ΦΛΕΓΜΟΝΗΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ-ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ-ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΟΥΣΟΥΛΗΣΚαθηγητής Καρδιολογίας
Ά Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αθήνα
Virchow Inflammation is the response to injury
ΦΛΕΓΜΟΝΗ
Αντίδραση ιστών και αγγείων σε διάφορα ερεθίσματα
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ
ΦΛΕΓΜΟΝΗΦΛΕΓΜΟΝΗ
Φυσική (έμφυτη) ανοσολογική απόκρισηΦυσική (έμφυτη) ανοσολογική απόκρισηΕιδική (επίκτητη) ανοσολογική απόκρισηΕιδική (επίκτητη) ανοσολογική απόκριση
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΟΣΙΑΦΥΣΙΚΗ ΑΝΟΣΙΑ
Toll like receptors(TLR) Scavenger Receptors
(SR-A, CD 36)
T-cells B-cells
MacrophagesDendritic Cells
CRPNaturalAntibody
Στοιχεία της φυσικής ανοσίας
Ανοσολογική απόκριση
Οι περισσότεροι υποδοχείς της φυσικής ανοσοποίησης (κατά την αθηροθρόμβωση) είναι οι εκκαθαριστές υποδοχείς και οι toll-like υποδοχείς (TLRs).
Οι εκκαθαριστές υποδοχείς SR-A και CD-36 είναι υπεύθυνοι για την πρόσληψη της οξειδωμένης LDL (ox-LDL) με επακόλουθη μετατροπή των μακροφάγων σε αφρώδη κύτταρα.
Ενεργοποίηση της MCP-1 από τον πυρηνικό παράγοντα NF-kB, του λευκοτριενίου Β4 (LTB4) και του παράγοντα-1 διέγερσης (αποικίας) των μακροφάγων (MCSF-1).
Τα μακροφάγα παράγουν κυτοκίνες που ενεργοποιούν τα λεία μυικά κύτταρα.
Οι TLRs ενεργοποιούν τη δημιουργία νέου έσω χιτώνα
Στοιχεία της επίκτητης ανοσίας
Tousoulis et al, Cytokines and GF Review 2006
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Η έμφυτη και η επίκτητη ανοσολογική απόκριση παίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρυνση.
Κύριοι μεσολαβητές είναι οι TLR και οι εκκαθαριστές υποδοχείς.
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία
ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ
Ρευματοειδής αρθρίτιδαΣΕΛ
Σαρκοείδωση
Έναρξη σε πολύ μικρή ηλικία
Association of sarcoidosis with endothelial function, arterial wall properties and biomarkers of inflammation
Gerasimos Siasos, Dimitris Tousoulis …Christodoulos Stefanadis Am J Hypertens 2011
Patients with sarcoidosis have impaired vascular function and increased inflammatory status which may improve with cortisone treatment.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Οι συστηματικές φλεγμονώδεις παθήσεις εχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία
Βασικά στάδια αθηρογένεσης:
1.Οι παράγοντες κινδύνου προκαλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία
2.Ταυτόχρονη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου
3.Πυροδότηση τοπικής φλεγμονώδους διεργασίας με παραγωγή κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
Stefanadi Ε, Tousoulis D…Stefanadis C . Curr Med Chem 2010
1 2
3
Kampoli AM, Tousoulis D…Stefanadis C. Trends Mol Med. 2009 Jul;15(7):323-32.
