1
Skríningové vyšetrenie karcinómu prostaty - stále
nevyriešený problém.
Boris Eliáš
Urologická klinika
MFN a JLFUK, Martin
2
Karcinóm prostaty
• V USA najčastejšia viscerálna malignita u mužov a 2. hlavná príčina smrti
• V EU na 2. mieste vo výskyte• SR 2003 – 1130, úmrtie 471, hrubá incidencia
- 43,3, svetový štandard 33,9 • V SR na 3. mieste, v úmrtí na 4. mieste• Napriek pokrokom v diagnostike i liečbe sa
mortalita za posledných 40 r. signifikantne nezmenila
• Hlavným dôvodom je vysoké % pacientov s pokročilým ochorením v čase diagnózy
3
Možnosti zníženia mortality na CaP
1. Zníženie incidencie - chemoprevencia
2. Včasná diagnostika kurabilných štádií ochorenia- skríning, case finding
3. Zdokonalenie súčasných spôsobov liečby
Brawer,1996
4
Sekundárna prevencia CaP
• Skríningové vyšetrenie
• Vyhľadávanie prípadov ochorenia (case finding)
• Z epidemiologické, medicínskeho, etického aj ekonomického pohľadu rozdielne prístupy
5
Vyhľadávanie prípadov ochorenia
• Včasné diagnostikovanie CaP u mužov, ktorí z akéhokoľvek dôvodu vyhľadali lekára prvého kontaktu, urológa alebo sú hospitalizovaní v nemocnici
• Na rozdiel od skríningového vyšetrenia ide o včasné zachytenie karcinómu u jednotlivca a nie u asymptomatickej rizikovej populácie
6
Skríning karcinómu prostaty
• Identifikovať ochorenie v asymptomatickom- predklinickom, latentnom štádiu exitujúceho ochorenia
• Asymptomatická populácia nad 50 rokov - plošný skríning
• Vysoko rizikové skupiny - selektívny alebo individuálny skríning
7
Definícia skríningu
• Aplikácia diagnostických testov s cieľom zistiť pravdepodobnosť alebo nepravdepodobnosť ochorenia
• Na ich základe odporučiť ďalšie diagnostické procedúry s cieľom definitívnej detekcie ochorenia
8
Cieľ skríningu
Najdôležitejším a konečným cieľom skríningu je signifikantné zníženie špecifickej mortality na karcinóm prostaty.
9
Skríningové štúdie
štúdia rok vek testy počet reskrín.
ERSPC 1994 50-74 PSA,
DRV
190 tis. 1x/4 r.
Tyrol 1993 45-74 PSA 21 tis. 1x/r.
Qebec 1988 45-80 PSA,
DRV
46 tis. 1x/r.
PCAW 1992 > 50 PSA 50 tis. 1x/r.
PLCO 1993 55-74 PSA,
DRV
70 tis. 1x/r.
10
Skríning CaP zvyšuje detekciu kurabilných CaP: ERSPC
1van der Cruijsen-Koeter et al. J Urol 2005;174:121–5 2Derweesh et al. Urol Oncol 2004;22:300–6
3 Kopec et al. J Urol 2005;174:495–9
Pomer mužov(%)
0.100.50 0.50
0.300.04 0.070.06
2.903.10
0.80
0.20 0.070
1
2
3
4
T1A/B T1C T2A/B/C T3A/B T3C T4A/B
Kontrolné rameno
Skríningové rameno
11
Výsledky
CaP = 43 %
T1c 20 46,5
T2 11 25,6
T3 11 25,6
T4 0 0
M1b 1 2,3
Gleason 2-4 21 48,8
Gleason n5-7 18 41,9
Gleason 8-10 4 9,3
12
Dôkaz o redukcii pokročilých foriem CaP skríningom v Tyrolsku
• Pravdepodobnosť pokročilého ochorenia v čase diagnózy v Tyrolsku poklesla k bodu, ktorý sa blížil takmer k nule v r. 1998
Bartsch et al. Urology 2001;58:417–24
1988 1990 1992 1994 1996 1998
100
50
10
5
Rates (x100,000)
Period
Stage I-II organ confined disease
Unstaged
Stage III extraprostatic disease
Stage IV metastatic disease
13
Skríning - Výsledky
• Nárast incidencie CaP
• Lokalizované CaP 66 - 92%
• cT1c 46 - 79%
• Lokálne pokročilý CaP 8 - 34%
• Gleason 8-10 < 10%
• M1b 0 - 2,3%
14
Skríning - Výsledky
• Väčšina CaP vo včasných, lokalizovaných štádiách vhodných na kuratívnu liečbu
• Predpoklad, že táto liečba bude mať vplyv na redukciu špecifickej mortality
• Výsledky, však zatiaľ nehovoria, či jednotlivec alebo mužská populácia ako celok budú mať z toho prínos
15
Skríning - Výsledky
Dôvody: opačné typy prirodzeného priebehu ochorenia
• 1. typ nie je kurabilný a ani včasnou detekciou a následnou agresívnou liečbou sa jeho prirodzený priebeh nezmení
• 2. typ by počas prirodzeného vývoja jedinca nikdy neusmrtil
16
Skríning - Bias
Jediná správna metodológia na objektívne posúdenie prínosu skríningového vyšetrenia sú randomizované štúdie.
