\'.Y.O. VeU·ak,.Oerg. 199~. 6(1-2): :ıS·))

YENi ZELANDA VE YERLi TAVŞANLARIJV PLAZMA VE BAZI DOKULARıNDA ASfKLOvIR KONSANTRASYONUN OACILIMI

Haluk TESTERECi i HOh';ı SA(;MANLlGlı2 Ali ERTEKiN i idris TÜREl 2 . Tahir KAHRAMANı

• 'yn;ı:Olıctl Yıl Oni"ersit"",i, \·CLer"' ... .,. Fnkilııesi. lJı)"<Ikiııı)'.·fil)'oloji Aııal>iliııı Dalı. Vali ·TORKIYE 'YOzıl,ICO Yıl Olıi'·~'f1;i ıesl. \'~ı~iııo::r F~kOII<!$i. F~rmnk(}l<>ji ,." T<>l:<ikol<>ji Aııal>iliııı Dalı. \'aıı ·ıı'luJYE

Distribut ion of Acyclovir Concenlrat ion in Plasnııı nnd Some Tis5ues of New Zellıınd ıınd Native Rabbiıs

SUmmH ı)' :TIıe nim of this study is lo delenmne ilcyd\lı'ır 1I1sınhulıol! iıı plasl1ıu nnll lissuc of ılıe rubbiıs, Acydol'lr ( 2OUnıg Hemoı'ir® i münını) hns oc'Cn ndminisıı.:red lt' ~ ıemalc Ncı\ Zellllllll rnohııs onılly mıll blood so1llıples were collccted rcgulıır inler\'ol from i'cii.' s.'ııheıın ·nıı.: pI<ISIl"l.' ac~clo\'ir conecnınılıı>ıı "".'! mc:ısurcu oy HPlC. llıe plnsııw aeylol'ir eOIK:eııırolıolı-tılııc eun'es were genernled to tiı one coınp:ı rınıcnı-oııcn ph"nn;u;uJ..UleIIÇs mıxk1. 'nıe nıemı Mnxımunı COIlCelılmıioıı C{lIla;":),l{lIlax) and The Arc.1 Undcr ıhe eıın'e( AUC ) were fOlllll.l as 29 3~~ ,ı glııı!.. 45111111 and 5259.~58 ,lg-<lak .lıııL , rC$Jlccıil·ely.

Ae)'Cloı'ir (200 ıng/mıiın~l) h~s tıecn adınnusıcn:d 1(1 :ı 11:1II:lle Ne\ı Z.elhınu and 3 fcıııa!e ımıi\'c rabbiıs do!lCd or.ııı~ ngain ııfıer 4Sh. T\\'o hours I"ıer nıbbiıs lı~\"e bccn slmlghlL'l"ed ıo colkcı Iıssnes. Ti~sııcs werc e~tnıcwd with 30 %, HCLO 4 . SlIpcnıııtmlıs wcre injcctcd iıııO C8 eohıınn aller (ilımlıon 111 1II'1.C , mohıle phasc 111IS O.O ~ M. HCLO. (pH: 2.0). [XIL'Cıiot1 was ~chic\'ed ni 260 mn e~cilaıion and c111i.<;siolı al ~75 nın i\c~'cloı'ir relenlıon ıime was 2.8 minıııes .

'Ilte mean llC)'Clol'ir conecıılrmiOlls of New z.cıı:1I1u rnbbiı ıo.. he.1T1. kidney. Iııng, br.ün. fnı , o\'arıes, "ıenıs, M loılgissill11L'i dorsi and M. glıılcus 1I"CrC fotıııd :ıs 29.457 Ilg/g:ı: 4.26 SE , 114. ı:ı Ilg/g :i: i 1.38 SE :'I7.00-t f.lg /g :ı: 28.60 SE, ~8. 18 f.lglg :i: 9,46 SE, 10.997 Ilg/g:l: 0.55 SE , IIH.OS pg/lt:l: L'i 110 SE, 68.173 ",glg:l: 19.7:! SE. HRfl7 pg/i! :I: <i ~5 SE, anu 31 421 )lglg :i: 3,09 SE, respeeıi\'cly.

'nıe nıeHlI neyCıol'ir eonceııırııııon.' oı" 111Iıil"l,: mb!>iı lur hear!. kidney. Iııng, Imıin, ılıı. ol'aries, ıılenı s, M lonıissiım ı s dorsi ıınd M. gl ııteııs wcre round <t S 73.907 ııg/g ± JO.HH SE. 1.12 .10 ı ı g/g ± 4(1 .74 SE. :H .G;9 )ı g/g :i: 41.24 SE, 82.287 )ıglg :i: :ı i 89 SE, ı~4 . 79 )lılg :i: 611 97 SE. :!27H.l Iltt";:i:S i !Q SE. 157 (,l~ )lgfS :i: 6') 19 SF. , 5-0A.'6 ııg/g :t ~ i 78 sı: nnıl4J.28.1 pg/<6 :i: 1976 SE , re~-pecıi\·dy.

"':e~' wnrtls:Aeylol'ir,R;1bhll, PI".,ın;ı. Tissuc, 1'l ııımWcokillelics. III'I.C.