ΜΙΚΡΟΒΙΑ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ
Φλεγμονώδεις παράμετροι
FH Controls
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
IL1b
(p
g/m
L)
p<0.01
FH Controls0
50100
200
300
400
ICA
M (
ng
/mL
)
p<0.05
Φλεγμονή και ενδοθηλιακή λειτουργία
0 100 200 300 4000
100
200
300
400r=-0.3p<0.01
%RH
sIC
AM
-1 (
ng
/L)
100 200 300 400
-1.00
-0.75
-0.50
-0.25
0.00
0.25
0.50
0.75
% RH
log
CR
P
r =-0.31
p <0.01
Multivariate analysis adjusting for CV risk factor profile showed
EID (β=-0.37, p<0.01, PAI-1 β=-0.24, p=0.07,
fibrinogen β=-0.27, p<0.05, IL-1 β β=-0.29, p<0.05
There is a strong link between inflammation and endothelial function, in patients with atrial fibrillation.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣημαντική η επίδραση της φλεγμονής
στο ενδοθηλίο
Μόρια προσκόλλησης και προφλεγμονώδεις κυτοκινες
Ο NF-kB ιεραρχεί την φλεγμονώδη διεργασία
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΘΗΡΩΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία
Είναι χρήσιμα εργαλεία για να ερμηνεύσουν παθοφυσιολογικούς μηχανισμούσ και να
διακρίνουν τα διάφορα σύνδρομα σε υποομάδες, αλλα απέχουν πολύ από το να αποτελούν με
ασφάλεια προγνωστικούς δείκτες
ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ
INFLAMMATORY MARKERS
Cytokines
Acute phase reactants
Oxidative stress and GF
Matrix metalloproteinases
Tousoulis et al, Cytokines and GF Reviews 2006
Tousoulis et al, Cytokines and GF Review 2006
InterleukinsIL-6 induces expression of hepatic genes,
encoding acute phase reactants in blood such as CRP and amyloid-A.
Increased level of IL-6 in unstable patients is correlated with prognosis.
Biasucci L, et al, Circulation 1996; 94: 874-877.
Cytokines in Acute coronary syndromes
Tousoulis D, et al, J Am Coll Cardiol 2004; IJCA 2007
Effects of atorvastatin on cytokines after an acute coronary event
Tousoulis et al, JACC 2004, 260A, IJCA 2006
CXCL16/SR-PSOX is an interferon-–regulated chemokine and scavenger receptor for oxidized lowdensity lipoprotein that is expressed in atherosclerotic lesions.
INFLAMMATORY MARKERS
Cytokines
Acute phase reactants
Oxidative stress and GF
Matrix metalloproteinases and platelet activatation
Acute phase reactantsCRP, SAA
Endothelial cell activation
vWFICAM-1
VCAM-1
Acute phase reactantsCRP, SAA
Endothelial cell activation
vWFICAM-1
VCAM-1
C-αντιδρώσα πρωτεῒνηΗ δομή επηρεάζει τη λειτουργία
Μετατροπή από την πενταμερή μορφή στη μονομερή έχει ως αποτέλεσμα τις προ-αθηροσκληρωτικές ιδιότητες της CRP
Verma, S et. al. Circulation 2004;109:1914.
Recommendations for Measurement of C-Reactive Protein (continued)
In asymptomatic intermediate-risk men 50 years of age or younger or women 60 years of age or younger, measurement of CRP may be reasonable for cardiovascular risk assessment.
In asymptomatic high-risk adults, measurement of CRP is not recommended for cardiovascular risk assessment.
In low-risk men younger than 50 years of age or women 60 years of age or younger, measurement of CRP is not recommended for cardiovascular risk assessment.
I IIaIIbIII
I IIaIIbIII
I IIaIIbIII
Τα επίπεδα της CRP έχουν προγνωστικό ρόλο στην έκβαση ασθενών που έχουν υποβληθεί σε αγγειοπλαστική.
