Download pdf - Соединения металлов в живой природе

ëéêéëéÇëäàâ éÅêÄáéÇÄíÖãúçõâ ÜìêçÄã, ‹9, 1997

48

СОЕДИНЕНИЯ МЕТАЛЛОВВ ЖИВОЙ ПРИРОДЕ

Ñ. Ä. ãÖåÖçéÇëäàâ

åÓÒÍÓ‚ÒÍËÈ „ÓÒÛ‰‡ÒÚ‚ÂÌÌ˚È ÛÌË‚ÂÒËÚÂÚËÏ. å.Ç. ãÓÏÓÌÓÒÓ‚‡

ÇÇÖÑÖçàÖ

Статья посвящена некоторым общим вопросамвлияния соединений металлов и близких к ним посвойствам элементов на функционирование живыхорганизмов. Понятно, что, попав в живую клетку,соединение металла первоначально осуществляетнекоторую простейшую химическую реакцию, накоторую затем следует каскадный отклик все болеесложных биологических молекул и ансамблей мо-лекул, и как конечный результат мы имеем влияниевведения металла на организм в целом. Рассмотримпростейшие химические процессы и по возможнос-ти укажем, как они сказываются на свойствах ифункционировании биологически важных моле-кул. Надеемся, что далее читателю будет понятно,как эти простейшие реакции отражаются на функ-ционировании организма в целом.

Тема эта исключительно обширна потому, что:

1) целый ряд металлов включен в различныепроцессы метаболизма (они обведены на рис. 1),иными словами, эти металлы являются жизненноважными для живых организмов. Так, например,железо и медь являются переносчиками кислородав организме, натрий и калий регулируют клеточноеосмотическое давление, магний, кальций и другиеактивизируют энзимы – биологические катализа-торы;

2) много абиологичных металлов в виде строгоконкретных соединений нашли применение в меди-цине и биологии, в частности в качестве лекарствен-ных и диагностических средств. Таким образом, дляних найдены не только безвредные, но даже и полез-ные формы существования в живых организмах;

3) некоторые металлы, будучи крайне нежела-тельными для организмов, проникают туда из есте-ственных природных источников, прежде всего с

METALLOCOMPOUNDSIN LIVING NATURE

D. A. LEMENOVSKI

The main problems ofmetal derivatives and liv-ing cell interaction arediscussed. These prob-lems include the environ-mental cycle of metals;metals as poisons andnonpoisons; transport ofmetals through the cellmembranes and molecu-lar mechanism of metalaction on complicatedbiomolecules.

é·ÒÛÊ‰‡˛ÚÒfl ÌÂÍÓÚÓ-˚Â ÔÓ·ÎÂÏ˚ ‚Á‡ËÏÓ-‰ÂÈÒÚ‚Ëfl ÒÓÂ‰ËÌÂÌËÈÏÂÚ‡ÎÎÓ‚ Ë ÊË‚ÓÈ ÍÎÂÚ-ÍË. ùÚË ÔÓ·ÎÂÏ˚ ‚ÍÎ˛-˜‡˛Ú ÍÛ„Ó‚ÓÓÚ ÌÂÍÓÚÓ-˚ı ÏÂÚ‡ÎÎÓ‚ ‚ ÓÍÛÊ‡-˛˘ÂÈ ÒÂ‰Â, ÏÂÚ‡ÎÎ˚ –fl‰˚ Ë ÌÂfl‰˚, Ú‡ÌÒÔÓÚÏÂÚ‡ÎÎÓ‚ ˜ÂÂÁ ÍÎÂÚÓ˜-ÌÛ˛ ÏÂÏ·‡ÌÛ, ÏÓÎÂÍÛ-ÎflÌ˚È ÏÂı‡ÌËÁÏ ‚ÎËfl-ÌËfl ÏÂÚ‡ÎÎÓ‚ Ì‡ ÒÎÓÊ-Ì˚Â ·ËÓÎÓ„Ë˜ÂÒÍËÂ ÏÓ-ÎÂÍÛÎ˚.