Ö1.ct : Bıı ça lı şmaııın amacı \1II'Ş.l ll!MI11 "la?Jnll i·c bır'.ı doklıl:ırıııdll asikloviriıı d:I~lllImnl l:ıyin eımek t ir. kiık l ovir (200111g HenlOvir® i müınal) 3 di~i Yeni Zelnndn tavşoımn:. "ğız ~ohıyl:ı I'crildikıen soımı kan lInıek lcri l:lI':ı-nnl~rm ' ·en~ s.,phena 's ındoıu ununli ııralıkl:ırla toplanul , PI:ızııı:ı kOlIs,1l1trnsYOlılurı HPl-e iLC ölçılMil . Asıklo>'irin plazımı konS;111Irııs~'on-7;ını:ın ... ~rısi ıck kOlnp.,rtıınalıll /lÇık fannakOı:inctik modele Illlfe dilZı..11lclllli ASIlICl\'i rın onıllal11a Donık IXu.cyı C(m.1:>. ) , nonık n;lı,:ye u ı"""", Zıl11wnl t (mm.:), ve EYinin Ahıııdaki AllIl1 (EAA) slmsı~'la 1 '),~2J )ıg.hnl. 45 ıl.,kıkıı i'c 5259.J5& ılı;.o(Lık,lınl olanık bulundu.

Asiklo\'ir (200 mgl anim~1 ) ~ di~i Ycni Zelııııdıı ı'c -' di~i ~er1i Im·ş.1IW a~ı~ ~·oh ı .l"la verildik ıen --iR sıınl sonm lekrar "erildı ve :2 Sılııı $Onra lal'Şoın kC$ilerek dokul"'rı ıoplandl. Dokuların % .10 'Iıık IICL04 (pH: 10) ılc chtmksiyol\u yapı ldı .

SOııcmatanılar filıre edilılikten sonra CR ( I 59~--I 6 lI11n )1:01111l\1I1:I en.ickte ... -dildi. Okuımılar eksiı:ısyon ~60 11111 re cınisyon 375 um de yapıluı. Asik lo\'ı rin Inııılın" zıılı"I.,m 2.& O;:ık . ol:ınık belirlendi

Ycni z.clmııl:'ı ıaı'şaııln ortalnn,,1 asiklo\':r konSi1l1lrasyoU11 kalı). böbrek. ukci~er, beyin . ~~i~, o"a~,ıın , ııtcnıs, M . loııgissiUlIIS

ılorsı ,'c M glııl cııs için sırnsıyla :29. --I~1 f.I!! '~:ı: 4:!6 SE , 114.1.' )ıttlı;:ı: ı 1.3& SE. ~71J().l )ıg/g. ol: 28.60 SE, 38.18 )ıg lg :t 9.46 SE, 10,997 )lg/g ± 0.55 SE . 103.08 )lg/l!:ı: ı 5.8U SE, 6ı:ı.17 .1 )lıı'ıı:i: ı 9 n SE, .l~ . II07 )ıgll!:ı: 4.:!5 SE. ve 3 i.'!:! 1 )lg'i! ± 3.09 SE, olarnk belirlenmiştir.

Yerli U11'ş<lnın orıalmna asikl,wi r kOns.ınırns~onıı I;alp, böbrck, :ıkci~er, beyin . ya~. ol'a~1111ı , IIlenıs, M'ıOl1l!Ü;simus dorsi I'e M. ~hııcus için sırasıyla 73.907 ııgfg:t :ı0. 88 SE: 131 .83 )ll;fg:l: --10.74 SE, 53.659 pg/g:l: 4 1.14 SE, RJ 287 )ıi!/g.:l: 31.&9 SE, 124.79 )ıg/g:ı: 60.97 SE, 2:!7.03 ııg!ı.ı :1:81.82 SE. 151.68 )lı;/g ± 69.19 SE. 50.4)6 )lgll!:ı: J 1.78 SE ıınd 4J .28~ ",glg:l: 19.76 SE , olarak bclirleıunişıir.

An~ht~r ...:cıimelcr: Asiklol'i r Tal'~m, PI~zınn , Doku, Fann~kokincıik. i n'Lc.

Giriş

Asik lovir (9- 2-(hid roksime1i l)qııanin) yeni bir asiklik ııııkleozid analogııdur "c Herpes si nıpl cks virus ve Variseıla lOste r vi rus.ı karşı güçiii bir inhibiıör etkiye s.ıhiptir ( 1.2.3.23,25). Asiklovir yal nl7.c.1 " irUsle enfekte hücreleri elki leyen. nornırı! hücreleri eıki etmeyen ide,11

bir anıh'ir;1 1 aj;ıııdır (<J). 2 "c 3 pozisyonundaki k~rbon lIlolıılarının bıııtınmaması ilc OIIlŞ.1 1l asikHk ~'an zincirler bıı yapı nın guaninden farkını belir ler. Asiklovir ilk önce kansere karş ı O rel ilmiş OIS.1 da . son 7 .. ıl1la ııl ardlı

1ll0llOIlUklcozis. kronik he])<lliL AIDS ve papill oııı<ııoıi s'e

karşı kullanılmı güçlü bir anıiviral ilaçıır (l.IS. IS.B).

Y.Y. o. Veı. F.k.Derg. I99~, 6(1.2) ,28.33 ItTESTEIIECI' Iı.SA(;MANUGIL A.ERTEKIN, ITOII EL T.KAHRA.\tAN

Asiklovir Herpes virüsle enfekte hücreler içinde fosrorilize edilene kndnr innktifdi r. Hücre içi ıimidin

kinazdan çok, virüsün uyardığı ıimidin kinnz ile fosforilizasyon sonucu monofosfm formInn açtğn çıkar.

