ZMIANY MINIMALNE

OGNISKOWE SEGMENTALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW

PIERWOTNE I WTÓRNE

1.- Zmiany minimalne

2.- Ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków 3.- Nefropatia błoniasta 4.- Rozlane rozplemowe kzn 5.- Błoniasto-rozplemowy typ uszkodzenia 6.- kzn z półksiężycami 7.- Ogniskowe segmentalne rozplemowe i martwicze kzn 8.- Mezangialno-rozplemowe kzn 9.- Patologie błon podstawnych 10.- Globalne twardnienie kłębuszków

PODSTAWOWE TYPY USZKODZENIA KŁEBUSZKÓW NERKOWYCH

Prawidłowy obraz kory

PRAWIDŁOWY KŁĘBUSZEK

PAS + hematoksylina Barwienie Jonesa

BARIERA FILTRACYJNA W KŁĘBUSZKU

Ronco P. J Clin Invest 2007; 117:2079.

PODOCYTY: zróżnicowane komórki nabłonkowe z licznymi wypustkami cytoplazmatycznymi, za pomocą których połączone są z GBM

Stopienie (spłaszczenie) wypustek podocytarnych powstaje w efekcie rearanżacji cytoszkieletu podocytów, m.in. w mechanizmach: -fosforylacji/defosforylacji nefryny i rozszczepienia dynaminy przez katepsynę L. -aktywacji receptora urokinazowego (uPAR) -inicjacji sygnałów przekazywanych przez beta3 integrynę

ZMIANY MINIMALNE nil (Nothing-In-Light microscopy) disease

- TYP uszkodzenia nie choroba - Przyczyna około:

90% przypadków zespołu nerczycowego u dzieci < 10 r.ż. 50% przypadków zespołu nerczycowego u dzieci > 10 r.ż. około 15% przypadków u dorosłych.

- Razem z FSGS zaliczane do podocytopatii – glomerulopatii, w których dominuje uszkodzenie podocyta

- MŚ: obraz prawidłowych kłębuszków, lub kłębuszków z mierną akcentacją

mezangium - IFL: bez złogów (ew. miernie obfite złogi IgM) - ME: rozlane stopienie, skrócenie wypustek podocytarnych - W niewielkim odsetku przypadków może przebiegać z komponentem

ostrej niewydolności nerek - Dobrze odpowiada na sterydoterapię, w części przypadków charakter

nawracający, sterydozależny

MCD vs pierwotne FSGS

Debata: czy MCD i pierwotne FSGS to warianty tej samej choroby cechy wspólne: • morfologicznie: rozlane stopienie wypustek podocytarnych w ME,

nieobecność złogów kompleksów immunologicznych, głębokie zaburzenia w przepuszczalności bariery filtracyjnej w kłębuszkach

• klinicznie: reakcja na GS (bardziej przewidywalna w MCD) różnice: • w MCD: zaburzenie czynności limfocytów, produkcja cytokiny

zwiększającej przepuszczalność kapilar (prawdopodobnie IL-13), prawidłowe stężenie krążących receptorów dla urokinazy (suPAR)

• w pierwotnym FSGS: podwyższone stężenie suPAR

CHOROBY I ZESPOŁY KLINICZNIE W PRZEBIEGU KTÓRYCH MOGĄ SIĘ ROZWINĄĆ ZMIANY MINIMALNE

1. Idiopatytczne zmiany minimalne: MINIMAL CHANGE DISEASE/FSGS/MesPGN complex

2. Wtórne zmiany minimalne: – związane z działaniem ubocznym leków, skojarzone, lub nie z

zapaleniem śródmiąższowym (NLPZ, ampicylina, lit, pamidronat, sulfazalazyna, interferon)

– związane z innymi glomerulopatiami np. wczesną fazą nefropatii toczniowej, nefropatii IgA

– związane z ch. nowotworowymi, przede wszystkim limfoproliferacyjnymi, rzadziej RCC, mesoteliomą, rakiem płuc, piersi, trzustki, jelita, przełyku, etc

– związane z ch. infekcyjnymi: kiłą, tbc, mycoplazmą, HCV – związane z alergiami

Zachowane wypustki „stopienie” wypustek

Obraz ultrastrukturalny (ME)

ROZPLEM MEZANGIUM, NEFROPATIA IGM, NEFROPATIA C1Q

typy nefropatii mogące, podobnie jak MCD przebiegać pod postacią:

• klinicznie: ostrego zespołu nerczycowego

• morfologicznie: miernego stopnia odchylenia obrazu kłębuszków od stanu prawidłowego

rozplem mezangium, nefropatia IgM, nefropatia C1q: warianty MCD, warianty FSGS?, odrębne patologie?

