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输血与血栓输血与血栓上海交通大学医学院附属瑞金医院
王学锋
输血治疗输血治疗
有形成分 红细胞、血小板、白细胞
无形成分 白蛋白 、 AHG 、 PCC 、 FⅨ 、 Cryo 、
IVIG 、 APC 、 AT 、纤维蛋白胶、 Fg
ContentsContents
微聚物导致血栓形成
1
2
凝血酶原复合物与血栓形成 3
红细胞及血浆输注与血栓
4 静脉注射丙种球蛋白与血栓形成
红细胞及血浆输注与血栓
红细胞及血浆输注与血栓红细胞及血浆输注与血栓
• 急性失血、围手术期输血和各种原因造成
的慢性失血
• 红细胞造成的血栓并不常见
红细胞输注红细胞输注
• 全髋置换术 n = 120 (Gray, 等 )
• 21 个( 17.5% )发生血栓形成
• 14 例为小腿血栓, 7 例大腿和小腿同时发生血栓,其中 3 例发生非手术部位的血栓
易患因素易患因素
• 恶性肿瘤,具血栓病史、静脉手术或长期置管
• 血栓组 8 /21 个( 38% ) (+)
非血栓组 12/99 个 (12%) (+) ( p﹤
0.025 )
红细胞输注量红细胞输注量
血栓组 2.95±0.4 U
非血栓组 2.03±0.2U ( p 0.05﹤ )
全麻组发生血栓者( 13/61 ) (3.54±0.4 U)
未发生血栓者 (48/61)2.1±0.2U ( p 0.05﹤ )
易患因素易患因素
• 老年患者
• 术后 Hb < 100g/L
• 接受铂剂和紫三醇为基础的化疗
• RBC 输注有较高的血栓形成风险
• 妇科附件和腹膜恶性肿瘤 n = 168,
( Nadeem ,等)其中 71/168 ( 42% )患者输注了 RBC 和(或) FFP
• 平均术中输注 RBC 2.2U ( 1-6 U )和 FFP
2.5U ( 2-4 U )• 平均术后输注 RBC 2.0U ( 1-5 U )和 FFP
3.75U ( 1-8 U )
静脉血栓的发生率静脉血栓的发生率
• RBC 输注组和未输注组分别为 5/46 ( 11% )
和 3/122 ( 2.5% ), p = 0.04
• FFP 输注组和未输注组分别是 3/16 ( 19% )
和 5/152 ( 3.3% ), p = 0.04
性别影响性别影响
• 结直肠肿瘤 n = 14014 术后输血对其静脉血栓形成的影响 (Kent, 等 )
• 男性接受输血和未输血的人数分别是 1156和 5683 ,发生静脉血栓的百分率分别是0.8% 和 0.7% , p = 0.85
• 女性接受输血和未输血的人数分别是 1610和 5565 ,发生静脉血栓的百分率分别是2.1% 和 0.9% , p 0.01 ≦
• 围手术期同种异体输血只对女性有增加静
脉血栓形成的风险
• 在未接受输血的患者,男女性别之间血栓
的发生率没有差别
• 激素 雌激素促进肝脏凝血因子的合成• 女性的 HCT 和血液粘度比男性低,输血后
更易由于血粘度的改变导致血栓形成• 经产妇易对输入的血液产生 HLA 的不匹
配 , 受血者产生红细胞聚集而增加血栓形成的危险
• 输血,性别特异的炎症反应可以提高静脉血栓的发生率
• 炎症和凝血系统相互依存, APC 成功治疗败血症
微聚物导致血栓形成 微聚物导致血栓形成
• PLT 、 WBC 、 RBC 碎片、变性蛋白及纤维蛋白 d 20 ~ 80um
• 保存时间的延长增多,与抗凝剂、采血方法和保存温度有关
• 输血滤器 d 170um
• 流经肺脏,阻塞毛细血管,肺微血管阻塞
• 肺毛细血管远多于气体交换所需数量• 双重血供,肺动脉分支栓塞,吻合支开放,
不影响肺组织的血液供应• 巨噬细胞可以分解并吞噬微小血栓• 肺微栓塞可以自行消除,不影响肺功能• 大量、反复发生肺微栓塞,临床症状
• 大量保存期较长血液输注过程中,出现胸闷、
气促、烦躁不安、呼吸困难
• 大面积肺间质完全栓塞,致 CO2 和 O2 交换障
碍而死亡
凝血酶原复合物与血栓形成 凝血酶原复合物与血栓形成
适应证适应证
• 肝脏疾病
• 维生素 K 缺乏
• 华法林过量
• 遗传性凝血因子缺乏
• 凝血因子 VIII 抗体
• 血栓形成是主要并发症之一
• 20 例肝病, 2 例肺栓塞
• 12 例 HA 用 PCC , 3 例发生动脉血栓, 6
例发生肺栓塞
• 188 例 HB 或肝病用后, 20 例血栓 (11%)
• 74 个中心 221 例 HB 用 PCC 后, 7 例 DVT
Contact Tissue Factor + VIITissue Factor + VII
XIIIXIIIaa
XIIIXIII
ThrombinThrombin
FibrinFibrin(strong)(strong)
FibrinogenFibrinogen FibrinFibrin(weak)(weak)
IXIX
XIXI
XIXIaa
IXIXaa
XXaaVVaa
XIIXIIaaProthrombinProthrombin
TF-VIITF-VIIaa
(Prothrombinase)(Prothrombinase)
PLPL
PLPL(Tenase(Tenase
))VIIIVIIIaa
PLPL
XX
Intrinsic Pathway
HKHKaa
Extrinsic Pathway
Common Pathway
TF Pathway