Konakçının hücre içi kinazlan bu monofosf<ıl fonıılnrını difosfm ve trifosfaı formlarıım dönüştürür. AsiklO\'ir trifosfat viral DNA ile yarışmaya girerek DNA zincirini boz.1r ve viml DNA polinıerazı inaktive ederek nntivirnl etki göstermektedir ( 8, 9, 13 ).

İnsan hekimliğinde kul1nndan antiviral ajanlar oldukça azdır.Bunlard<ı!l çok nzıdn veteriner hekirnlikte kullanılır. Bununla birlikte bu alandn birçok çnlışmn yap ılmak tadır. Veteriner hekimlikte nıııivirnl

kemoternpinin önemli bir ~'ere geleceği görüşü öııem

kazanmaktad ı r (10). Asiklovirin köpeklerdeki farımıkokinet ik ve birikim

çalışmaları (L~ , IS) ye ytiksek dOZIMının gastrointestinal emilim kap.1siLesinde merdnna get i rdiği değişikliklerle

ilgi li çalışmnlar ~'apılnıışıır ( ~ ), Rodeııtlere subkutan verildikten soııra dokulard<ıki

dağılınum ve plazma konsantrasyonunu belirle~'en

çnlışmada, beyin dokusundn diğer dokulardan dnha düşük seviyede olduğu bildirilmektedir. (7). ilacın çoğu böbrek dokusunda toplandığı \'e idrardan değişmemiş olarak atıldığı bildirilmiştir. [dmrda iki metnboliti flnnliz edilmiştir ( 12).

Asiklovirin emilimi ve dağılııııı \<lvşan, rare .nıl.

mayıııun ve insanlarda incelenmişıir (~.5,6.7.1 1.12,16), HPLC (17,20,22) \'e radyoi111muııOnSS;Jv ~'önte111Ieri asiklov i riıı miktar tayini nde kullnııılnııştı r (19.2 I).

Bu çalışmanın amacı Yeııi Ze lmıdn türü ta\"ş:ııılnrda

nsikloviri ıı plaznın dflgılınıı ile yerli ve Yeni Zelıında

ta\'şanlarının bazı dokuInnndaki dağılımını tesbit etmektir, Literatürlerde asiklovirin yağ dokusıl. utcrus \'e ovnıyumdak i dağ ılım dü7.eylcri hakkında bilgiye mst l ımıııalllıştı r.

l\lıı t erylı l "c Mctot

Plazmanın hazırlanması : Tabletler (200 ıııg. Hemvv;/" @) JOnı l d i sı i le suda St1sp.1I1siyon haline getirilip. 3 dişi Yeni Zclanda tavş.1na oral ~:ollıı verildi. Kan örııekleri (2nıl.) ilaç verilmeden önce ilk dnkiknda "e verildikten sonra iS .. 30., 45 .. 60 .. 90 .. 120 .. 180" 240 .. 300 .. 360 .. ~20 .. 480. dakikalarda "ena sapheııa'dnn sitratlı

tüplcre alındı. 4000 dC\ 'irde $OğlııınnJı saııtrirujde

(Minifuge RF, Heraeus) i 5 dakika s.1ntrifüj edildi. Ayrılan plazmanın i ml'si ıo ıtı %30' luk HCLO~ ile çÖktürüldti. 4000 devirlk lekrllf ı5 diıkika sılnıriftlJ

edilerek elde edilen berrak süpcrııatantlar !iltrııs~'ond~ıı (DAS )ını ) sonra bekletilıneden HPLC ' ye enjekte edildi .

Doku örneklerinin Iıazırl~nınnsı : AsiklO\'ir tableti (200 ıııg Hernovir @) dozda 3 dişi Yeni Zelanda ve 3 dişi yerli tavşana nğız yoluyla ,·eri l dikıen ~R saat sonrn a~'lI1 doz tekrar ,'erildi , 2 S.1f11 S01H<l tavş.'lll kesilerek. kalp. yağ, böbrek . beyin, owıryum. llIenıs. M. Ghıteus. M. longissimus dorsi, <ıkciğe r'c ail doku örnekleri alındı.

Belli miktardn t<ITlıldlklan somn. üzerlerine ımı % 30'luk HCLO. i1:ıvc edilip canı çubukb ezilerck homojenize edildi . Kımşım soğuıııııı!ı s.1ntrifiUde (Minifuge RF.Heracus) SOOO devirde 15 dnkikn sanıriftij edildi . Stiperııntantlar. filtre edildikten sonra (OASıuıı) HPLC ye enjekte edildi .

Kroınatogmfi : Standan : Asiklo\'ir st<ındnrdı Dr. H. Mascher (Phıırm

anal)'t labor Gmbh. Avusturya) dnn sağlandı. Stok asiklovir standartı 20mg standart maddenin mobil fa7.da çözülmesiyle hazı r landı, 300 ng/ml çnlışma standnrtı

mobil faz ile se~' re1ti l erek hnzı rlandı. Bütün sol\'entler ve kimyasallar ( Signıa ) ACS grade olarak kullanıldı.

