体 4aの副生を説明するには、後者の機構が妥当であると考

えている。

NiIII

Path (a)

Mn0

MnII

R

F F

FNiI

R

F

ArInsertion β-Fluorine

Elimination

R

FF

ArOxidativeAdditionPath (b)

ReductiveElimination

Scheme 4. 中間体Jを経由する反応機構

3 + NiI–F

J

Ni0

Ar–I

OxidativeAddition

NiIIAr I

A

2NiI

Ar

K

L

3 + NiI–F1

R

F F

1

Entry Additive

1 –

Table 7

2

3al (%)

N.D.

8

a 4a (%)

N.D.

15

a

Mn (2.0 equiv)Et3SiCl (1.1 equiv)

Additive

RT, 30 minthen 40 ºC, 30 minthen 60 ºC, 1.0 hthen 80 ºC, 5.0 h

RT, 25 minthen 40 ºC, 2.5 hthen 60 ºC, 2.0 h

then 80 ºC, 25 min


Ar

F F+

2,2'-bpy (1.0 equiv)Additive

Ar

F

3al

Ar

F

H

4a

+

1a(Ar = biphenyl-4-yl)

NiIICl

Me

PhCy2P

PCy2Ph

6

DMAConditions

Me

22

参考文献

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11) Standley, E. A.; Jamison, T. F. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1585.

23

第三章実験項

1. General

1H NMR, 13C NMR, and 19F NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 spectrometer at 500 MHz (1H

NMR), 126 MHz (13C NMR), and 470 MHz (19F NMR) or a JEOL ECS-400 spectrometer at 400 MHz (1H NMR),

100 MHz (13C NMR), and 376 MHz (19F NMR). Chemical shift values in CDCl3 are given in ppm relative to

internal Me4Si (for 1H NMR: δ = 0.00 ppm), CDCl3 (for 13C NMR: δ = 77.0 ppm), and C6F6 (for 19F NMR: δ =

0.00 ppm). High resolution mass spectroscopy (HRMS) was measured on a JMS-T100GCV spectrometer (EI+) or

JMS-T100CS spectrometer (APCI+). IR spectra were recorded on a Horiba FT-300S spectrometer by ATR

(attenuated total reflectance) method. Unless otherwise noted, all reactions were carried out under argon or

nitrogen. Column chromatography and preparative thin-layer chromatography (PTLC) were conducted on

silica gel (Silica Gel 60 N, Kanto Chemical Co., Inc. for column chromatography and Wakogel B-5F, Wako

Pure Chemical Industries for PTLC, respectively).

2. Materials

THF and toluene were dried by passing over a column of activated alumina followed by a column of Q-5

scavenger (Engelhard). N,N’-dimethylformamide (DMF) and N,N’-dimethylacetamide (DMA) were dried with

CaH2 overnight, then distilled from P2O5 and CaH2, and stored over molecular sieves 4A. Pyridine was dried with

KOH overnight, then distilled from KOH, and stored over molecular sieves 4A. Triphenylphosphine (PPh3) and

2,2’-bipyridyl were recrystallized from hexane. Iodobenzene was washed with aqueous Na2S2O3 and water,

then distilled from CaCl2. Other liquid iodoarene were purified by distillation and solid iodoarene were

purified by recrystallization. Chlorotriethylsilane (Et3SiCl) and was distilled from CaH2.

Chlorotrimethylsilane was purified by distillation. Ni(acac)2 was purchased from Kanto Chemical Co., Inc.

as dihydrate and dehydrated by azeotropic distillation with toluene. Manganese powder was purchased from

Kanto Chemical Co., Inc. and used without further purification. Difluoropropene 1a1, 1b1 and arylnickel

complex 52 were prepared according to the literature procedures.

24

3. Preparation of Difluoropropenes 1

1-[4-(1,1-difluoroallyl)phenyl]ethanone (1c)

4’-Acethylphenylboronic acid (822 mg, 5.01 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (11.0 mg, 0.011 mmol), and K2CO3

(1.38 g, 9.97 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (25 mL) under air. To the mixture were added H2O (44 µL, 2.4

mmol) and 3-bromo-3,3-difluoropropene (1.0 mL, 10 mmol). After stirring at 80 ºC for 48 h, the reaction mixture

was diluted with THF and filtered through a pad of Mg2SO4 (THF). After removal of the solvent under reduced

pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 10:1) to give 1b (297

mg, 30%) as a yellow oil.

