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输血与血栓输血与血栓上海交通大学医学院附属瑞金医院

王学锋

输血治疗输血治疗

有形成分 红细胞、血小板、白细胞

无形成分 白蛋白 、 AHG 、 PCC 、 FⅨ 、 Cryo 、

IVIG 、 APC 、 AT 、纤维蛋白胶、 Fg

ContentsContents

微聚物导致血栓形成

1

2

凝血酶原复合物与血栓形成 3

红细胞及血浆输注与血栓

4 静脉注射丙种球蛋白与血栓形成

红细胞及血浆输注与血栓

红细胞及血浆输注与血栓红细胞及血浆输注与血栓

• 急性失血、围手术期输血和各种原因造成

的慢性失血

• 红细胞造成的血栓并不常见

红细胞输注红细胞输注

• 全髋置换术 n ＝ 120 (Gray, 等 )

• 21 个（ 17.5% ）发生血栓形成

• 14 例为小腿血栓， 7 例大腿和小腿同时发生血栓，其中 3 例发生非手术部位的血栓

易患因素易患因素

• 恶性肿瘤，具血栓病史、静脉手术或长期置管

• 血栓组 8 /21 个（ 38% ） (+)

非血栓组 12/99 个 (12%) (+) （ p﹤

0.025 ）

红细胞输注量红细胞输注量

血栓组 2.95±0.4 U

非血栓组 2.03±0.2U （ p 0.05﹤ ）

全麻组发生血栓者（ 13/61 ） (3.54±0.4 U)

未发生血栓者 (48/61)2.1±0.2U （ p 0.05﹤ ）

易患因素易患因素

• 老年患者

• 术后 Hb ＜ 100g/L

• 接受铂剂和紫三醇为基础的化疗

• RBC 输注有较高的血栓形成风险

• 妇科附件和腹膜恶性肿瘤 n ＝ 168,

（ Nadeem ，等）其中 71/168 （ 42% ）患者输注了 RBC 和（或） FFP

• 平均术中输注 RBC 2.2U （ 1-6 U ）和 FFP

2.5U （ 2-4 U ）• 平均术后输注 RBC 2.0U （ 1-5 U ）和 FFP

3.75U （ 1-8 U ）

静脉血栓的发生率静脉血栓的发生率

• RBC 输注组和未输注组分别为 5/46 （ 11% ）

和 3/122 （ 2.5% ）， p ＝ 0.04

• FFP 输注组和未输注组分别是 3/16 （ 19% ）

和 5/152 （ 3.3% ）， p ＝ 0.04

性别影响性别影响

• 结直肠肿瘤 n ＝ 14014 术后输血对其静脉血栓形成的影响 (Kent, 等 )

• 男性接受输血和未输血的人数分别是 1156和 5683 ，发生静脉血栓的百分率分别是0.8% 和 0.7% ， p ＝ 0.85

• 女性接受输血和未输血的人数分别是 1610和 5565 ，发生静脉血栓的百分率分别是2.1% 和 0.9% ， p 0.01 ≦

• 围手术期同种异体输血只对女性有增加静

脉血栓形成的风险

• 在未接受输血的患者，男女性别之间血栓

的发生率没有差别

• 激素 雌激素促进肝脏凝血因子的合成• 女性的 HCT 和血液粘度比男性低，输血后

更易由于血粘度的改变导致血栓形成• 经产妇易对输入的血液产生 HLA 的不匹

配 , 受血者产生红细胞聚集而增加血栓形成的危险

• 输血，性别特异的炎症反应可以提高静脉血栓的发生率

• 炎症和凝血系统相互依存， APC 成功治疗败血症

微聚物导致血栓形成 微聚物导致血栓形成

• PLT 、 WBC 、 RBC 碎片、变性蛋白及纤维蛋白 d 20 ～ 80um

• 保存时间的延长增多，与抗凝剂、采血方法和保存温度有关

• 输血滤器 d 170um

• 流经肺脏，阻塞毛细血管，肺微血管阻塞

• 肺毛细血管远多于气体交换所需数量• 双重血供，肺动脉分支栓塞，吻合支开放，

不影响肺组织的血液供应• 巨噬细胞可以分解并吞噬微小血栓• 肺微栓塞可以自行消除，不影响肺功能• 大量、反复发生肺微栓塞，临床症状

• 大量保存期较长血液输注过程中，出现胸闷、

气促、烦躁不安、呼吸困难

• 大面积肺间质完全栓塞，致 CO2 和 O2 交换障

碍而死亡

凝血酶原复合物与血栓形成 凝血酶原复合物与血栓形成

适应证适应证

• 肝脏疾病

• 维生素 K 缺乏

• 华法林过量

• 遗传性凝血因子缺乏

• 凝血因子 VIII 抗体

• 血栓形成是主要并发症之一

• 20 例肝病， 2 例肺栓塞

• 12 例 HA 用 PCC ， 3 例发生动脉血栓， 6

例发生肺栓塞

• 188 例 HB 或肝病用后， 20 例血栓 (11%)