• Len týmto spôsobom sa dá vyhnúť systematickým chybám pri zbere a interpretácií dát (bias).
17
Lead Time Bias
• Čas o ktorý je CaP detegovaný skríningom skôr, ako by bol až na základe klinických príznakov
• Pretože je detegovaný skôr, bude prežívanie dlhšie, ale čas smrti zostane rovnaký
• Odhaduje sa na 6-10 rokov• V niektorých individuálnych prípadoch
presahuje tento čas predpokladanú dĺžku života – overdiagnosis
18
Lead Time Bias
19
Overdiagnosis - Overdetection
• Detekcia CaP, ktoré sa nikdy klinicky neprejavia, nikdy nebudú progredovať a daného jedinca nikdy neusmrtia
• Skríningom ich zbytočne detegujeme a liečime (overtreatment) so všetkými negatívnymi dopadmi na kvalitu života bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie
• V súčasnosti sa nedá presne určiť, koľko je takýchto karcinómov
20
Overdiagnosis - Overdetection
• Riziko mikrokarcinómu u 50 r. muža je 42%
• Klinický karcinóm 18% mužov• Exitus 3 % mužov• Predpokladá sa, že 18-85% CaP zo
skríningu je nadbytočná diagnóza a potenciálne aj nadbytočná liečba
Sakr a spol., 1996, Etzioni, 2002, Miller,
2006
21
Náklady na skríning
• Thompson(1990) - náklady na skríning a liečbu lokalizovaných ochorení u všetkých mužov vo veku 50-70 r. v USA 29,9 miliardy USD
• Stonásobne vyššia suma ako sú náklady na diagnostiku a liečbu všetkých CaP/r. v USA
22
Náklady na skríning
Dodnes ani jeden skríningový program
nepreukázal finančnú efektivitu:
- DRV, PSA - 1/3 nákladov
- 2451 Sk/ 1 pac.
- 75554/ 1 CaP
- V USA 1 CaP 2390-2905 USD
- V USA 10 tis.USD/1 Ca prsníka
23
Skríning CaP - Vek• Optimálny vek 50-70 r., rizikoví muži
40-45 r.
• >70 r. malá pravdepodobnosť prínosu - pomalý prirodzený priebeh ochorenia, väčšina mužov zomrie na iné ochorenie
• < 50 r. nízky výskyt CaP - < 2%
• Optimálny interval PSA testu nie je známy,v štúdiách 1- 4 r.
• Muži s PSA < 2 ng/ml 1x/2 r.- malé riziko detekcie inkurabilného nádoru
24
Skríning CaP - PSA
• Normálna hodnota? Abnormálna hodnota?
• Historická - tradičná hranica PSA do 4 ng/ml, mladší muži ≥ 2,5-3,0 ng/ml
• V súčasnosti absolútna hranica PSA na rozlíšenie mužov s CaP a bez CaP neexistuje
• Vysoká prevalencia CaP pri PSA < 4 ng/ml (20-25%)
• Zníženie hranice PSA zlepšuje detekciu CaP ale môže viesť k nadbytočnej detekcii a nadbytočnej liečbe
25
Biopsia prostaty - PSA
• Sivá zóna PSA 4-10 ng/ml - len 25 - 35% CaP, 65-75% BPH
• V súčasnosti sa za sivú zónu začína považovať aj PSA 2,5-4,0 ng/ml
• Podobná detekcia CaP ako pri PSA 4-10 ng/ml, podobná klinická i patologická charakteristika
26
CaP a Gleason ≥ 7 u mužov s PSA 4.0 ng/mL
V PCPT štúdii bol výskyt CaP u mužov s PSA < 4 ng/ml vyšší ako sa predtým predpokladalo -15%
• Ďalšie štúdie potvrdili výskyt CaP u 22–25% mužov s PSA 2.5–4.0 ng/mL a tieto karcinómy boli klinicky signifikantné
% mužov s CaPa Gleason ≥ 730
25
20
15
10
5
00.0–0.5 0.6–1.0 1.1–2.0 2.1–3.0 3.1–4.0
PSA (ng/ml)
7%
1% 1%
17%
10%
24%27%
2%
5%7%
Percento s CaP
Percento s Gleason ≥7
27
CaP u mužov s PSA ≤ 4 ng/ml - PCPT
28
Trendy úmrtnosti na CaP v USA
Jemal et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106–30
• Trendy úmrtnosti na CaP ukazujú, že medzi rokmi1994 a 2002 poklesla mortalita v USA o 4%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Výskyt na 100,000 obyv.