IDIOPATYCZNE MEZANGIALNO-ROZPLEMOWE KZN

• rozplem mezangium – bardzo częsta, niespecyficzna odpowiedź kłębuszka na uszkodzenie w immunologicznych (IgAN, LN, poinfekcyjne kzn) i nieimmunologicznych (nefropatia cukrzycowa, kompensacyjny przerost kłębuszków)

• Idiopatyczne mezangialno-rozplemowe kzn: bez złogów kłębuszkowych lub ze złogami IgM w meznagium Dwa typy klinicznej manifestacji: krwiomocz/krwinkomocz (objaw stały, lub okresowy), lub białkomocz (niekiedy z zespołem nerczycowym)

• Odpowiedź na terapię i rokowanie gorsze niż w MCD: w 10-30% progresja do ESRD, w biopsji ewolucja zmian w kierunku FSGS

NEFROPATIA IGM

• W części przypadków mezangialno-rozplemowego KZN: obfite mezangialne złogi IgM w IFL+ elektronowo-gęste mezangialne złogi w badaniu ME

• rokowanie i odpowiedź na terapię gorsze niż w MCD (odpowiedź na GS w około 50%)

• Obecnie większość argumentów przemawia za koncepcją, że nefropatia IgM nie jest oddzielną jednostką chorobową, złogi IgM są wtórnym zjawiskiem, które może wystąpić zarówno w przebiegu MCD, jak i FSGS.

NEFROPATIA C1Q

• Współistnienie rozplemu mezangium i obfitych złogów C1q w mezangium

• Kryteria rozpoznania: w MŚ: bez zmian, rozplem mezangium, lub FSGS

w IFL: obfite złogi C1q

niewystępowanie klinicznych cech SLE

• Podtyp FSGS, lub heterogenne uszkodzenie łączące cechy kilku różnych typów glomerulopatii

FSGS

• Narastająca częstość występowania tej patologii w krajach cywilizowanych.

• obecnie główna przyczyna zespołu nerczycowego u osób dorosłych w USA.

• wystarczy 1 kłębuszek z segmentalnym twardnieniem pętli aby rozpoznać FSGS.

• twardnienie globalne jest zmianą niespecyficzną, występuje w każdym wieku (reguła: % stwardniałych kłębuszków zależny od wieku, może sięgać wartości: wiek:2) i jako takie nie stanowi podstawy rozpoznania FSGS.

MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW Koncepcja według której białkomocz jest

konsekwencją zaburzenia struktury i czynności podocytów na skutek

aktywacja β3 integryny przez obecny w moczu suPAR

zmian genetycznych (mutacje WT1, nefryny, podocyny, α-aktyniny-4, CD2AP, TRPC6),

działania toksyn (pamidronat, heroina),

składowych dopełniacza i przeciwciał,

wirusów (HIV, parvowirus),

cytokin,

zaburzeń metabolicznych (zespół Fabryego),

adaptacyjnych zmian strukturalnych wtórnych do utraty czynności i/lub utraty (niedoboru) nefronów (przerost kłębuszków przy braku możliwości dzielenia się podocytów)

Wyraz bliznowacenia kłębuszków w przebiegu innych patologii

FSGS - wczesna faza

Mezangioliza, obecność komórek piankowatych w świetle kapilar, pobudzenie podocytów (przerost, obecność kropli resorpcyjnych w cytoplazmie), zlep z torebką Bowmana