© ã

ÂÏÂÌ

Ó‚ÒÍ

ËÈ Ñ

.Ä.,

1997

Cs Ba La Zr Ta W Re Os Ir Pt Au Hg

Rb Sr Y Hf Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd

K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn

Na Mg

Li Be

Рис. 1.

Биологически важные металлы

ãÖåÖçéÇëäàâ Ñ.Ä.

ëéÖÑàçÖçàü åÖíÄããéÇ Ç ÜàÇéâ èêàêéÑÖ

49

водой и пищей, а также в результате промышленно-го загрязнения окружающей среды.

ëéÖÑàçÖçàü åÖíÄããéÇ äÄä üÑõ à çÖüÑõ

Представители всех перечисленных групп ме-таллов в дозах, превышающих минимальные, от-четливо ядовиты для организма. Но если для метал-лов первой группы организм более или менеерезистентен, то есть имеет определенные молеку-лярные механизмы, компенсирующие перепады вколичествах попадающих в него металлов, то дляметаллов второй и третьей групп таких механизмовнет и уже очень небольшие избыточные дозы ока-зываются фатально неприемлемыми.

Итак, в целом в отношении почти всех металловможно утверждать, что они опасны и часто ядови-ты. Однако очень быстро выясняется, что актив-ность металлов как ядов в сильнейшей степени за-висит от формы, в которой он попадает в живойорганизм, то есть от физических и химическихсвойств металлического соединения и как следст-вие от химических реакций, в которые оно вступаетв организме. Так, известный всем химический эле-мент мышьяк (As) ядовит в трехвалентном состоя-нии и практически неядовит в соединениях, в кото-рых он присутствует в пятивалентном состоянии. Асоединение мышьяка (CH

3

)

3

As

+

CH

2

COO

−

вообщенеядовито и содержится в тканях некоторых мор-ских ракообразных и рыб, откуда оно поступает и ворганизм людей.

Дневная потребность в цинке (Zn) составляет10–15 мг. Большие дозы отрицательно сказываютсяна организме, но оказывается, что ион Zn

2+

хорошокомплексуется фосфатными группами, отщепляе-мыми от нуклеиновых кислот и липидов. В резуль-тате ион Zn

2+

переходит в форму плохо раствори-мых и малоядовитых органических фосфатов илегко выводится из организма:

Барий – нежелательный металл для живой клет-ки, но при рентгеновских исследованиях желудоч-но-кишечного тракта больной выпивает до 200 млсуспензии сульфата бария, не боясь отравиться.Сульфат бария практически нерастворим в воде ивыводится из организма без какого-либо реагирова-ния. Ртуть, известная своей ядовитостью, не оказы-вает отрицательного действия на организм в видеодновалентных соединений. Например, Hg

2

Сl

2

–каломель почти неядовита, а все, что известно про

PO O

O O CH2 CH2 OP

OZn O

O

CH2

CH2 OP

O

O

O

CH2 CH2 OP

O

O

OZn

ядовитость ртути, относится к ее металлическомуили двухвалентному состоянию.

äêìÉéÇéêéí ÅàéãéÉàóÖëäà éèÄëçõï åÖíÄããéÇ Ç éäêìÜÄûôÖâ ëêÖÑÖ

Для каждого металла, который присутствует вокружающей среде, существует свой круг превра-щений. Порой в него включены очень неудачныедля живого организма формы. Рассмотрим для при-мера круговорот ртути в окружающей среде (рис. 2).