1c: IR (neat): ν~ = 1687, 1263, 1076, 995, 953, 835 cm–1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 5.53 (d, J =

11.2 Hz, 1H), 5.60 (dt, J =17.6 Hz, JHF = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (tdd, J = 17.6 Hz, 13.8 Hz, JHF = 11.2 Hz, 1H), 7.62 (d,

J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 26.6, 118.8 (dd, JCF = 240 Hz), 120.3

(dd, JCF = 9, 9 Hz), 125.9 (dd, JCF = 6, 6 Hz), 128.4, 133.3 (dd, JCF = 30, 30 Hz), 138.3, 140.7 (dd, JCF = 28, 28

Hz), 197.3. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 68.7 (d, JFH = 9.8 Hz). HRMS (EI+): Calcd for C11H10F2O [M]+

196.0700, Found 196.0695.

(4,4-Difluoro-3-methoxyhex-5-en-1-yl)benzene (1d)

In-mediated difluoroallylation: To the flask were placed indium shot (680 mg, 5.92 mmol),

3-phenylpropionaldehyde (667 mg, 4.97 mmol), THF (2.5 mL), and H2O (10 mL). After stirring at 0 ºC for 10

min, to the mixture was added slowly 3-bromo-3,3-difluoropropene (610 µL, 6.02 mmol) at 0 °C. The mixture

was warmed to room temperature, and sonicated for 30 min. After stiring for 19 h at room temperature, the

reaction was quenched with HCl (2 M). Organic materials were extracted with dichloromethane two times. The

combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced

pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 10:1 to 4:1) to give

O

F F

OIn (1.2 equiv)

THF–H2O = 1:40 ºC to RT, 19 h

Br

F F

(1.2 equiv)

OH

F F1) NaH (2.5 equiv) THF, 0 ºC, 35 min

OMe

F F

2) MeI (2.3 equiv) THF, RT, 17 h

1d 70%72%

25

4,4-Difluoro-1-phenylhex-5-en-3-ol (760 mg, 72%) as a pale yellow liquid.

4,4-Difluoro-1-phenylhex-5-en-3-ol: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.71–1.82 (m, 1H), 1.83–1.99 (m, 1H), 2.66–

2.83 (m, 1H), 2.88–3.09 (m, 1H), 3.73–3.85 (m, 2H), 5.53 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.89–

6.02 (m, 1H), 7.17–7.39 (m, 5H). The NMR spectral data described above showed good agreement with the

literature data 3.

Methylation of the alcohol: To a suspension of sodium hydride (212 mg, 8.83 mmol) in THF (5 mL) was added

slowly a THF solution (1.0 mL) of α-(1,1-difluoroallyl)benzenepropanol (760 mg, 3.58 mmol) at 0 °C. After

stirring at 0 °C for 30 min, iodomethane (1.17 g, 8.24 mmol) was added to the reaction mixture at 0 °C. After

stirring for another 17 h at room temperature, the reaction was quenched with cooled water, and organic materials

were extracted with Et2O three times. The combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4.

After removal of the solvent, the residue was purified by silicagel column chromatography (hexane/EtOAc =

10:1) to give (4,4-difluoro-3-methoxyhex-5-en-1-yl)benzene (1d, 572 mg, 70%) as a colorless liquid.

1d: IR (neat): ν~ = 2933, 1419, 1118, 1078, 987, 700 cm–1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.68–1.80 (m, 1H),

1.81–1.93 (m, 1H), 2.59–2.71 (m, 1H), 2.81–2.92 (m, 1H), 3.25–3.39 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 5.47 (d, J = 11.1 Hz,

1H), 5.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.89–6.04 (m, 1H), 7.10–7.40 (m, 5H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 31.4 (d,

JCF = 4 Hz), 31.5, 60.4, 81.7, 81.9 (dd, JCF = 30, 26 Hz), 120.6 (dd, JCF = 10, 10 Hz), 120.9 (dd, JCF = 246, 246

Hz), 126.0, 128.4, 129.9 (dd, JCF = 26, 26 Hz), 141.3. 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 53.3 (dt, JFF = 251 Hz, JFH =

6 Hz, 1F), 59.1 (dt, JFF = 251 Hz, JFH = 9 Hz, 1F).

4. Preparation of Iodoarene 2e

N-(4-Iodophenyl)-4-methylbenzenesulfonamide (2e)

To the flask were placed p-TsCl (2.83 g, 14.8 mmol), 4-iodoaniline (2.21g, 10.1 mmol), and pyridine (16 mL).