Mobil faı: Mobil fa z 0 .02 M. HcıO~ çift distile su ile hazırlnndı. Pazma kons."1ntras~'on çn1ışıııasl için pH 'ı 1,2' ye doku analizi içi n pH'ı 2.0 'a ayarlandı.Mobil faz filtre (M i ııipore. OAS ,ını ) edildi "e ku llnnmndnn önce "akuııı ik: çözülmüş gazlarından arındırıldı.

Cihazlflr: LC·I OAD model HPLC pompası

(Slıinıııdzu. Jııpan) kuııanıldı. Mobil fıı zı izokratik olnrnk vermek Üi"..cre plıızl1\a konsantrasyonu için 1.5 mil dııkika doku I'Innlizi için i mıldakika akış hızında

kullanılmıştır. Örnekler Rhod~'ne 7 ı 2~ injeksh'on "nlfındnn ( 20-).11 loop) C8 kolonuııa ~·üklenıııiştir. RF­IUA model spcktronuorom.eırik dedektör (SlıimadZll . Japıııı) i ; l slla~I.\'la 260 11111 dı.: ı.:ksitils~'una maruz bır:ıkılıp. 376 nm de yıı.\"dıgı cmisyonıı okumakı"

tanıııabilmişt ir. Bu koşııll<ır a lt ında asikloı·ir piki 2.8 dnkika sonrn gÖ7.1eıımişti r.

Hes:ıplnnıalnr: Örnekler HPL~'de standann göre C· R6A model Chronıatol><ıc integr:ııor (Shimndzu) ,'ııs ı wsıyle yiikseklik \'e alanlnr nyrı ayrı hesaplııııarak

yapılmıştır. K i neıik heS<1plamnlıır Pek<ıle paket program ı (20) ik: ~'apllnıış\1r.

Sunııç ,·c Tııı1 ı ~mıı.

Üç Yeni Zeland,ı türii dişi lavş:ıu:ı ,Iğızdaıı tek doz, 200 mg. asiklovirin veri lmesini !<Ikiben HPLC ~'öntenıiyle ölçülen plaznın asiklO\'ir düzeyinin z.1man içindeki değişimi şekil i ve onalnma değerleri tnblo ['de gösterilmişti r . Buradan da görüldiiğii gibi tck doz (200 mg.) yerilen tn"şanlarda plazma nsiklo"ir dii7.erleri ilk ~S·90 dak içerisinde hızlı bir şekilde ~iiksclnıekıe ye ~5 dak, ( tnu •. ,''' 4S dak.) içinde en yüksek düzeye ulflşıııak tadır . Bu d07.(la elde edilen maksimum nsiklovir kons<ıııtrnsyonıı 29.3 2 ııglını olmuştur (Tnblo I).

Yeni Zelanda la\'şanlarılıll1 ağ ı z yoluyla asiklodr verilmesini takiben S samiik siire ıçınde ptaznı;ı asıklovır

diizeyinde orlaya çıknn değişimler saptandı. Bu değerler kullanılarak nsiklovirin değişim diize~'i e ğrileri e lde edi ldi .Bu eğrilerden. " Eğrinin Alıındaki Alan (EAA). Maksinıal Plnzma D(izc~'i (C" .. J ye Miıksiınal D :i zc~'e Ulnşına Zamanı (t" ... , ) hes.1plnndl (Tablo 2) ,

insanlara <ısiklo"iriıı (200 mg) oral ol;ırnk verilmesinden soııra fMmakokinctik ö7..cllikleriııilı belirlendi ği bir çalışll1l'1da ilnc1l1 mııksilııl1l1l

29

Y.Y.O. Vcl.fak,Dcrg. I995. 6(1-2): 28-33

konsanırasyona ulaşma zmmını 1.5-1 .75 saat olarak bildirilmiştir (24. 26). 2()U mg tck dot <ısikloı ir alınmasıııdan bi r saat SOJlra insan serumundn yaklaşık 60 ng/ml. tükrüktc 1.5 ııg /nı i i·c idrarda 7.5 ııg /nıl

olduğu kayrtedilmiştir (22) . Köpeklerc asiklovirin i \'. verilerek vapıldığı

farmakok inetik çalışmalarının sonuçlarının rat ve maymunlara benzediği bildirilmiştir (5 ).

Asiklovir köpeklere i.v. verildiktcn sonra ilacın iki koınp.arı ımanh modele göre plazımı konsantras~'on eğrisi çizilmiş i·c buna göre asiklCl'irin yan ömrü 2.3 + 0.1 saat vc dağı lım hacııli 1.2 + 0.2 litrelkg olarak bildiril mişıir .

( 16 ). Köpeklere L\'. ı'e p.o (kapsül) olarak S. 20. SO mgl kg

dozlarda verilen asikloviriıı kross-over deııey çalışmaları

yapılm ı ştır. i. v. enjeksiyoııdan sonnı plasmıı

konsanırasyon eğrisi R I.A ile analiz edilnıiş ve i 1/2 2.2 i'c 3.6 saat sonra terminal bir ekspoııansiyel bir düşüş gösterdiği belirtilmiştir (IS).