• 74 个中心 221 例 HB 用 PCC 后， 7 例 DVT

Contact Tissue Factor + VIITissue Factor + VII

XIIIXIIIaa

XIIIXIII

ThrombinThrombin

FibrinFibrin(strong)(strong)

FibrinogenFibrinogen FibrinFibrin(weak)(weak)

IXIX

XIXI

XIXIaa

IXIXaa

XXaaVVaa

XIIXIIaaProthrombinProthrombin

TF-VIITF-VIIaa

(Prothrombinase)(Prothrombinase)

PLPL

PLPL(Tenase(Tenase

))VIIIVIIIaa

PLPL

XX

Intrinsic Pathway

HKHKaa

Extrinsic Pathway

Common Pathway

TF Pathway

血栓栓塞性并发症的原因

Protein C, Protein S, Antithrombin III

F1+2

XIa

IX IXa

X Xa

II IIa

Fibrinogen Fibrin

FVIIIa/Ca2+/Phospholipid

FVa/Ca2+/Phospholipid

Antithrombin

IIa

ThrombinAnti-coagulant

effects

thrombomodulin

IIa

VIIIa Va

Protein CActivated

Protein C

Protein S

Protein C Anticoagulant Pathway

静脉注射丙种球蛋白与血栓形成

IVIGIVIG

• 自身抗体产生

• 补体活化

• 抑制细胞因子活性

• 封闭巨噬细胞 Fc 受体活性

• 应用于多种自身免疫性疾病

• 免疫缺陷病和炎症性疾病的治疗

严重血栓事件严重血栓事件

• 心肌梗死

• 深静脉血栓形成

• 视网膜中央静脉阻塞

• 肺梗死

• 中风

血栓形成机制 血栓形成机制

• 85％患者的血液粘度超过正常值上限• 血小板计数增高• 血小板聚集活性增加• 白蛋白和 Fg协同导致血细胞聚集增强• 制品含 XIa 或抗磷脂抗体，导致输注后促

凝活性增强• 刺激局部合成促进血管收缩的细胞因子

• 46 个患者 518次输注 IVIG ， 6 个患者发生血栓（ 13％），一半发生在 IVIG 治疗过程中，其余发生在治疗后的 1 － 8天

• 输注的总量和血栓形成没有明显相关性 • 本身有血栓形成的危险因素，如冠心病、糖尿病、

老年人、高血压病、有血栓形成史以及高胆固醇血症等，更加注意

血栓形成的诊断血栓形成的诊断

侵入性

静脉栓塞的临床诊断静脉栓塞的临床诊断

非侵入性

125I 腿部扫描 125I

超声波检查SOUND

阻抗式体积描记

静脉造影术X-Ray

侵入性

非侵入性

肺部血管造影( 参考标准 )

肺部闪烁扫描

Albumin99mTC肺灌注扫描

通气扫描 127Xe / 8lmKr

NormalLung

Pulmonary Emboli

肺栓塞的临床诊断

Types of ThrombosisTypes of Thrombosis

Arterial: platelet-based (white)thrombus

Platelet-VWF interactions critical

Associated with end-stage atherosclerosis

Venous: Fibrin-based (red) thrombus

Coagulation factors critical

Venous stasis

筛选试验筛选试验

• 血小板功能测试

• 凝血酶生成潜力测定

血小板功能测定

PFA-100

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凝血酶生成潜力测定凝血酶生成潜力测定

all clinical states influencing thrombin are reflected by the ETP

Thrombin Generation

Thrombin (Factor IIa) the central enzyme

of coagulation

凝血酶是血液凝固的核心酶凝血酶是血液凝固的核心酶

• 增加血栓风险的任何机制都增加凝血酶的产生

• 增加出血风险的任何机制都减少凝血酶的产生

• 凝血酶的增加，有利止血，但增加血栓倾向　

实时的凝血酶测量是一个很好的评估止血功能的工具　

H. C. Hemker et al., Thromb Haemost 1993

ETP: Thrombin Generation AssayETP: Thrombin Generation Assay

0

30

60

90

0 5 10 15 20 25

Time (min)

Th

rom

bin

ac

tiv

ity

[n

M]