After stirring for 12 h at room temperature, the reaction was quenched with HCl (2 M). Organic materials were

extracted with ethyl acetate two times. The combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4.

I

NHS

O

O

26

After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column

chromatography (hexane/EtOAc = 4:1) to give iodoarene 2e (2.64 g, 70%) as a white solid.

2e: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H). The NMR spectral data described above showed good agreement with the

literature data 4.

3. Ni-catalyzed reductive coupling of difluoropropene derivatives with iodoarene

(Z)-4-(1-Fluoro-3-phenylpropene-1-yl)biphenyl (3aa)

Manganese powder (44 mg, 0.80 mmol) was activated with heating under reduced pressure in a Schlenk flask.

To the flask were placed Ni(acac)2 (4.7 mg, 0.018 mmol), 2,2’-bpy (3.1 mg, 0. 020 mmol), 1 (93 mg, 0.40 mmol),

and DMA (2 mL). After stirring for 5 min at room temperature, iodobenzene (2a, 67 µL, 0.60 mmol) and Et3SiCl

(74 µL, 0.44 mmol) were added to the reaction mixture at room temperature. After stirring at 40 ºC for 80 min, the

reaction was quenched with saturated NaHCO3. Organic materials were extracted with Et2O three times. The

combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced

pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 30:1) to give

monofluoropropene 3aa (99 mg, 85%) as a white solid.

3aa: m.p. 100.5–101.5 ºC. IR (neat): ν~ = 3060, 3026, 1674, 985, 935, 839, 764 cm–1. 1H NMR (500 MHz,

CDCl3): δ 3.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.64 (dt, JHF = 36.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23–7.37 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 7.8,

7.8 Hz, 2H), 7.60–7.61 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 30.6 (d, JCF = 6 Hz), 105.1 (d, JCF =17 Hz),

124.6 (d, JCF = 8 Hz), 126.4, 127.1, 127.2, 127.7, 128.6, 128.7, 129.0, 131.4, (d, JCF = 29 Hz), 140.3, 140.4, 141.5,

156.9 (d, JCF = 246 Hz). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 41.9 (d, JFH = 37 Hz). HRMS (EI+): Calcd for C21H17F

[M]+ 288.1314, Found 288.1316.

F

27

(Z)-4-[1-Fluoro-3-(4-methylphenyl)propene-1-yl]biphenyl (3ab)

Monofluoropropene 3ab, a white solid (94 mg, 79%), was synthesized by the method described for 3aa, using

4-iodotoluene (2b, 131 mg, 0.60 mmol).

3ab: m.p. 117.0–118.8 ºC. IR (neat): ν~ = 2924, 2958, 2363, 2322, 1670, 1296, 982, 841, 812, 764, 690 cm–1.1H

NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 3.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.61 (dt, JHF = 36.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12

(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33–7.34 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58–7.61 (m, 6H). 13C

NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.0, 30.1 (d, JCF = 6 Hz), 105.3 (d, JCF = 17 Hz), 124.5 (d, JCF = 7 Hz), 127.0, 127.1

(d, JCF = 1 Hz), 127.6, 128.3, 128.8, 129.3, 131.5 (d, JCF = 29 Hz), 135.7, 137.1, 140.4, 141.4, 156.7 (d, JCF = 248

Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 41.6 (d, JFH = 37 Hz). HRMS (EI+): Calcd for C22H19F [M]+ 302.1471,

Found 302.1468.

(Z)-4-[1-Fluoro-3-(4-methylphenyl)propenen-1-yl]biphenyl (3ac)

Monofluoropropene 3ac, a white solid (101 mg, 71%), was synthesized by the method described for 3aa, using

1-butyl-4-iodobenzene (2c, 106 µL, 0.60 mmol).