Köpeklere ağız )'oluyla (kapsül) verilen asikloviriıı

plaznıa konsmıt rasyon eğrisi çi zilcrek fanııakokinetik

profili orıa\"a konulmuştur. Yarı ömür ve Vd parametreleri Lv ~'oııa elde edilen değerlerc benzer bulunmuştur. Plazma ilaç konsantrasyonu 2 saat içinde en )ilksek sevi~'eye ulaşllğı a~' nı 7-<1111"nda S ı'e 20 mg doı:larda ı'erilen kapS!i] deli i~i biı bi.l'oyma ı hllııllı ı.:ldı.:

edildiği (% 9 1 i'c % XO) fnkaı SO ıııg / kg dozdn ı 'crildikten sonraki biyo.l"ararl"nııııda (% 52) , ı ~,ılıııa

olduğu bildirilmektedir. . Araştırımıc ı lar asiklOl 'irin gastrointestinal absorbsiyonunun muhteıııelen

doyunılabilir bir i şlem olduğu sonucıııı;ı rarınışlardır (16 ),

Yeni Zelanda ve yerli tavşanlann çcşitli

org.1lllarındak i asiklovi r sevi~'csi ·şekil:2 'de verilmiştir. Şekil : 2 genelolarak incelendiği nde üç Yeni Zelanda tm-şanın çeşitli dokularıııda belirlenen ortalaımı asiklCl'ir konsantrasyon değerleri kalpde 29,~57 ı ıglg ::ı: ~ . 26 SE . böbrekde 114,128 ıı g/g::l: 11.38 SE. akeiğerde 85,055 ııg/g ::ı: 28,60 SE beyinde 98.180 ııg /g ::ı: 9.-16 SE yağda 10_997 ııg /g::ı: 0.55 SE . ol'ııryıımda 103 .077 Ilg/g±15.80SE • uıerusda 68_173 ııg /g ::ı: 19,72SE M, longissimus dorsi 33 .&U7 ]ıg/g ::ı: ~ . 25 SE ı'e

M.gluteus da 3 u2 i ııg /g::ı: 3.09SE olarak bıılıınnıuştıır.

3 yerli tavşanın çeşitli dokularınd" belirlenen ortalama konsantrasyon değerleri ise kalpdc 73.907 ııg/g

± .,0.88 SE . böbrekdc 132.831 ııg /g::ı: ~(), 7~ SE akciğerde 80.488 ııg /g ::ı: 41.2~ SE . beyinde 82 . 287 ııg /g::ı: 31.89 SE , yagd" 12~ .79U Ilg/S::l: 60.97 SE . o",ıryumda 227.030 )ıg/g::ı: 81.82 SE. ulenısda 157. 68 ııglg::ı: 69. 19 SE , M.longissimus dorside SOA56 ııg/g::l: 21.78 SE \'c M,gluteusda ~2_283 ]ıg /g:ı: 19.76 SE olarak blllll1lmuşlur .

Şeki l 2 incelendiğinde yerli ı rk wI'şalıl;ınn bazı

dokularında asikloviri n daha yüksek YOğunlukta birikme eği l imi gösterdiği anlaşılınaktadır .

Yeni Zelanda lavşanlarıııdCl en düşük ortCllarııCl

asiklm'ir miktarı yağ dokusuııda ( ıo.9 ı ı g/g) en )ilksek

lO

Y~"1\i Zelanda "" Y~-rli T8I'i"'"I.n" PI'ZI'1Il "e Bazı Dok" l~r\\lda A<iklovi, Koı,.ımlrn,}'oımt\\'" Da!\hnl1

Tablo I ' Tek doz oral Asiklo\'irin ( Hernovir® veri lmesindcn SOI1T(I plawıCl asiklOl'ir dtı zeyi (ııg /mL)

değişimleri (20).

L.1ıııan Araı_~ı_ Asiklo"ir C.V. O.dClkikCl 0,43±0.13 S2.4 IS. dakika 5.4 1::1:3.08 98.7 30.dakika 13 .66:1:4 .27 54. i ~5 .dakika 29.32:1:1.02 4.9 GO.dakika 17.01±1.38 1~.0

W .dakika 22.08±7.77 60.9 120.d:ıkika 18.38::1:7.3 i 63.8 i RO.dakika 14 . 3S±~ .66 56.3 HO,dakika 10.88:1:3.30 S2A 300 .dakika 7.R6±2.38 5ı.3

360.d"kika ~ . 1<)::ı: 1. 0 1 36.4 ~20.dakik;ı ·L36::1: 1.48 4&.1 ~80 . dakikn ~ . 13±0 . 76 32 .0

Tablo 2 Tal-ş.1nlard:ı tek doz oral nsiklovir (Hernol' ir®) ı'erilmesindcn sonra X 5.1111 içinde asiklOl' ir düze~'i

deg i şimleri ilc ilgili bazı f<ırııınkokinet ik p.arametreler (20).

t"",bi",u", \ ' (l)" kika )

-,

Orı,ılanı" 29.322 45 S259.258

ise böbrekte ( I J~.12 ııg /g) bulunmuşt ur. Yerli taıışanda

ise en d(işük ortalama asiklOl'ir düze~' i M.longissimus dorsi kClsındCl (50.46 ııglg) cn yüksek o\'(ı ryumda (227.m ııglg) buhııııııııştıır.