Lung and bronchus
Prostate
Colon and rectum
Pancreas
Stomach
Liver
Leukaemia
19
30
20
02
19
38
19
46
19
54
19
62
19
70
19
78
19
86
19
94
19
34
19
42
19
50
19
58
19
66
19
74
19
82
19
90
19
98
Roky
29
Dôkaz o redukcii mortality na CaP v Tyrolsku skríningom
• Od r. 1993 do r. 2003 signifikantný pokles mortality v Tyrolsku vs. Austria (p=0.006)
Horninger et al. Can J Urol 2005;12 Suppl 1:7–13
300
100
50
10
1970 1975 1980 1985 1990 92 94 96 98 00
Roky
Mortalita na CaP v Rakúsku okrem Tyrolska
Mortalita na CaP v Tyrolsku
Incidencia CaP v Tyrolsku
Rates (x100,000)
30
Dôkaz, že skríning nemá žiadny signifikantný vplyv na pokles mortality
Porovnanie trendov mortality na CaP v USA a Anglicku a Walese ukazujú, že hoci incidencia CaP sa signifikantne líši, trendy mortality sú veľmi podobné
Oliver et al. Lancet 2000;355:1788–9
Incidencia Mortalita
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Rate per 100,000
USAEngland and WalesYorkshireNorthern
1970
1974
1978
1982
1986
1990
1994
1972
1976
1980
1984
1988
1992
1996
35
30
25
20
15
10
5
0
Rate per 100,000
USAEngland and Wales
1970
1974
1978
1982
1986
1990
1994
1972
1976
1980
1984
1988
1992
1996
31
Skríning - Mortalita
• Labrie (1999) - pokles mortality o 69%• Bartsch (2000) - pokles o 32,3% • Kritizované za metodické chyby a v
súčasnosti by nemali byť považované za relevantné
• Podľa súčasných poznatkov, nie je možné pred ukončením randomizovaných štúdii dávať akýkoľvek pokles úmrtnosti do súvislosti so skríningom
• Pokles úmrtnosti aj v krajinách alebo regiónoch, kde sa skríning nerobí
32
Čo priniesol skríning?
• Nárast incidencie CaP
• Prevaha lokalizovaných ochorení - T1c
• Výrazná redukcia metastatických ochorení
• Chýbajú jednoznačné dôkazy, že skríning redukuje špecifickú mortalitu na CaP
33
Čo priniesol skríning?
• Vysoká detekcia klinicky nevýznamných nádorov (overdetection)
• Liečba klinicky nesignifikantných nádorov bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie (overtreatment)
• Zhoršená QOL
• Ekonomické náklady
34
Skríning - Odporúčania
• ACS, AUA - 1x ročne DRV a PSA u mužov nad 50 r., u rizikových mužov nad 40 r.
• V krajinách EU nie je rutínny skríning asymptomatickej populácie odporúčaný
• Individuálny skríning - informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningového vyšetrenia
35
Ako postupovať v súčasnosti?
• Dôsledne informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningu
• Ak si informovaný pacient žiada vyšetrenie, treba ho urobiť
• Ak sa pacient nevie sám rozhodnúť a uprednostní radu lekára, treba ho vyšetriť
• Vyšetrovať sa majú asymptomatickí muži vo veku nad 50 r.
• Pri pozitívnej rodinnej anamnéze sa vyšetrujú muži už vo veku nad 40 r.
36
Prečo skríning a radikálna liečba?
1. Lokalizovaný karcinóm progreduje pomaly, ale plynule
2. CaP nie je možné vyliečiť ak prerástol za hranice prostaty
3. Prežívanie je lepšie, ak je karcinóm zistený včaššie
4. Radikálna liečba je bezpečná s prijateľnými vedľajšími účinkami na kvalitu života
Scardino, 1995
37
Skríning karcinómu prostaty
V súčasnosti chýbajú validné údaje, ktoré by dokazovali redukciu špecifickej mortality na CaP. Pokiaľ nebudú známe výsledky z randomizovaných štúdií, masový, celoplošný skríning asymptomatickej populácie mužov sa neodporúča!!!