3ac: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29–1.41 (m, 2H), 1.53–1.65 (m, 2H), 2.75 (t, J =

7.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.60 (dt, JHF = 36.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J

= 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53–7.63 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3):

δ 14.0, 22.4, 30.0 (d, JCF = 6 Hz), 33.7, 35.2, 105.3 (d, JCF = 17 Hz), 124.4 (d, JCF = 7 Hz), 126.9, 127.0, 127.5,

128.3, 128.6, 128.8, 131.4 (d, JCF = 29 Hz), 137.2, 140.3, 140.8, 141.2, 156.6 (d, JCF = 247 Hz). 19F NMR (470

MHz, CDCl3): δ 41.5 (d, JFH = 36 Hz).

F

CH3

F

n-Bu

28

(Z)-4-[1-Fluoro-3-(4-methoxyphenyl)propenen-1-yl]biphenyl (3ad)

Monofluoropropene 3ad, a white solid (98 mg, 78%), was synthesized by the method described for 3aa, using

4-iodoanisole (2d, 131 mg, 0.60 mmol).

3ad: m.p. 119.2–120.5 ºC. IR (neat): ν~ = 2835, 1581, 1240, 1176, 1034, 984, 937, 764 cm–1. 1H NMR (500 MHz,

CDCl3): δ 3.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.61 (dt, JHF = 36.5 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H),

7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56–7.61 (m, 6H). 13C NMR (126

MHz, CDCl3): δ 29.6 (d, JCF = 6 Hz), 55.3, 105.4 (d, JCF = 17 Hz), 114.1, 124.4 (d, JCF = 7 Hz), 127.0, 127.1,

127.5, 128.8, 129.4, 131.5 (d, JCF = 29 Hz), 132.3, 140.4, 141.4, 156.6 (d, JCF = 247 Hz), 158.2. 19F NMR (470

MHz, CDCl3): δ 41.7 (d, JFH = 37 Hz). HRMS (EI+): Calcd for C22H19FO [M]+ 318.1420, Found 318.1420.

(Z)-4-Methyl-N-{4-[1-fluoro-1-(biphenyl-4-yl)propen-3-yl]phenyl}benzenesulfonamide (3ae)

Monofluoropropene 3ae, a white solid (123 mg, 67%), was synthesized by the method described for 3aa, using

N-(4-iodophenyl)-4-methylbenzenesulfonamide (2e, 226 mg, 0.606 mmol).

3ae: IR (neat): ν~ = 3251(br), 3032, 2920, 1508, 1338, 1292, 1159, 1092, 763 cm–1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3):

δ 2.38 (s, 3H), 3.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.56 (dt, JHF = 36.2 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 6.41 (brs, 1H), 6.99 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H),

7.56–7.68 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 21.5, 29.8 (d, JCF = 6 Hz), 104.5 (d, JCF = 17 Hz), 122.3,

124.4 (d, JCF = 7 Hz), 127.0, 127.1, 127.3, 127.6, 128.8, 129.3, 129.6, 131.1 (d, JCF = 29 Hz), 134.5, 136.2, 137.5,

140.3, 141.5, 143.8, 156.9 (d, JCF = 248 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 42.1 (d, JFH = 36 Hz).

F

OCH3

F

NH

SO

O

29

(Z)-4-[1-Fluoro-3-(4-fluorophenyl)propenen-1-yl]biphenyl (3af)

Monofluoropropene 3af, a white solid (95 mg, 77%), was synthesized by the method described for 3aa, using

1-fluoro-4-iodobenzene (2e, 131 mg, 0.59 mmol).

3af: m.p. 112.8–113.8 ºC. IR (neat): ν~ = 1670, 1601, 1508, 1489, 1406, 1294, 1221, 1157, 1074, 984, 841, 822,

766, 687 cm–1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.60 (dt, JHF = 36.2 Hz, J = 7.5 Hz, 1H),

6.99 (dd, JHF = 8.7 Hz, J =8.7 Hz, 2H), 7.18–7.28 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (dd J = 7.6, 7.6 Hz, 2H),

7.54–7.67 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 29.6 (d, JCF = 6 Hz), 104.7 (d, JCF = 16 Hz), 124.4 (d, JCF = 7

Hz), 127.0, 127.1 (d, JCF = 1 Hz), 127.6, 128.8, 129.8 (d, JCF = 8 Hz), 131.1 (d, JCF = 29 Hz), 135.7, 141.2, 141.5,

156.9 (d, JCF = 248 Hz), 161.5 (d, JCF = 245 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 42.0 (d, JFH = 39 Hz, 1F), 45.8

(s, 1F).