Papageorgiou, Tousoulis, Siasos, Stefanadis. Hellenic J Cardiol 2010
Ισχυρή συσχέτιση ινωδογόνου και
στεφανιαίας νόσου
1. D. Tousoulis, N. Papageorgiou…C. Stefanadis. Beta Chain Gene of Fibrinogen Modifies Atherosclerosis: Beyond the Effect on
Fibrinogen Levels. American College of Cardiology, (2011) (accepted)
2. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of genetic variability of fibrinogen a-chain gene defines fibrinogen levels
between healthy and patients with documented atherosclerosis: effects on prothrombotic profile. JACC, (Suppl) (2010)
3. D. Tousoulis, N. Papageorgiou,…C. Stefanadis. The impact of a common polymorphism on fibrinogen b-chain gene on endothelial
function, low-grade inflammation and the presence of myocardial infarction in patients with coronary artery disease. Eur Heart J,
(Suppl) (2010)
4. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the G455A polymorphism on fibrinogen b-chain gene on the coagulation
cascade in patients with established coronary artery disease. Eur Heart J, (Suppl) (2010)
5. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. Diabetes mellitus is associated with greater angiographic extent of coronary artery
disease during an acute coronary syndrome. Eur Heart J, (Suppl) (2010)
6. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The role of the G455A polymorphism on fibrinogen b-chain gene in advanced
atherosclerosis: effects on fibrinogen, D-dimers and plasminogen levels. Eur Heart J, (Suppl) (2010)
7. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the genetic polymorphism G455 on fibrinogen b-chain gene on patients
with coronary artery disease and healthy individuals: effects on inflammatory and thrombotic process. Eur Heart J, (Suppl) (2009).
8. N. Papageorgiou, D. Tousoulis,…C. Stefanadis. The impact of the genetic polymorphism G455A on fibrinogen b-chain gene on
fibrinogen levels, low-grade inflammatory process and endothelial function in patients with advanced atherosclerosis. Eur Heart J,
(Suppl) (2009).
Παρουσιάσεις της Ά Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής
Antoniades C…Tousoulis D….Stefanadis C. Circulation 2007
ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ
Ανοσολογική απόκριση στην φλεγμονήΣυστηματικές φλεγμονώδεις παθήσειςΑθηρωσκλήρυνση και φλεγμονήΚλινική σημασία περιφερικών δεικτώνΘεραπεία
“Τα εμβόλια για τα λοιμώδη νοσήματα είναι πολύ πιθανό να αποτελούν την πιο σημαντική ιατρική συμβολή στη δημόσια υγεία κατά τη
διάρκεια των τελευταίων 100 ετών”
Nilsson J , Hansson G K , Shah PK: ATVB 2004; 25: 1-11
Εμβολιασμός στην αθηροσκλήρυνση
Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 ελαττώνει την αθηροσκλήρυνση
Control IL-12 Vaccinated
Control VaccinatedLes
ion
area
(x1
03 ) (m
2 )
0
10
20
30
40
50
60
70 P<0.01
*
LESION AREA
Inti
ma/
lum
en
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00P<0.01
*
VaccinatedControl
I/L RATIO
Hauer et al, Circulation 2005
Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 οδηγεί σε ένα πιο σταθερό φαινότυπο
collagen
0.0
2.5
5.0
7.5
10.0
Control Vaccinated
-A
ctn/
inti
ma
(x10
-2)
Control Vaccinated
P<0.01
*
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Col
lage
n/in
tim
a
P<0.01
*
α-actinControl Vaccinated
100 µm 20 µm
IFN- positive lesions
IFN- negative lesions
Control 6 6
Vaccinated 0 10
Ο εμβολιασμός με Anti-IL-12 ελαττώνει τη φλεγμονή στην πλάκα
p<0.05
Ο εμβολιασμός έναντι κυττάρων που υπερεκφράζουν VEGFR2 ελαττώνει την
αθηροσκλήρυνση
Control VEGFR2 vaccinated
Neo
inti
ma
area
(m
2 )
Control VEGFR2Vacc.
P=0.03
*
Collar induced carotid lesions
63.3% reduction in neointima area
Εμβολιασμός έναντι VEGFR2 καιde novo αθηρογένεση
Το μέλλονΤο μέλλον
Η επίδραση του εμβολιασμού σε προϋπάρχουσες αθηρωματικές βλάβες και η μακροχρόνια επίδραση αυτού.