IgM – niespecyficzne przepojenie przeciwciałem twardniejącego obszaru

OGNISKOWE SEGMENTALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW

FSGS – collapsing variant

Rozrost podocytów

PAS

FSGS – collapsing variant

Wariant „collapsing”

• Złe rokowanie

• Gwałtowna utrata czynności nerek

• Brak odpowiedzi na glikokortykosteroidy

• Występuje przede wszystkim u Afroamerykanków

• Występuje niemal wyłącznie u dorosłych

• Związek z zakażeniem HIV i parvowirusem, a także z heroiną

• w przeszczepach nerkowych kojarzony między innymi z toksycznością CsA

FSGS – tip lesion

Mezangioliza, obecność komórek piankowatych w świetle kapilar, pobudzenie podocytów (przerost, obecność kropli resorpcyjnych w cytoplazmie), zlep z torebką Bowmana

FSGS – „tip lesion”

Biegun moczowy

Biegun naczyniowy

„tip lesion”

• Prawdopodobnie wczesna faza o relatywnie lepszym rokowaniu niż pozostałe postaci

• Lepsza odpowiedź na leczenie niż w innych wariantach

FSGS – wariant komórkowy

Wariant komórkowy

• Gwałtowny początek zespołu nerczycowego

• Zwykle stopniowe przejście z formy bardziej komórkowej do ubogokomórkowej postaci NOS

• Prawdopodobnie odpowiada wczesnej fazie rozwoju FSGS

FSGS – wariant przywnękowy

Biegun naczyniowy

Twardnienie wokół bieguna naczyniowego („perihilar”)

Wariant przywnękowy

• Prawdopodobnie powikłanie niedoboru czynnych nefronów – często w łagodnym twardnieniu nerek.

• Zwykle powolne narastanie białkomoczu, niekiedy z czasem rozwija się zespół nerczycowy.

Srebrzenie metodą Jonesa

Barwienie PAS

FSGS – wariant NOS

Przerost podocytów w rejonie twardnienia

FSGS – NOS

TWARDNIENIE GLOBALNE

Arteriole przy biegunie naczyniowym

PIERWOTNE FSGS

Spośród cech morfologicznych w różnicowaniu z MCD pomocne są:

• obecność ognisk włóknienia, zaniku cewek, • włóknienie i rozwarstwienia torebek Bowmana MCD u osób starszych może się jednak nakładać na

niespecyficzne uszkodzenie nerek związane z nadciśnienie, epizodami zapalenia odmiedniczkowego…..

W różnicowaniu z MCD znaczenie ma: • stężenie rozpuszczalnego receptora dla urokinazy

(soluble urokinase receptor (suPAR) • ekspresja markerów zróżnicowania podocytów

(białko WT-1, podokalyksyna, synaptopydyna) jest zachowana w przypadku MCD i nefropatii błoniastej.

• ekspresja tych markerów ulega osłabieniu (lub zanika) w przypadku FSGS, szczególnie wariantu collapsing FSGS, lub nefropatii związanej z HIV.

PIERWOTNE FSGS

Fundamentals of Renal Pathology, A.Fogo et al., 2006

WTÓRNY FSGS

WTÓRNE FSGS KLINICZNIE

Zwykle wolno narastający białkomocz,

NIEWYSTĘPOWANIE OBRZĘKÓW

WE WCZESNEJ FAZIE CHOROBY,

Częsty wywiad w kierunku innych chorób nerek

MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW WE WTÓRNYM FSGS

1. Adaptacyjne zmiany strukturalne wtórne do utraty

(niedoboru) nefronów, prowadzące do kompensacyjnego wzrostu ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i przerostu kłębuszków przy braku możliwości dzielenia się podocytów

- agenezja jednej nerki

- segmentalna hypoplazja i oligomeganefronia

- jednostronna dysplazja

- nefropatia refluksowa, przewlekłe zapalenie odmiedniczkowe, inne nefropatie śródmiąższowe

- torbielowatości nerek

- inne glomerulopatie

- waskulopatie (nadciśnieniowa, angiopatie zakrzepowe)

MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW WE WTÓRNYM FSGS

2. Zwiększony napływ krwi do kłębuszków i nadciśnienie

wewnątrzkłębuszkowe (primary renal vasodilation) (pierwotnie zmiany czynnościowe)