(Z)-4-[1-Fluoro-3-(4-chlorophenyl)propenen-1-yl]biphenyl (3ag)

Monofluoropropene 3ag, a white solid (98 mg, 78%), was synthesized by the method described for 3aa, using

1-chloro-4-iodobenzene (2g, 144 mg, 0.60 mmol).

3ae: m.p. 128.5–129.1 ºC. IR (neat): ν~ = 2358, 1668, 1489, 1406, 1296, 1093, 1016, 984, 841, 820, 766 cm–1. 1H

NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.59 (dt, JHF = 36.1 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19–7.32 (m, 4H),

7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 7.58–7.70 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 29.8

(d, JCF = 6 Hz), 104.3 (d, JCF = 17 Hz), 124.4 (d, JCF = 7 Hz), 126.9, 127.1, 127.6, 128.6, 128.8, 129.7, 131.0 (d,

JCF = 29 Hz), 131.9, 138.6, 140.2, 141.5, 157.0 (d, JCF = 248 Hz). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 41.3 (d, JFH =

36 Hz). HRMS (EI+): Calcd for C21H16ClF [M]+ 322.0925, Found 322.0936.

F

F

Cl

F

30

(Z)-1-{4-[1-Fluoro-1-(biphenyl-4-yl)propen-3-yl]phenyl}ethanone (3ah)

Monofluoropropene 3ah, a white solid (67 mg, 50%), was synthesized by the method described for 3aa, using

4-iodoacetophenone (2h, 131 mg, 0.60 mmol) and 2,2’-bpy (6.8 mg, 0.044 mmol, 11mol%).

3ah: IR (neat): ν~ = 2359, 1680, 1604, 1271, 841, 764, 688 cm–1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60 (s, 3H),

3.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.62 (dt, JHF = 36.0 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H),

7.59–7.61 (m, 7H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 26.6, 30.5 (d, JCF = 6 Hz), 103.7 (d,

JCF = 17 Hz), 124.5 (d, JCF = 7 Hz), 127.0, 127.2, 127.6, 128.6, 128.7, 128.8, 131.1 (d, JCF = 8 Hz), 135.4, 140.3,

141.7, 145.9, 157.4 (d, JCF = 247 Hz), 197.7. 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 43.3 (d, JFH = 36 Hz). HRMS

(APCI+): Calcd for C23H20FO [M+H]+ 331.1498, Found 331.1498.

Ethyl (Z)-4-[1-fluoro-1-(biphenyl-4-yl)propen-3-yl]benzoate (3ai)


To the flask were placed Ni(acac)2 (4.9 mg, 0.019 mmol), 2,2’-bpy (3.0 mg, 0.019 mmol), 1 (89 mg, 0.39 mmol),

and DMA (2 mL). After stirring for 5 min at room temperature, ethyl 4-iodobenzoate (2i, 100 µL, 0.60 mmol) and

Me3SiCl (76 µL, 0.44 mmol) were added to the reaction mixture at room temperature. After stirring at 40 ºC for

70 min, the reaction was quenched with saturated NaHCO3. Organic materials were extracted with Et2O three

times. The combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under

reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 15:1) to give

monofluoropropene 3ai (89 mg, 64%) as a white solid.

3ai: IR (neat): ν~ = 2981, 1712, 1275, 1103, 837, 764 cm–1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.1 Hz,

3H), 3.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.62 (dt, JHF = 36.0 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32–7.39 (m,

F

O

F

OEt

O

31

2H), 7.45 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 7.55–7.68 (m, 7H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ

14.3, 30.5 (d, JCF = 5 Hz), 60.8, 103.9 (d, JCF = 14 Hz), 124.5 (d, JCF = 5 Hz), 127.0, 127.2, 127.6, 128.4, 128.6,

128.8, 130.0, 131.1 (d, JCF = 8 Hz), 140.3, 141.6, 145.4, 157.2 (d, JCF = 198 Hz), 166.5. 19F NMR (470 MHz,

CDCl3): δ 42.9 (d, JFH = 36 Hz).