Έλεχγος του βαθμού και της έκτασης του εμβολιασμού
Παρενέργειες: λοιμώξεις
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΚΑΙ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ
΅Επίδραση των αρχέγονων κυττάρων στην φλεγμονή σε Apo (E)
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ
Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε τον σχετικό κινδύνο για καρδιαγγειακά συμβάματα στα θήλεα άτομα όμοια με τα άρρενα άτομα.
Circulation. 2010;121:143-150.
Η μεγαλύτερη ελάττωση του κινδύνου παρατηρήθηκε στα άτομα με επίπεδα hsCRP< 2 mg/L μετα την θεραπεία.
McMurray et al. Circulation. 2009;120:2188-2196
Καταληκτικά σημεία της μελέτης βασισμένα στις 2 ομάδες hs-CRP (hs-CRP <2.0 και >2.0 mg/L) και σε όλα τα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν
Antoniades C, Tousoulis D… Stefanadis C. Circulation 2010
0
1
2
3
4
5
6
7
8
IL-6 TNF-a sVCAM-1
Before treametAfter treatment
(pg/ml) (pg/ml) (ng/100ml)
p<0.01
p<0.01
p<0.05
* p < 0.05 vs. the baseline value.** p < 0.01 vs. the baseline value.*** p < 0.001 vs. the baseline value.† p < 0.05 vs. other groups.†† p < 0.001 vs. other groups.
NSNS ALLALL
Giolis A, Tousoulis D…Stefanadis. Circulation. 2010; 122(suppl): A16917
Οξεία κατανάλωση διαφόρων τύπων ελαίων σε υγιή άτομα: επίδραση στη φλεγμονώδη διεργασία
Ο ρόλος της διατροφής
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ
Carriers of theCarriers of the 894Τ 894Τ alleleallele, , appear with higher endothelial activationappear with higher endothelial activation/ / destructiondestruction than the carriers ofthan the carriers of 89 894GG4GG during AMI.during AMI.
Tousoulis D, Antoniades C, …..Stefanadis C, JACC 2005Tousoulis D, Antoniades C, …..Stefanadis C, JACC 2005
Am J Hypertens. 2009 Dec 3. [Epub ahead of print]
Ο πολυμορφισμός A1675G επηρεάζει τα επίπεδα CRP και ινωδογόνου.
Τα επίπεδα CRP ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την
παρουσία του G αλληλίου και στις 2 ομάδες της μελέτης.
Παρά ταύτα, τα επίπεδα ινωδογόνου ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την παρουσία του G αλληλίου μόνο μεταξύ των
ατόμων με υπέρταση.
Ο πολυμορφισμός A1675G επηρεάζει τα επίπεδα IL-6 και sVCAM-1.
Τα επίπεδα IL-6 και VCAM-1 ήταν σημαντικά χαμηλότερα με την παρουσία του G αλληλίου μόνο μεταξύ των ατόμων με
υπέρταση.
Tousoulis D et al. Am J Hypertens. 2009. [Epub ahead of print]
IJCA 2011
ΣυμπεράσματαΠρωταρχικός ο ρόλος της φλεγμονής στην
αθηροσκλήρυνση
Κύρια θεραπευτικά μέσα αποτελούν η δίαιτα, οι στατίνες, ασπιρίνη οι α-ΜΕΑ και αναστολεις AgII
Η γονιδιακή θεραπεία είναι μία πολλά υποσχόμενη θεραπευτικη μέθοδος για το μέλλον
Contributors
Siasos GPapageorgiou NBriasoulis ACharakida MVogiatzi GAndreou IPerrea DMiliou AAntoniades C
Stefanadis C (Director)Athens University Medical School
1ο ΒΡΑΒΕΙΟΝ ΠΑΝΕΥΡΩΠΑΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ 2010Coronary Pathophysiology annd Microcirculation
Antonopoulos A, Tousoulis D, …Stefanadis C.Genetic variability of adiponectin gene affects arterial redox state byRegulating adiponectin biosynthesis in adipose tissue from patients With atherosclerosis EHJ 2010