-nefropatia cukrzycowa

- anemia sierpowata - stan przedrzucawkowy - nadużywanie sterydów anabolicznych - leczenie interferonem - zespół Fabry’ego, - glikogenozy

3. Twardnienie jako wyraz bliznowacenia kłębuszków w przebiegu innego typu glomerulopatii

4. FSGS uwarunkowany genetycznie

Mutacje w obrębie genów dla: • nefryny (NPHS1 -mutacja genu dla nefryny, wrodzony zespół nerczycowy t. fińskiego) • podocyny (NPHS2 - mutacja genu dla podocyny, rodzinny FSGS dziedziczenie

autosomalne recesywne) • α-aktyniny-4 (rodzinny FSGS, dziedziczenie autosomalne dominujące), • CD2AP (dziedziczenie autosomalne recesywne) • TRPC6 (rodzinny FSGS, dziedziczenie autosomalne dominujące), • INF2 (dziedziczenie autosomalne dominujące) • Myo1e FSGS jako element zespołów genetycznych: adult-onset cystinosis, nail-patella syndrome, Denys-Drash syndrome, Frasier syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, glucose-6-phosphatase deficiency.

Obecnie dostępne są komercyjne testy pozwalające na wykrycie mutacji:

NPHS1 NPHS2

Przedstawiciele rasy czarnej – częstsze występowanie FSGS

Przyczyny prawdopodobnie złożone :

• występowanie pewnych wariantów L1 (APOL1) (polimorfizm tego geny stwierdzono wyłącznie u osób pochodzenia afrykańskiego)

• tło socjoekonomiczne

4. FSGS uwarunkowany genetycznie

FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII

NACZYNIOWEJ

AS

FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII

NACZYNIOWEJ

FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII NACZYNIOWEJ

GLOBALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW WTÓRNE DO ICH PRZEWLEKŁEGO NIEDOKRWIENIA

Częściowe zachowanie wypustek podocytarnych we wtórnym FSGS

WTÓRNE FSGS W MIKROSKOPII

W części przypadków uchwytne uszkodzenie nerek stanowiące podłoże rozwoju FSGS

Cechy przerostu nefronów

Ultrastrukturalnie - ogniskowe stopienie wypustek podocytarnych. Większość nie objętych twardnieniem kapilar ma zachowane wypustki podocytów.

PATHOGENESIS OF SECONDARY FGS

LOSS OF FUNCTIONING NEPHRONS

Glomerular volume PGC

QA

Shear stress Mesangial perfusion

Endothelial cell injury Mesangial cell activation

MICROANEURYMS MICROTHROMBOSIS MESANGIAL

EXPANSION

SEGMENTAL CAPILLARY COLLAPSE

MESANGIAL SCLEROSIS

FSGS JAKO WYRAZ BLIZNOWAENIA KŁĘBUSZKÓW

STEROIDOOPORNY ZESPÓŁ NERCZYCOWY, WRODZONE GLOMERULOPATIE Z NARASTAJĄCYM

BIAŁKOMOCZEM

DMS

Typy uszkodzenia: - kłębuszki o morfologii płodowej - pseudopółksiężyce - zwiększenie liczby podocytów - poszerzenie mezangium - blaszkowata struktura GBM - FSGS

Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego

Typy uszkodzenia: - wyjściowo minimal

change - W zaawansowanej

fazie: FSGS

Synaptopydyna nefryna

Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego

prawidłowa przepona filtracyjna (slit diaphragm)

Nieobecność przepony filtracyjnej

Niedobór podocyny

FSGS (NOS)

Prawidłowa ekspresja podocyny

osłabiona ekspresja podocyny

Typy uszkodzenia: - FSGS - minimal change - rozplem mezangium

Zespół Piersona (LAMB2, laminin beta 2)

PATOLOGIE BŁON PODSTAWNYCH W KŁĘBUSZKACH

Wrodzone::

- zespół Alporta

- zespół cienkich błon

- niedobór acetylotransferazy lecytynowo-

cholesterolowej (niedobór LCAT)

- zespół paznokciowo-rzepkowy……..

nabyte zaburzenia struktury wtórne do

różnych glomerulopatii, przede wszystkim

zapalnych

Zespół Alporta NORMA

Zespół Alporta Zespół Alporta TBMD

Ale…….