Во-первых, мы обнаруживаем опасные соедине-ния ртути во всех трех средах обитания живых орга-низмов. И во-вторых, выясняется, что сами живыеорганизмы способствуют эффективному транспор-ту этого ядовитого элемента из одной среды в дру-гую. Но есть еще более неожиданные вещи. Так,анализ круговорота показал, что в нем значительноеместо занимает метилртуть, то есть простейшее ор-ганическое соединение ртути. Возникают два во-проса: насколько опасна метилртуть и откуда онаберется? Выяснилось, что ее опасность чудовищна.Me

2

Hg способна попадать в организм не только че-рез пищевой тракт, но и через дыхательные пути ипросто кожу, проникая через стенки клеток. Опас-ность ее усугубляется еще и тем, что время жизниэтого соединения в живой клетке в виде Me

2

Hg илиMeHg

+

составляет около 70 дней против 4–5 днейдля иона Hg

2+

. Так что это простейшее ртутноорга-ническое соединение, попав в живой организм,оказывает значительно более длительное вредноевоздействие.

Интересно проследить, в результате каких хими-ческих реакций это вещество возникает и включа-ется в круговорот ртути. Прежде всего метилртуть

CH

4

+ C

2

H

6

Me

2

Hg Hg

0

свет свет

Воздух

Вода

Почва и донные отложения

Кристаллические породы

Hg

2+

Рыбы и ракообразные

MeHg

+

Me

2

HgMeHg

+

Hg

0

диспропор.бактерии бактерии

Hg

0

Hg

2+

Hg

22+

HgS HgS

22–

Рис. 2.

Круговорот ртути в окружающей среде

1

1

Ни одно из приведенных на схеме превращений не явля-ется, естественно, полным уравнением реакции.


50

Однако если бы это был единственный путь, токоличество мигрирующей ртути было бы очень ма-ло, так как крайне ограниченно общее количествокобаламина, содержащегося во всех живых орга-низмах. Реальные потоки мигрирующей ртути зна-чительно больше. Во-первых, есть и другие биохи-мические процессы, обеспечивающие миграциюртути, а во-вторых, в процессы миграции в огромноймере вмешивается производственная деятельностьчеловека. Так, органические соединения ртути, и втом числе метилртуть, производятся промышленно-стью и имеют вполне конкретные применения.

Соединение Использование

MeHgX, EtHgX Фунгициды

RHgX (X = Ac, Py

+

) Катализаторы в производст-ве полиуретана, поливинил-ацетата

PhHgX Фунгициды, бактериоциды

MeOCH

2

CH

2

HgX Фунгициды

Тиомерцал (производное EtHg

+

)Антисептик

Мерцалил (метоксиалкиль-ное производное ртути)

Диуретик

X – органический или неорганический анион.

Комментируя эти данные, следует подчеркнуть,что другие органические соединения ртути ничутьне менее опасны, чем метилртуть. Интенсификацияэтих производств приводит к тому, что количествоорганических производных ртути в природе резкоувеличивается.

Еще одним мощнейшим источником органиче-ских производных ртути являются производствадругих металлоорганических соединений, из кото-рых в результате реакций переалкилирования полу-чается метилртуть, например:

Me

4

Sn + Hg

2+

MeHg

+

+ Me

3

Sn

+

Me

4

Si + Hg

2+

MeHg

+

+ Me

3

Si

+

Тетраметильные и другие органические произ-водные олова и кремния широко производятся про-мышленностью и имеют свои области применения.Кремнийорганические соединения используютсякак каучуки, смазочные материалы, материалы вспециальных областях техники и медицины, а оло-воорганические соединения – как химическиесредства защиты растений (фунгициды, гербициды,инсектициды), а также как красители с антиобрас-тающим действием.

Упомянув здесь реакции переметаллированиякак дополнительный источник возникновения но-вых ядовитых органических соединений ртути, оста-вим в стороне вопрос о том, являются ли безвредны-ми или ядовитыми сами органические соединениякремния и олова. Сделано это преднамеренно в свя-зи с недостатком места. Однако ответ на этот вопроснам глубоко небезразличен, так как органическиесоединения кремния и особенно олова ядовиты внеменьшей степени, чем соединения ртути.