ETP - area of the thrombin generation curve

Lag-phase ~Clotting time

a measure for concentrationand time of action

TIATIA

PPP (0.5pM Innovin/4µM PPL)±TM/APC

ID

0

200

400

600

0 10 20 30 40

Time (min)

Th

rom

bin

(n

M)

ID(0.5pM/4µMPL)

ID(3nM TM)

ID(3.2nM APC)

SD

0

200

400

600

0 10 20 30 40

Time (min)T

hro

mb

in (

nM

)

SD(0.5pM/4µMPL)

SD(3nM TM)

SD(3.2nM APC)

不服用口服避孕药 服用口服避孕药

ETP升高 (没有观察到凝血酶原时间PT)

TM: 血栓调节蛋白 ,与凝血酶共同作用的蛋白 C激活因子APC: 活化蛋白 CInnovin: 一种促凝血酶原激酶，可将凝血酶原酶转变为凝血酶PPL: 促凝血磷脂

当口服避孕药时产生 APC 抗性

排除诊断

纤维蛋白原的构造 Structures of Fibrinogen

纤维蛋白原的构造 Structures of Fibrinogen

α- chain

DED

Fp B

Fp B Fp A

Fp A

α- chainYang Z, et al. PNAS 2000;97:3907-3912.

由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体(Fibrinogen →Fibrin monomer Formation)

由纤维蛋白原生成的纤维蛋白单体(Fibrinogen →Fibrin monomer Formation)

α- chain

DED

Fp B

Fp B Fp A

Fp A

α- chain

Thrombin

Fibrinogen

α- chain

DED

α- chain

Fp B

Fp B Fp A

Fp A

Fibrin monomer Fibrinopeptides

由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer→ Fibrin Formation)

由纤维蛋白单体生成的稳定型纤维蛋白 (Fibrin monomer→ Fibrin Formation)

D DE

D DED DE

D DED DE

D DE D DE

D DED DE

D DE

XIIIa

Ca

D DE

D DED DE

D DED DE

D DE D DE

D DED DE

D DE

D DE

D DED DE

D DED DE

D DE D DE

D DED DE

D DE

稳定型纤维蛋白 (Crosslinked fibrin)

D DE

D DED DE

D DED DE

D DE D DE

D DED DE

D DED

D

E

E

D

E

D

DD/EDD/E

D E

DDE

D

DY/YDDY/YD

DE

D DE

D E

DD

YY/DXDYY/DXD

纤维蛋白（ fibrin ）Plasmin

fdp ( 源于纤维蛋白 )

DD

DDDD

纤维蛋白的分解(Fibrinolysis)

D-D 是混合物中的最小片段

E

EE

交联纤维蛋白降解混合物

输血导致血栓的预防

对策对策

• 手术中减少出血

• 使用局部麻醉

• 改善手术方式

• 提高手术技巧

•晚期恶性肿瘤，输注红细胞及血浆将提高静脉血栓和肺梗死的发生危险分别提高 5 倍和7 倍

• 临床没有活动性出血的证据，输血应该慎重进行

• 维持血红蛋白≤ 80g/L 及 INR≥1.8 较为合适

• 使用白细胞滤器

• 遇高效价冷凝集素时将血液复温后输注

PCC 致血栓重在预防PCC 致血栓重在预防

①原发疾病，身体状况 肝病患者、血栓前状态者、手术后、新生儿、糖尿病患者等的并发症发生率高

②药物 鱼精蛋白，抑肽酶两者如与 PCC 同时使用，则会增加血栓性并发症的发生

③快速、大剂量、反复的 PCC 输注可增加血栓形成的危险性

制剂“血栓形成活性”检测制剂“血栓形成活性”检测

①非活化部分凝血活酶时间（ NAPTT ）或制剂与空白对照的比值测定（ NPRTA ）判断接触因子、 FX 和 FXI 的活化状况②凝血酶生成时试验（ TGT ）测定 FX 活化

状态③纤维蛋白原凝固时间（ FCT ）直接测定凝

血酶的活性剔除部分有潜在危险性的制剂

PCC 治疗时，应对患者血栓前及血栓形成状

态进行检测，监控凝血指标，防止凝血酶

原时间（ PT ）和凝血酶时间（ TT ）等凝

血指标的过分缩短

IVIG 形成血栓事件IVIG 形成血栓事件

• 风险评估

• 输注浓度≦ 5 ％

• 开始输注≦ 0.5 mL/kg/h

•最大≦ 4 mL/kg/ h

•无菌注射用水配置制剂

• 血栓形成者，每天剂量需减少，用药相应延长，即由 1g/×2d改为 0.4g/×5d

• 输注速率不超过 10g/h。

•阿司匹林、口服抗凝

• 高丙种球蛋白血症，注意血液粘度改变

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