W zespole Alporta dziedziczonym w sposób autosomalny możliwy typ uszkodzenia:

Cienkie błony współistniejące z FSGS

Łańcuch α3(IV) Łańcuch α5(IV)

zdrowi GBM (+) CD (+)

GBM (+) TB (+) CD (+) Naskórek (+)

Postać zespołu Alporta dziedziczenie:

sprzężone z chromosomem X, płeć męska

GBM (-) CD (-)*

GBM (-) TB (-) CD (-) Naskórek (-)**

sprzężone z chromosomem X, płeć żeńska

GBM odcinkowo (-) CD odcinkowo (-)

GBM odcinkowo (-) TB (-) CD odcinkowo (-) Naskórek odcinkowo (-)

Autosomalne, recesywne (homozygota)

GBM (-) CD (słabsza ekspresja /-)

GBM (-) CD (-) TB (+) Naskórek (+)

Autosomalne, dominujące GBM (+/słabsza ekspresja) TB (+) CD (+)

GBM (+/słabsza ekspresja) TB (+) CD (+)

Ekspresja łańcuchów α3(IV) i α5(IV) w badaniu immunohistochemicznym w: GBM, torebkach Bowmana, błonach podstawnych cewek dystalnych i naskórka

TB: torebka Bowmana, CD: błona podstawna cewek dystalnych

**do 25% mężczyzn ma prawidłową ekspresję α5(IV) w błonie podstawnej naskórka

*10% mężczyzn ma prawidłową (ewentualnie osłabioną) ekspresję α3(IV) w CD

KRĄG RÓŻNICOWY 1.Choroba cienkiej błony - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - w ME: ogniskowe, rozlane ścieńczenie GBM (kryteria dotyczące grubości błony zależą od płci i wieku) 2. Zespół Epstein, zespół Fechtner - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w ME zbliżony do tego w zespole Alporta 3. zespół Denys-Drash i rozlane twardnienie mezangium (DMS) - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w ME zbliżony do tego w zespole Alporta 4. FSGS nie związane z chorobą kolagenu IV - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w MŚ nie pozwala na odróżnienie twardnienia kłębuszków w przebiegu Zespołu Alporta od FSGS na innym tle, - najważniejsze w różnicowaniu: obraz ultrastrukturalny i badania genetyczne 5. Odcinkowe rozszczepienia GBM w przebiegu różnych form glomerulopatii zapalnych - w obrazie ultrastrukturalnym rozszczepienia nie obejmują zwykle całej grubości GBM, nie występują też zwykle uwypuklenia i wypustki, nieregularności błony w rejonie podnabłonkowym, - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku

Główne typy uszkodzenia w steroidoopornym zespole nerczycowym: - Zmiany minimalne - FSGS - DMS

W badaniu ultrastrukturalnym: - Częste zaburzenia struktury GBM – niespecyficzne

OBRAZY MIKROSKOPOWE SĄ NIESPECYFICZNE,

WAŻNY ELEMENT DIAGNOSTYKI: IMMUNOHISTOCHEMICZNE OZNACZENIE EKSPRESJI BIAŁEK STRUKTURALNYCH

KONIECZNA DIAGNOSTYKA GENETYCZNA !!!

PODSUMOWANIE 1.

PODSUMOWANIE 2.

FSGS to jeden z najczęstszych typów uszkodzenia kłębuszków Może powstać w przebiegu: bezpośredniego uszkodzenia podocytów ze skutkiem pod postacią stopienia

wypustek podocytarnych i utraty podocytów (forma idiopatyczna), uwarunkowania genetycznego, czynnościowych i strukturalnych mechanizmów adaptacyjnych (postaci wtórnego

FSGS), lub bliznowacenia po zmianach zapalnych/martwiczych w kłębuszkach rozróżnienie powyższych form tylko na podstawie całości obrazu klinicznego i

mikroskopowego