íêÄçëèéêí åÖíÄããéÇ Ç ÜàÇìû äãÖíäì

Для того чтобы металл был вовлечен в химиче-ские превращения в клетке и оказал вредное илиполезное действие, он должен попасть в клетку.Рассмотрим несколько самых простых способовпроникновения катионов металлов в клетку на при-мере катионов натрия Na

+

и калия K

+

, наиболееслабо связанных с транспортирующими их химиче-скими молекулами. Таковы, например, молекулымонензима, транспортирующие Na

+

, А23187 длятранспорта катионов кальция Ca

2+

(из таких моле-кул построены, в частности, ионофорные каналы вклеточных мембранах), а также молекулы многихполисахаридов с их эфирными и спиртовыми груп-пами (рис. 4).

На рис. 5 схематически представлены важней-шие особенности строения клеточных мембран.Основу оболочки создает липидная мембрана, мес-тами пронизанная ионофорными каналами. Про-стейшие молекулы липидов представляют собойдлинный алкильный радикал (алкановый “хвост”)

O

O

OP

OH

MeC

CH2

NH

CO

H2NOC

H2C

CH2

CH2 Me

CONH2

CH2

CH2

Me

Me

Me

N N

NN

H

H

H

H

H

H

MeMe

H2C

H2NOC

CH2

CH2

CONH2

Me CH2

CONH2

Me

CH2

CH2

CONH2

Co

Me

Me

Me

H

HN

NH

OH

OH H

H

HOH2C H

Me[Co] + Hg2+ MeHg+ + [Co]+

Рис. 3.

Метилкобаламин Ме[Со] (CoC

63

H

91

N

13

O

14

P)

образуется из природных соединений, присутству-ющих в живых организмах. Так, кофермент метил-кобаламин метилирует ртуть, давая MeHg

+

(рис. 3).



51

и фосфатную группировку (“головка”) на конце.Катион металла Na

+

, K

+

, попав к стенке клетки, реа-лизует обычно один из двух путей проникновения вклетку. Во-первых, по ионофорной трубке, взаимо-действуя с атомами кислорода полиэфирной стен-ки, катион, как по рельсам, может попасть внутрьклетки.

Если радиус катиона и его природа не позволяютему проникнуть в отверстие канала, существует дру-гой способ попадания металла в клетку. Молекулыуглеводов, а также некоторые лекарственные пре-параты дают гидрофобные липорастворимые комп-лексы, которые просачиваются сквозь мембрануклетки. В настоящее время практически для всехметаллов Периодической системы известны такиепрочные гидрофобные липорастворимые комплек-сы. В частности, например, так проникает внутрьклетки диметилртуть. Эта молекула неполярна,имеет гидрофобные метильные группы и благодаряэтому просачивается сквозь мембрану.

ÅàéãéÉàóÖëäàÖ åéãÖäìãõäÄä ùîîÖäíàÇçõÖ ãéÇìòäà (ãàÉÄçÑõÑãü ëÇüáõÇÄçàü) åÖíÄããéÇ

Какова же судьба металла в клетке? Можнопредположить, что ион металла, попав в клетку, ос-

танется инертным по отношению к органическим

молекулам, составляющим ее основу. Однако от

этого предположения приходится сразу отказаться,

так как все основные типы биологических молекул,

входящие в состав клетки (рис. 6), являются вели-

колепными лигандами для ионов металлов.

По сути дела, для любого металла в клетке обна-

руживаются соответствующие ему лиганды. Не бу-

дем даже пытаться рассмотреть образующиеся со-

единения, однако отметим, что в зависимости от

природы металла образуются комплексы сущест-

венно различной прочности (табл. 1).

В целом на введение чуждого металла или избы-

точного количества металла, участвующего в про-

цессах метаболизма, в клетке откликается хотя бы

один класс биологических молекул. При этом свой-

ства связанных с металлом и несвязанных с метал-

лом биологических молекул различаются столь

сильно, что говорить о металлах, к которым живая

клетка оказалась бы безразличной, просто не при-

ходится. Различия в структуре и составе клеток,

встречающихся в организме, приводят к тому, что

металлы распределяются между тканями неравно-

мерно. Для иллюстрации можно обратиться к табл. 2.