Asikloviriıı f"rmakokineıik profılleri serum. pIClzıııa.

idrar. serebrospinal sıvı. sÜl.akciger. kalp. bcyin,spinal kord.tükrilk, gözyaşı vb. de ortaya konulmuştur. (25)

Wagslilff ve arkadaşl;ın (25). asiklol'irin: senıın.

plazma. idr,ır. serebrospinal sl\"l. süt. akciğer. karaciğer. kalp. beyin. spinal kord. tükrÜk. gözyaşı vb. gibi dokulardaki dağıl ımının orta~'a konu ldUğU çal ı şnıa lan

geniş bir derleıııedc halinde sunmuşlard ı!. Bıına göre farklı dokulıırdaki dnğılııııı plazma dağı lı m ı ilc karşılaştırılarak he5.1planmıştır . Bu sonuçlara görc ilıs.1rılıırdll plazıııııya göre böbrekte dağılımı % IOOO.kiıraciğer akciğer ve kalpıe % 130. beyin I'e spi ııal

kordda % 25-70. sütle % 3ı~. amniroıik sll'ıda % 300-60(l oranında bulımmuştur.

 

 

"YO- VeI.F.k.Dotg, 199~. 6( \·2) . 28-33

" " ıD' o ., • • " ~ " • " • ~10 1 C O

" .. • • • S ., " " • ......... '0° " " "

.. > O -.. • 10- 1

"" O 100 200

o Birinci Tavsan • ikinci Tavsan ~ Üçüncü Tavsan

300 400 500

Zaman (dakika)

Şekil i Üç Ycni Zcland~ taı'şaıııııııı pl;mna :ısiklol'ir konsanımsyoııl;ırıııııı 1.11l1;1ıı;ı Ixıglı dcgişimlcri

600

300 r----------------------,----------------------

, " o "o

• • ~ ~

250

200

~ ,.J.ŞO ~ .

" " 100 O

" " " 50

O

UYeni Zellanda ~Yerli Irk

1 2 3 5 6 7 8 9

Şekil 2. Ağız yolu ile 200 ıng ' haywlll :ısiklOl'ir ycrildikten soııraki 2. s:ıalle. Yeni Zelanda ' 'c I'erli !avş<IIlI;lrın ı-Kalp. 2- Böbrek. 3 -Yağ dokusu . .ı.-Bc~·ill. 5-0\':lryunı. (ı-M. Glnteııs. 1-Utcnıs. :S-M. Longıssnnus dorsı. '.I-Akciğer organlannda ortalama asiklOl 'ir dağılımı,

31

 

 

\".\". 0. I'nF.kJ)",Il. 1 99~. 6(H): ı8·JJ

T~blo 3: ikinci 5<l~lıeki asiklovirin çcŞillı organ doknlarınd.1ki asiklol'ir mikınrlarımıı pınmaya göre % oranları,

Yeıı; Zelanda Tal'ş.ıııııı Organları

K.ı

Böbrek y, Be\'in OVolT\ıım

M. Gluteııs Uterus M, Lon issimus dorsi Akci er

Plaznıoya

Göre ~r_nnl;ırı · 1%1 160. ~

620. 1 59.:S nu 560.11 170.9 370.9 In8 ~6:U

Tavşan ç.ılışınasında ikinci saaııc pl:ı/Jııa : ısıkl o,i r

düıe)'i Yeni Zclaııda tavşaliında onalama 18. :;11 ııg/ınl

bnhınmuşııır. Buna göre "siklo";r alınmasınd:ın soıır:ık, ikinci S.101l1e dokularındaki asiklol'ir diıı.eyleri. plazma değerleri ilc kı)'aslanmışıır (Tab lo J).

Farelerde J 5. dakikada böbrekdeki asiklOl' ir dağılımı plal.maya göre ~ 'aklaşık % .'l~O(l. i 5<1al son"ı % -150' i·c indigi bildirilınişıir,Tm'şanlarda ise böbrckıe bu o r.ın o/" 620. 1 olarak buhınınuşııır, Bıı da asiklo"irin cu çok idnır yoluyla aııld,ğını tel'id cımekıcdjr. Farderin birçok doknsu nda rad)'ooktif asiklO"ir mikıarın"ı ö/",lI ıklc karaciğer böbrek I 'C b<ırs.ıklarda pl:ızmadmı dnha yüksek olduğu beyinde ise plumadnn daha diiş(;k old uğıı

bildiriimişıir Farcıerd~ (:'inmglkg) dcri :1111 \ol la radyookıir asikloı'ir ve rilmi ş bıınıın bir s; ,m içerıs ınde

çcşiıli dokuhırda )'ııklaşık 22 .51'g/g '111 ii/eriu(k bır dagıhm gösıcrdi~i bıııııın

ikinci 5<ıalıe 22.5 ııgimrrm alıııın diişliiğii

bild i rilmiştir. Sıçaıılara 5 ıngıkg :ısiklo"ir ı'crildi!1iııde

bir same kadar 2.3 )ıg/g cil'arında dokııbırda asiklo"ir tcsbiı edilmişıi r. ikinci sanıtc bunun rakıaşık 1.2 )ı g/g' ııı altına diişı[l ~il görülmfışıiir (6 L.