血栓栓塞性并发症的原因
Protein C, Protein S, Antithrombin III
F1+2
XIa
IX IXa
X Xa
II IIa
Fibrinogen Fibrin
FVIIIa/Ca2+/Phospholipid
FVa/Ca2+/Phospholipid
Antithrombin
IIa
ThrombinAnti-coagulant
effects
thrombomodulin
IIa
VIIIa Va
Protein CActivated
Protein C
Protein S
Protein C Anticoagulant Pathway
静脉注射丙种球蛋白与血栓形成
IVIGIVIG
• 自身抗体产生
• 补体活化
• 抑制细胞因子活性
• 封闭巨噬细胞 Fc 受体活性
• 应用于多种自身免疫性疾病
• 免疫缺陷病和炎症性疾病的治疗
严重血栓事件严重血栓事件
• 心肌梗死
• 深静脉血栓形成
• 视网膜中央静脉阻塞
• 肺梗死
• 中风
血栓形成机制 血栓形成机制
• 85%患者的血液粘度超过正常值上限• 血小板计数增高• 血小板聚集活性增加• 白蛋白和 Fg协同导致血细胞聚集增强• 制品含 XIa 或抗磷脂抗体,导致输注后促
凝活性增强• 刺激局部合成促进血管收缩的细胞因子
• 46 个患者 518次输注 IVIG , 6 个患者发生血栓( 13%),一半发生在 IVIG 治疗过程中,其余发生在治疗后的 1 - 8天
• 输注的总量和血栓形成没有明显相关性 • 本身有血栓形成的危险因素,如冠心病、糖尿病、
老年人、高血压病、有血栓形成史以及高胆固醇血症等,更加注意
血栓形成的诊断血栓形成的诊断
侵入性
静脉栓塞的临床诊断静脉栓塞的临床诊断
非侵入性
125I 腿部扫描 125I
超声波检查SOUND
阻抗式体积描记
静脉造影术X-Ray
侵入性
非侵入性
肺部血管造影( 参考标准 )
肺部闪烁扫描
Albumin99mTC肺灌注扫描
通气扫描 127Xe / 8lmKr
NormalLung
Pulmonary Emboli
肺栓塞的临床诊断
Types of ThrombosisTypes of Thrombosis
Arterial: platelet-based (white)thrombus
Platelet-VWF interactions critical
Associated with end-stage atherosclerosis
Venous: Fibrin-based (red) thrombus
Coagulation factors critical
Venous stasis
筛选试验筛选试验
• 血小板功能测试
• 凝血酶生成潜力测定
血小板功能测定
PFA-100
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凝血酶生成潜力测定凝血酶生成潜力测定
all clinical states influencing thrombin are reflected by the ETP
Thrombin Generation
Thrombin (Factor IIa) the central enzyme
of coagulation
凝血酶是血液凝固的核心酶凝血酶是血液凝固的核心酶
• 增加血栓风险的任何机制都增加凝血酶的产生
• 增加出血风险的任何机制都减少凝血酶的产生
• 凝血酶的增加,有利止血,但增加血栓倾向
实时的凝血酶测量是一个很好的评估止血功能的工具
H. C. Hemker et al., Thromb Haemost 1993
ETP: Thrombin Generation AssayETP: Thrombin Generation Assay
0
30
60
90
0 5 10 15 20 25
Time (min)
Th
rom
bin
ac
tiv
ity
[n
M]
ETP - area of the thrombin generation curve
Lag-phase ~Clotting time
a measure for concentrationand time of action
TIATIA
PPP (0.5pM Innovin/4µM PPL)±TM/APC
ID
0
200
400
600
0 10 20 30 40
Time (min)
Th
rom
bin
(n
M)
ID(0.5pM/4µMPL)
ID(3nM TM)
ID(3.2nM APC)
SD
0
200
400
600
0 10 20 30 40
Time (min)T
hro
mb
in (
nM
)
SD(0.5pM/4µMPL)
SD(3nM TM)
SD(3.2nM APC)
不服用口服避孕药 服用口服避孕药
ETP升高 (没有观察到凝血酶原时间PT)
TM: 血栓调节蛋白 ,与凝血酶共同作用的蛋白 C激活因子APC: 活化蛋白 CInnovin: 一种促凝血酶原激酶,可将凝血酶原酶转变为凝血酶PPL: 促凝血磷脂
当口服避孕药时产生 APC 抗性
排除诊断
纤维蛋白原的构造 Structures of Fibrinogen
纤维蛋白原的构造 Structures of Fibrinogen
α- chain
DED
Fp B
Fp B Fp A
Fp A
α- chainYang Z, et al. PNAS 2000;97:3907-3912.