O O O O O

MeMe

Me

Me Me

MeMe

OH

HO

CO2H

HH H H H

CH2OH

Et N

O

O

O

MeH

H

H

H Me

MeN

OH

NHMeCO2H

Монензим A23187

Рис. 4.

Биологические лиганды для транспортировки Na

+

и К

+

Ионофорныеканалы

Молекулылипидов

Рис. 5.

Строение клеточных мембран

N N

N N

H N N

N NHH

N N

N N

HH

N N

N NH

Рис. 6.

Биологические лиганды для ионов ме-таллов


52

àáåÖçÖçàÖ ëÇéâëíÇ ÅàéãéÉàóÖëäàï åéãÖäìã èéÑ ÑÖâëíÇàÖå ëéÖÑàçÖçàâ åÖíÄããéÇ

Каковы могут быть механизмы лечебного илиразрушительного внутриклеточного действия со-единений металлов? Анализ обширных литератур-ных данных показывает, что конкретная геометри-ческая конфигурация соединений металлов играетогромную роль. Кратко рассмотрим лишь одинкласс металлокомплексных соединений – соедине-ния платины и один класс биологических молекул –молекулы дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК)в их взаимодействии с соединениями металлов.

Известны соединения платины, являющиесяэффективными противораковыми препаратами:

PtCl

Cl

H3N

H3NPt

H3N

H3N

O

O

C

C

O

O

Все они относятся к плоскоквадратным

цис

-изоме-рам. Очень интересно, что аналогичные соедине-ния с

транс

-конфигурацией терапевтическим дей-ствием не обладают:

Этот пример ярко демонстрирует существованиежесткой геометрической комплементарности меж-ду структурой платинового препарата и структуройреагирующей с ним биологической молекулы.

А теперь перейдем к молекулам ДНК. Рассмот-рим единственный пример влияния комплексооб-разования металла внутри клетки, а именно влия-ния присутствия комплекса металла на процессрепликации ДНК. На рис. 7 показаны два пути, покоторым металлические комплексы вмешиваются впроцесс репликации ДНК.

На рис. 7,

а

представлен стандартный механизмрепликации. На рис. 7,

б

показано, что прочное кова-лентное связывание металла одновременно с двумяветвями молекулы ДНК останавливает расплетаниедвойной спирали и делает репликацию невозмож-ной. На рис. 7,

в

видно, что образование прочногокомплекса одной ветви спирали с металлом в видеобособленного аппендикса укорачивает молекулуДНК. В результате два ранее удаленных друг от дру-га участка ДНК сильно сближаются в пространстве.Возможность репликации не исчезает, но происхо-дит репликация новой ДНК с совершенно другойпоследовательностью нуклеотидов. Учитывая хоро-шо известную схему в передаче структурной инфор-мации

ДНК РНК (рибонуклеиновая кислота)

Белок

читателю становится очевидно, что влияние метал-ла может привести к синтезу нового белка. Такимобразом, данный пример упрощенно представляетодин из механизмов влияния на молекулярномуровне металла на функционирование живого орга-низма.

áÄäãûóÖçàÖ

Хотелось бы отметить, что в настоящее времяметаллы очень широко используются для созданияновых лекарственных препаратов и диагностичес-ких средств. Если обратиться к специальной лите-ратуре, то обнаруживается, что для этой целипредлагаются соединения практически всех элемен-тов, представленных на рис. 1. Обычно из тестируе-мых в подобных исследованиях 10 000 соединений

N

NPt

O

O

O

O

H2

H2

PtCl

Cl NH3

H3N

Таблица 1.

Роль металлов в биологии

МеталлВзаимодействие

металл–лигандФункции металла

Na, K Очень слабое Осмотический баланс

Нейтрализация зарядов

Стабилизация структур эн-

зимов и их активация (К)

Mg, Ca Среднее Активация энзимов

Стабилизация структур эн-зимов

Zn, Ni Сильное Кислоты Льюиса

Стабилизация структур (Zn)

Переход-ные ме-таллы

Очень сильное Катализаторы окислитель-но-восстановительных ре-акций

Fe, Cu Очень сильное Переносчики кислорода

Таблица 2.