(Z)-4-[1-Trifluoromethyl-3-(4-chlorophenyl)propenen-1-yl]biphenyl (3aj)

Monofluoropropene 3aj, a white solid (89 mg, 64%), was synthesized by the method described for 3ai (for 4 h),

using ethyl 4-iodobenzoate (2j, 88 µL, 0.60 mmol).

3aj: IR (neat): ν~ = 3060, 2927, 1672, 1618, 1489, 1406, 1325, 1163, 1126, 1066, 829, 764 cm–1. 1H NMR (500

MHz, CDCl3): δ 3.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.61 (dt, JHF = 35.8 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33–7.51 (m, 5H), 7.55–7.64

(m, 8H). 19F NMR (470 MHz, CDCl3): δ 41.9 (d, JFH = 36 Hz, 1F), 99.4 (s, 3F).

(Z)-1-tert-Butyl-4-(1-fluoro-3-phenylpropene-1-yl)benzene (3ba)

Monofluoropropene 3ba, synthesized by the method described for 3aa, using

1-(tert-butyl)-4-(1,1-difluoroallyl)benzene (1b, 89 mg, 0.42 mmol).

3ba: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 9H), 3.62 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.53 (dt, JHF = 37 Hz, J = 7.7 Hz,

1H), 7.17–7.32 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41–7.48 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 40.7 (d,

JFH = 37 Hz).

F

CF3

t-Bu

F

32

(Z)-1-[4-(1-Fluoro-3-phenylpropene-1-yl)phenyl]ethanone (3ca)

Monofluoropropene 3ca, synthesized by the method described for 3aa, using

1-[4-(1,1-difluoroallyl)phenyl]ethanone (1c, 86 mg, 0.41 mmol).

3ca: IR (neat): ν~ = 3062, 3028, 2924, 1684, 1604, 1265, 839, 746 cm–1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.60

(s, 3H), 3.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.75 (dt, JHF = 36.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23–7.34 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.4

Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 26.6, 30.6 (d, JCF = 6 Hz), 107.8 (d, JCF =

17 Hz), 124.0 (d, JCF = 7 Hz), 126.4, 128.4, 128.5 (d, JCF = 2 Hz), 128.6, 136.6 (d, JCF = 29 Hz), 136.8, (d,

JCF = 2 Hz), 139.6, 156.0 (d, JCF = 248 Hz), 197.3. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 41.6 (d, JFH = 36 Hz).

HRMS (EI+): Calcd for C17H15FO [M]+ 254.1107, Found 254.1102.

(Z)-1-(3-fluoro-4-methoxy-6-phenylhex-2-en-1-yl)benzene (3da)


To the flask were placed Ni(acac)2 (3.8 mg, 0.025 mmol), 2,2’-bpy (2.5 mg, 0.016 mmol), 1 (69 mg, 0.30 mmol),

and DMF (1.5 mL). After stirring for 5 min at room temperature, iodobenzene (2a, 99 mg, 0.48 mmol) and

Et3SiCl (44 mg, 0.33 mmol) were added to the reaction mixture at room temperature. After stirring at 60 ºC for 90

min, the reaction was quenched with saturated NaHCO3. Organic materials were extracted with Et2O three times.

The combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under

reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/EtOAc = 20:1) to give

monofluoropropene 3da (51 mg, 60%, E/Z = 12:88) as colorless oil.

3da (major isomer): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.90–2.11 (m, 2H), 2.62–2.78 (m, 2H), 3.28–3.38 (m,

3H), 3.45–3.59 (m, 3H), 4.99 (dt, JHF = 36.4 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08–7.36 (m, 10H). 13C NMR (100 MHz,

CDCl3): δ 29.7 (d, JCF = 5 Hz), 31.5, 34.0, 79.1 (d, JCF = 27.6 Hz), 108.1 (d, JCF = 13 Hz), 125.9, 126.2,

128.2, 128.4, 128.46, 128.52, 140.0, 141.4, 156.7 (d, JCF = 260 Hz).

F

O

FPh

OMe

33

5. Reference

1) Min, Q.-Q.; Yin, Z.; Feng, Z.; Guo, W.-H.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230.

2) Standley, E. A.; Jamison, T. F. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 1585.

3) Lin, X.; Zheng, F.; Qing, F.-L. Organometallics 2012, 31, 1578.