由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体(Fibrinogen →Fibrin monomer Formation)
由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体(Fibrinogen →Fibrin monomer Formation)
α- chain
DED
Fp B
Fp B Fp A
Fp A
α- chain
Thrombin
Fibrinogen
α- chain
DED
α- chain
Fp B
Fp B Fp A
Fp A
Fibrin monomer Fibrinopeptides
由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer→ Fibrin Formation)
由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer→ Fibrin Formation)
D DE
D DED DE
D DED DE
D DE D DE
D DED DE
D DE
XIIIa
Ca
D DE
D DED DE
D DED DE
D DE D DE
D DED DE
D DE
D DE
D DED DE
D DED DE
D DE D DE
D DED DE
D DE
稳定型纤维蛋白 (Crosslinked fibrin)
D DE
D DED DE
D DED DE
D DE D DE
D DED DE
D DED
D
E
E
D
E
D
DD/EDD/E
D E
DDE
D
DY/YDDY/YD
DE
D DE
D E
DD
YY/DXDYY/DXD
纤维蛋白( fibrin )Plasmin
fdp ( 源于纤维蛋白 )
DD
DDDD
纤维蛋白的分解(Fibrinolysis)
D-D 是混合物中的最小片段
E
EE
交联纤维蛋白降解混合物
输血导致血栓的预防
对策对策
• 手术中减少出血
• 使用局部麻醉
• 改善手术方式
• 提高手术技巧
•晚期恶性肿瘤,输注红细胞及血浆将提高静脉血栓和肺梗死的发生危险分别提高 5 倍和7 倍
• 临床没有活动性出血的证据,输血应该慎重进行
• 维持血红蛋白≤ 80g/L 及 INR≥1.8 较为合适
• 使用白细胞滤器
• 遇高效价冷凝集素时将血液复温后输注
PCC 致血栓重在预防PCC 致血栓重在预防
①原发疾病,身体状况 肝病患者、血栓前状态者、手术后、新生儿、糖尿病患者等的并发症发生率高
②药物 鱼精蛋白,抑肽酶两者如与 PCC 同时使用,则会增加血栓性并发症的发生
③快速、大剂量、反复的 PCC 输注可增加血栓形成的危险性
制剂“血栓形成活性”检测制剂“血栓形成活性”检测
①非活化部分凝血活酶时间( NAPTT )或制剂与空白对照的比值测定( NPRTA )判断接触因子、 FX 和 FXI 的活化状况②凝血酶生成时试验( TGT )测定 FX 活化
状态③纤维蛋白原凝固时间( FCT )直接测定凝
血酶的活性剔除部分有潜在危险性的制剂
PCC 治疗时,应对患者血栓前及血栓形成状
态进行检测,监控凝血指标,防止凝血酶
原时间( PT )和凝血酶时间( TT )等凝
血指标的过分缩短
IVIG 形成血栓事件IVIG 形成血栓事件
• 风险评估
• 输注浓度≦ 5 %
• 开始输注≦ 0.5 mL/kg/h
•最大≦ 4 mL/kg/ h
•无菌注射用水配置制剂
• 血栓形成者,每天剂量需减少,用药相应延长,即由 1g/×2d改为 0.4g/×5d
• 输注速率不超过 10g/h。
•阿司匹林、口服抗凝
• 高丙种球蛋白血症,注意血液粘度改变
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