Zur Verfügung gestellt durch:* Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH * Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt

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* Dieses Essential Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.

Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich

Letzte Aktualisierung: 3. Januar 2012

ADDITIONAL SLIDE KIT

MORBUS PARKINSON – DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

Vorwort

Autor: PD Dr. med. Christian Baumann, Zürich

Letzte Aktualisierung: Januar 2012

DIE KONTINUIERLICHE DOPAMINERGE STIMULATION

2

Inhalt

1. Einleitung Seite 06

2. Kleine Basalganglien-Physiologie 08

3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie 14

4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation 16

5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation 21

6. Referenzen 35


3

Gebrauchshinweise


4

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Inhalt






6. Referenzen 35


5

Einleitung

Alltägliches Problem des behandelnden Neurologen beim Parkinson-Patienten:

Levodopa

•ist nach wie vor die wirksamste und gut verträgliche Behandlung [Miyasaki et al., 2002; Rascol et al., 2002]

•ist jedoch assoziiert mit dem Auftreten von motorischen Komplikationen

Motorische Komplikationen

•beinhalten motorische Fluktuationen und verschiedene Arten der Dyskinesie [Luquin et al., 1992; Marconi et al., 1994]

•treten pro Jahr in ca. 10% der Patienten unter Levodopa-Therapie auf [Marsden et al., 1977; Marsden, 1994]

•sind wahrscheinlich (teils) assoziiert mit der pulsatilen Stimulation von striatalen Dopaminrezeptoren

1. Einleitung


6

Inhalt






6. Referenzen 35


7

Kleine Basalganglien-Physiologie

2. Kleine Basalganglien-Physiologie


8


(in Wahrheit ist jedoch wie immer alles viel komplexer)


Legende:

Das moderne Paradigma des

Basalganglien-Netzwerks

SMA = supplementär-

motorisches Areal

GPe = Globus pallidus pars

externa

Gpi = Globus pallidus pars

interna

CM-PF = centromedianer

parafaszikulärer Nukleus

STN = Nucleus subthalamicus

SNc = Substantia nigra pars

compacta

VL = ventrolateraler Nucleus

des Thalamus


9

[Obeso et al., 2000; Olanow et al., 2006]


Dopaminerge Zellen zeigen verschiedene Muster der Aktivität:

Die tief-frequente tonische Aktivität (tonic firing, 3-6 Hz), unabhängig von Bewegungen, ist der Normalzustand. Bursts von hochfrequenter phasischer Aktivität (phasic firing) können z.B. bei Exposition gegenüber neuen Stimuli auftreten. [Schultz, 1998; Schultz, 1994]

Die stabile Reuptake-Funktion der Dopamin-Transporter führt zu einer zusätzlichen Stabilisierung der striatalen Dopamin-Konzentration. [Grace, 1991; Floresco et al., 2003]

Konstante synaptische und extrasynaptische Dopamin-Konzentration [Abercrombie et al., 1990; Venton et al.,

2004]

Striatale Dopamin-Rezeptoren sind kontinuierlich Dopamin-exponiert

Essentiell für die normale Basalganglien-Funktion



10


Tierversuche zeigen [Bamford et al., 2004]:

Dopamin kann kortikostriatale Afferenten sowohl stimulieren als auch supprimieren.

•Die glutamaterge Ausschüttung von weniger aktiven kortikostriatalen Afferenten wurde in dieser Studie supprimiert.

•Die glutamaterge Ausschüttung von aktiveren Afferenten jedoch potenziert.

Wenn viele kortikale Afferenzen auf einem striatalen Neuron konvergieren, werden die kräftigeren Afferenzen unterstützt und die schwächeren inhibiert.

Dieser Mechanismus könnte ausschlaggebend sein für die Unterstützung einer gewünschten Bewegung oder Aktion, und für die Minimierung von Interferenzen konfliktträchtiger neuronaler Aktivität.


11



Zusammenfassend:

Dopamin spielt eine wichtige Rolle in der Erhaltung der Stabilität des Basalganglien-Netzwerkes und ist essentiell für die Selektion und die Prozessierung der neuronalen Aktivität, welche für normale Bewegungen notwendig ist.


[Obeso et al., 2000]


12

Inhalt






6. Referenzen 35


13

Kleine Basalganglien-Pathophysiologie

Morbus Parkinson:

Verlust von dopaminergen nigralen Neuronen führt zu verminderter Modulation der kortikostriatalen Aktivität.

Die Stabilität im Basalganglien-Netzwerk nimmt ab.

Zu Beginn der Erkrankung kann das striatale dopaminerge Defizit durch eine Down-Regulation des Dopamin-Transporters, durch erhöhte postsynaptische Rezeptoren-Sensitivität und durch veränderte Aktivität in andere Basalganglien-Kernen kompensiert werden.