Tal"şanların dokularında ise ora: yoll:ı \'erilen asiklol"ir dow. bir defalık ins.1n dOZlina eşdeğer nıikıarhr"~ ,·cril",i~ıir. 13u nedenle I~-'"$n" dokulnrında ilsikloı"ir düzeyi. iki 5<1,lt 5011';1 bilc fare i "c s ıçmıbrdan

graııı yaş dokusundan çok daha faıla bulııııııınşı"r. Bu d:ı asiklo"irin sağlıklı ıal"ş.ın dokıısunda loksis i ıesil1in

ol"ıadl~lIIa iş.ırcı eımektedir. 2;,l elı liıemHi r bilg ileride lIsiklol"irin sağlıklı dokulnrda ıoksisitcsinin diiş(ik

olduğunu bildirmeklcdir (6. 7 ),Bu çalışm.ı halen de"am C1nıektc olup )'cni yapılacak olan çalışınal.1rd.1 bu organlarda ""ımana bağlı asiklOl'ir dü7.cı·j "C diğer kineıik

»<Haıncırclcrin incclenmesine de,';ım edilmektcdir.

32

,---------------------

r>iron .K. K "",I Eh(~ı. G. fj ( 1980) S,,;;.;cpı;b,lı ıy of Voncclh, ZoS!c,Vını, lo /Inıımıcroh /Ig.eııls CI"''''OIII\."1 18, ~·O-l~7

In \"Ilm

Ac)clo\"ir

2 Co,c\', L. ""ıl (1982)' Douhlc·l"lIıııd eOlllrollOO Tri~1 of Top, c.,ı /Ic;ı:I(wir in Gcnil,,1 Be'l'es V",,~ ~ıl~'Çlıons. Ame. J. Med,,,mc 7), .126·.1.'4

.1 Colt;n" P , ,,,ıl [1.:" ""1,D. J. (1979): 'l1ı" Acıi ,'II)' Iıı ,'iıro 1Ill''''''' l'lcrpc~ Vi n" of 9--<2.h''Io~''�1Cıh\'ı ) GIL,n;nc (fIC\,cl0ıı,,"no<in\:). A Neıı Ant"'iml Agcm J Am,mıerob. ChemOlhcr .\ ~31-0(ı

~ De Mimn.ı .. , 1'" Krusny, ııe, "ml Eliol1. G. B. (~97&:, ): Mcınbolic Disposiıimı of 9.(2·hydro''Ycll'''~ Ylllcıhyl) Gı~'ninc. ANe\\" Anıiı' iml Onıg. lıl nbstmeıs of ılı\! 71h lnlC11lmimı.11

Congress of P1ı.1nnucoI0'J,Y, p. 35-1. .'\, De M i mndı, .1'., Kmsm'. ILC .GOO<.I, S. Page, D A.,

C,,·,,~h, T1-I m,d Elion. G. IL (1'>78): Mı:I~lx:ıh~ D"l'o:;lılOn of 9--<1.I"d",~,',·lho~ll'wıh\'ı) Gnanını: (BW 248 U) ın Dı1r",,~lı

Sp"",,,,, h" "b,;ırne ts ,;r ılı\! ııııh IıllC,,",I<~''''' Cm,ferenc\: onıııı tııı',crııbwl AgeiliS "nd Chcnıoıhcmpy. nbst no 66. ıı"" 'rıc,,,, Soc,,,ı) Lo' Micrnbiolı~) . W .. ,hinı:ıon.OC

(o ik Mu"n.ı" .1'. ""nd, S S m,d Uıskın . O. J. (1981 ): Il'·'ı~",(ıon of Inlrlll'cn",,< R"di""ctıw "cıı:IO"'T Ch" Phunnacol 'Il,cr .~ (). (,62.72.

7. i,., M,mıııl" I'. Km."') . H C :,nd I"'gc. D A (198.2), Sp,"",i"" DiTY"r,~lCc< iii Tlıc Di~poSll'"'' oi" AC\cIo"ır Aııı J M"J. 7.1 (Sn!'pl). ,l l.~

~. Doıılila •. R. G . ( 1974): Uı,ı,,,.ı.: A"~,,lo"ır Proccc<lıntı< of ıhc 2·hh lnlcrsı:ic~"e eoııf"rencc 011 Anlimicrohial Agc1I1s m,d Ch~m"'hcr.,p1') i ')~4 WaSnlııl'l"" OC I'a,~ Rmı Publishcrs

') ı:ı.,,",,~, . » mıd Cnıımıder. C S ( 1'>~7 ): Onıg ri"e Y~","" LII"r A~ ... do",r ii'''', Im. M,-..I Hn. ~59.H74,

ı u F~nı,cr, I· .1ı<,<1"'",,,n. l' A.. G,h". E. P. j .. Murph). 1· /1. SI"J<ICTI . J M ,ınd Whıı". O O fl987t Vir.ıl Ikplıı:"l ioıı (Ch"l'le, 4 ) Vcı"n"",; "n Virolog\. AcatI"llIc 1'rc".OrhlııJo. USA., 5-'·X7

i i (;""ıın J. W. N ıı IJarl,~ı . ,md Whııle'. R. J. (1983). 11'-).-10\ ir Mcdı<,lıi.'1I1 of 1I"liOlI, l'I,,,nn1lcok,ncIıC,. S,ıı;,ı, and Clinic;ıl Applicahon •. I'hann"çoıkr;ıl') .1 : 27~·28J

12. Good , SS .. De MırmıJ". P (1982) Mcıabolıc D"ı""""''''' of IIc)'dol"tl ii! 'nı" G ıııııca I',t!, Rnbhıt . and Motlkc)" Am. J Mu! 7.1 ( Suppl ), 91·5

1.1. lIe"I"", Cı. (1990) : llerpes ,iıııple iu o.,rıuatolog) ,-..I •. Mo",helln SI.. Ilutley HI WL> S.,uud= Conıp. 8 ılı cı! 4 .17· .i~~. 4('~. 451 .