4) Nguyen, J. D.; D’Amato, E. M.; Narayanam, J. M. R.; Stephenson, C. R. J. Nat. Chem. 2012, 4, 854.

34

第四章総括

本論文は、ジフルオロプロペン誘導体とヨードアレーンとの還元的なカップリング反応について述べたもの

である。筆者は、触媒量のニッケルアセチルアセトナートおよび 2,2’-ビピリジルの存在下、ジフルオロプロペ

ン誘導体 1aとヨードベンゼン 2aに対して、1.1 倍モル量のクロロトリエチルシランと 2.0 倍モル量のマンガ

ンを作用させることで、モノフルオロアルケン 3aaを得た。電子豊富なヨードアレーン 2を用いた場合、対応

するモノフルオロアルケンを収率よく合成することができた。また、ホモカップリングが問題となって収率が

低下する 2j, 2kを用いた場合でも、用いる有機ケイ素試薬をクロロトリメチルシランへと変更することで、収

率の向上が見られた。さらに、用いるジフルオロプロペン誘導体 1をアリール置換体からアルキル置換体に変

更した場合でも、対応するモノフルオロアルケンが合成できることを見出した。

Entry R'

Isolated yield.

1

2

3

4

5

6

7

H (2a)

p-Me (2b)

p-OMe (2c)

p-n-Bu (2d)

p-NHTs (2e)

p-F (2f)

p-Cl (2g)

3a

85

70

77

71

68

77

75

Entry R'

Isolated yield.a) Me3SiCl (1.5 equiv) was used instead of Et3SiCl.b) 19F NMR yield based on PhCF3 as an internal standard.

8

9

10

11

12

13

14

3a

complex mixture

48

64

28

no reaction

(23)

(65)

p-Br (2h)

p-Ac (2i)

p-CO2Et (2j)

p-CF3 (2k)

p-NO2 (2l)

o-Me (2m)

m-Me (2n)

b

b

a

a

Ar

F F+


Mn (2.0 equiv)DMF, 40 ºC, 80 min

Ar

F

(1.5 equiv)

1a 2 3a

(Ar = 4-biphenyl)Ar

F

H

4a

+I

RR

35

以上のように、ニッケル触媒と還元剤としてマンガンを用いることで、報告例の少ないアリル位炭素–フッ

素結合の活性化を利用した還元的クロスカップリング反応を達成した。ここで得られたモノフルオロアルケン

は、アミド結合部位の生物化学的等価体として機能することが知られており、医農薬への応用が期待されてい

る含フッ素有機化合物である。本手法は、これらの有用な供給法となる。

R

F F+


Mn (2.0 equiv)DMA, 40 ºC

orDMF, 60 ºC

R

F

(1.5 equiv)

I

1 2 3

Isolated yield.a) 19F NMR yield based on PhCF3 as an internal standard.b) The E /Z ratio was determined by 19F NMR.

F

R' = Ph 85% (3aa)n-Bu 36% (3ba)Ac 13% (3ca)

3da: 60% (E /Z = 88:12)(DMF, 60 ºC, 90 min)

R'

FPh

OMe

a

a

b

36

謝辞

本研究を行うにあたり、有益かつ熱心なご指導、御鞭撻を賜り、また快適な研究環境を与えて下さい

ました、本学教授市川淳士先生に心より感謝致します。

本研究を行うにあたり、直接ご指導を賜り適切な助言によって研究を支えて下さいました、本学助教

藤田健志博士に心より感謝致します。

本研究を行うにあたり、化学的考察技術および実験操作を懇切丁寧に御指導下さいました、本学准教

授渕辺耕平博士に心より感謝致します。

本研究を行うにあたり、指導下さいました、在田知央氏、市塚知宏氏に深く感謝致します。

著者が研究室に配属されてから、実験技術や研究姿勢を教えてくださった諸先輩方、研究生活の楽し

さ、厳しさをともに分かち合った同輩に深く感謝します。

最後に、筆者の研究生活を経済的、精神的に支えてくれた両親、弟、祖父母をはじめ、親戚の方々に

心から感謝致します。

2017年 2月

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y kobayashi M thesis - 筑波大学...3 OSiMe 3 n これに対し、同じsp3炭素–フッ素結合でもアリル位炭素–フッ素結合の活性化は報告例が少なく、未