Распределение металлов в тканях человека

Мет

ал

л

Об

щее

со

дер

жа

ни

е,

мг/

г

Кр

ов

ь,

мг/

л

Печ

ень

,

мг/

г о

без

во

ж.

тка

ни

Мы

шц

ы,

мг/

г о

без

во

ж.

тка

ни

Na 1,5 1960 300 2600–8000

Mg 0,3 24 590 900

Ca 15 61 100–360 140–700

Cr 0,03 2–5 0,02–3,3 0,024–0,084

Fe 60 450 250–1400 180

Zn 20–40 0,29 0,23–2,3 0,33–2,4



53

...

А...ТА...Т

Г...Ц

А...Т

Ц...Г

А...Т

Ц...ГА...Т

ГЦ Ц

АГ

А...Т

...ТА

А...ТА...Т

Ц

...ТА

Т

А

АТ

ГМ

Ц

Т А Ц ГГ

ГГ

Ц

Ц...Г

...ТА...Ц Г

А...ТА...Т

Г...Ц

А...Т

Ц...Г

А...Т

Ц...ГА...Т

Т

А

АТ

А

...Ц Г

ГЦ Ц

АГ

ТА

ТГ

M

Ц...Г

...ТА

Ц

Т А Ц ГГ

ГГ

Ц

...

АТ

ЦЦЦ

ТГ

...

А...ТА...Т

Г...Ц

А...Т

Ц...Г

А...Т

Ц...Г

Ц...Г

Г

А...Т

...А

А...ТА...Т

...ТАА

...ТА

...Ц

...Ц Г ...ТАЦ

...ТА

А...ТА...Т

А...Т

А Ц ТГ

Г

ЦГ

Г

положительный терапевтический эффект обнару-живается примерно у 6–8. Свойства же ядов прояв-ляет принципиально большее число соединений.Учитывая, что стоимость биохимических тестовочень велика, ясно, что создание новых лекарствдоступно лишь богатым, индустриально и интел-лектуально развитым странам.

Следует также иметь в виду, что биохимическимтестам сейчас желательно подвергать вообще все но-вые соединения и полупродукты, которые впервыеначинают производиться промышленностью. И этоделает задачу тестирования еще более трудной. Од-нако другого пути нет, так как человечество продол-жает идти по пути технократического развития.

êÖäéåÖçÑìÖåÄü ãàíÖêÄíìêÄ

1.

Sadler P.J

. Inorganic Chemistry and Drug Desigh // Ad-vances in Inorganic Chemistry / Ed. A.G. Syker. L.: Acad.Press, Inc. 1991. Vol. 36. P. 1–48.

2.

Hughes M.N

. Coordination Compounds in Biology //

Comprehensive Coordination Chemistry / Ed. G. Wilkin-

son. N.Y.: Pergamon Press, 1987. Vol. 6. P. 515–765.

3.

Craid P.J

. Environmental Aspects of Organometallic

Chemistry // Comprehensive Organometallic Chemistry /

Ed. G. Wilkinson. N.Y.: Pergamon Press, 1987. Vol. 2.

P. 979–1020.

4.

Тюкавкина Н.А

.,

Бауков Ю.И.

Биоорганическая хи-

мия. 2-e изд. М.: Медицина, 1991.

* * *

Дмитрий Анатольевич Леменовский, доктор

химических наук, профессор Московского госу-

дарственного университета им. М.В. Ломоносова.

Работает в области металлоорганической химии

переходных металлов. Автор более 125 публикаций.

Спираль ДНК Спираль ДНК

Старая цепь

Новая цепь

Рис. 7.

Механизм репликации ДНК и влияние на него металлов

а б в

Спираль ДНК