I .. Kr ... ",·. ıı C , i)..: Mimııd". P. ""d Elion . GB. ( 1978): 1 1,:ın""cokmcııcs A New 11lII;h~"1pcııc Dn'g. 9-{1. hydrO~)"CIO~)lndhyl) ( iıımıiııc (RW 24HU)m Dop..< Afıer Orııl Ad nıilı islmumıJll ,,!ıslm.L_ of the IMıh Inte""ictl,e Confcrcıtcc on IImlıı,;çrobiul AgenlS mıJ cı,cmOllıcr.,)l;. absl . no.68

1.'\ . KrJ'I".,I IC., l)c Mır~,ıı!,.I' .. Blum. M.R "nd Elioıı. G.B. ( 1(79): I'harınacokıııcııcs m,d RiO(l\"11llubıhl, of 9·{2· hydro~;-,;lo~lll1cıhyl) Gnaninc (13W 14~lJ )m Be.'i1c Do~ Fed I'roc. ,,8, 585.

16 Kmsn). H. C • De Mıraııda, i' mtd Blum, M . R. {1981 ~ I'lwnıı;ıc"kmehcs ,md fli"""';labilil; of Ac)c1o,ı, m ıhe 1:>08 J I'h"m~1cııl bl' 'Ilıe, 216.2HI.7

17 L.and. (J. ""d 1'1:-.;. A ( 1981), Simplc High I'erfonn"ıı" I .ıı.jmd C lırom"ı",~nıphi,' Meıhod for ılı\! Aııal)sis or 9·1(2·hJ,ıf(>~;,ctlıo~\lnCıh) LJ GIL,ııiııc ( ııc\'clo"ır) m Hıım.n 1'1",ın" ,md linnc. J Chrnm"ı~raph, ~24 51.58.

i H nBnc'L J J "nı.! Ca"'l~lli·R,chard$, J. (1989): A~yı;IO\·ir. An Updı,ıcd Re,'IC'1I or ıL'! Anlinml Acıı\"iı.-'".

 

yxO. V ... . falc..0erı. 1995. 6(1 ·2) : 28-33 11."fI'STF.Rf.t"I. H .SA(i.\IA~LIG1L. .. HRTF.Kll\. lT(lREL. TXMIR,.\~tA.'\!

Ph:ımıocoltinctie Properties and Thempeıılie Emeney. On_gs 37:2))·)09.

19. QUlIIll, R.P., De Mira_ıda , P. , Gemıd, L und Good. S S., (1979): A Scıısi tivc Radioinunıul00ss:ıy IOf TILC Antiviml Ageııt BW 248U (9-(2 -h)"drox")'Cthox~11Ieıh\"l) Gıımıiııe). Antıl. Binchem. 98:)18·328.

20. Shunuıkcr, R. C.C ~987): Pkca1c Sofiwııre. Merreli ))011' R=rch Lıslitıılc, 2110, East Oıılbmiılı Rood, Cincinl1nıi , Ohi0452 15,51)·948·9111.

2l.Skııbiız. K.M., Qııinn , R.P. and Ulman, P.S ( 1982)' R:ıpid Aeyelovir Radioi1l1lııunoossay, Using Charı:ool

Adsorpıi01ı . Aıı ıimicrob. Agcııls Chemothcr. , 21 ,352-4. 22. Testereci, H. , Dülger, H, Enekin, A. and K:ıhr:ııııon, T.

(1995): Alı HPLC Method tbr the Deıenniıı:ıt ion of Ac)"c1ol'ir iıı Sheep Senını and Human $enım , &ılh'a and Uri ı!.: .

Karadeniz Tıp Dergisi. 8(3). Bııskıda . 23. Thin , R. N. ( 1 988): Manag.:ım:nt of Geni!.,1 Herpes

Sınıple:>: I nlecıiolis. Ame. J. Medicine. 85:3-6. 24. Von Dykc, o.n., CoıınOl", ) .0. mıd Wybomı , C. ( 1982)'

l'hnnııakokineties of Omlly Administered Ac~'clo\'ir in I'atıcııls wııh Herpe~ Prog~ııiıol is. Am. J. M~'CI. 7 .. (Suııpl ), 176-K I

25. Wags!.ıll: J. A., Fmılds, O. and 000, K. ı.. ( 1'.194 ): Acyclovir: A Rcappmisa! ol il.~ Antll'irnl ACI I\' il~ , Plıunııocoldncıic Propertics and ıllcrnpcnıic E ılic:l<."y J)fIIg..~

47( 1)· 153·'!05. 26. Wlıitlc)' R. J., Bilin" M. R., Barton, N mKI De

Mırnndc, P.(1982): Plıanııorokinctics of Acyclovir in ! · I unı:ıns

Folloııi ııg Intrn\'CllOIIS AdministmıiOlI. A Model for 'Ille Development of Pnrenteml antil'ir.ı l s... Anıc. J. Mediciııe 73. 165-171 .

33