Mit der Zeit versagen diese Kompensationsmechanismen, die Fähigkeit der Basalganglien zur Selektion und Erleichterung normaler Bewegungen nimmt ab.

3. Kleine Basalganglien-Pathophysiologie



14

Inhalt






6. Referenzen 35


15

Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation

Dopaminerge Behandlung des Morbus Parkinson:

Die Behandlung mit oralem Levodopa stellt die normale Basalganglienfunktion NICHT wieder her:

Ausgeprägte unkontrollierte Schwankungen der striatalen Dopamin-Konzentration

Dopamin-Rezeptoren sind nicht mehr kontinuierlichen Spiegeln ausgesetzt, sondern abnorm hohen und tiefen Dopamin-Konzentrationen

Zusätzliche Destabilisierung der ohnehin schon instabilen Basalganglien

4. Diskontinuierliche dopaminerge Stimulation



16




17


Diskontinuierliche Stimulation mit Apomorphin, einem Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten mit sehr kurzer Halbwertszeit, führt im Parkinson-Affen-Modell rasch zu Dyskinesien, im Gegensatz zur kontinuierlichen Stimulation mit Apomorphin.


[Bibbiani et al., 2005]


18


Die diskontinuierliche dopaminerge Stimulation in Assoziation mit der Entwicklung von Dyskinesien geht im Tiermodell einher mit der veränderten Expression von verschiedenen Genen und Proteinen inklusive

•cFos

•deltaFosB

•preproenkephalin (bestätigt in postmortem-Hirnen von Parkinson-Patienten)

•preprodynorphin

•junB

•CdK5

•ERK1/2

•DARP32

•D1-Signal-Proteine



19

[Morissette et. Al, 1997; Aubert et al., 2005; Calon et al., 1998; Cenci et al., 1999; Blanchet et al., 2004; Pavon et al., 2006]

Inhalt






6. Referenzen 35


20

Kontinuierliche dopaminerge Stimulation

Es zeigte sich schon zuvor, dass Dopaminagonisten (mit längerer Halbwertszeit als Levodopa) deutlich weniger Dyskinesien auslösen im Krankheitsverlauf.

Frage: Effekt über Wirkstoff oder über kontinuierlichere dopaminerge Stimulation?

5. Kontinuierliche dopaminerge Stimulation

[Rascol et al., 2000]


21





22




23

[Parkinson Study Group, 2009]



[Olanow et al., 2009]


24




25






26


Schwächen der ADAGIO-Studie:

•Diagnose Parkinson nicht ganz sauber (zusammengefasst wurden verlangt: 2 aus 3: Tremor, Rigor, Bradykinesie)

•Datenkollektion und Statistik durch Sponsor (Teva Pharmaceutical Industries)

•Warum soll Rasagilin 1mg neuroprotektiv sein, Rasagilin 2mg aber nicht?

•Unterschiede in der UPDRS-Veränderung minim (UPDRS I-III !!)

Spannende Ergebnisse, aber eine relevante Konklusion ist nicht ableitbar

Effekt via Wirkstoff oder kontinuierlichere dopaminerge Stimulation?




27


Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression




28



29




Zusammenfassend:

Die Anwendung von Substanzen oder Strategien, welche eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation gewährleisten, ist aus folgenden anzunehmenden Gründen günstig:

• Compliance

• Bessere motorische Kontrolle

• Verminderung motorischer Komplikationen im Verlauf

Wieweit die Substanz selber zur Förderung oder Verhinderung motorischer Komplikationen beiträgt, bleibt unklar.


30



Praktische Aspekte

1. Kann ich problemlos von einer immediate release- auf eine extended release-Formulierung wechseln (overnight switch)?

Ja.

84.5% der mit Pramipexol IR behandelten Patienten wurden erfolgreich über Nacht auf Pramipexol ER umgestellt, ohne Umstellung der Dosis.

Ein 1:1-overnight switch wird in der Regel gut toleriert.


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Praktische Aspekte

2. Ist eine extended release-Formulierung einer gleichen Substanz mit immediate release in der Wirkung ebenbürtig?

Ja.

Kein signifikanter Unterschied

betreffend Endpunkt „mittlerer

Anteil (in %) pro Tag im OFF



32


[Schapira et al., 2011]

Inhalt






6. Referenzen 35


33

Referenzen/1

Abercrombie ED, Bonatz AE, Zigmond MJ. Eff ects of L-DOPA on extracellular

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34

6. Referenzen


Referenzen/2

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6. Referenzen


35

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Referenzen/3

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Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E, Eyal E, Weiss YM,

Olanow CW. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in

Parkinson's disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc

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Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa.

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36

6. Referenzen


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