8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
1/36
ANGIOGENESIS: Patofsiologi dan Aplikasi Klinis
Frisca1 , Caroline T. Sardjono
1,2 , Ferry Sandra
1
1Stem Cell and Cancer Institute, PT. Kalbe Farma, Jakarta.
2Bagian Mikrobiologi, Fakultas kedokteran, Uniersitas Kristen
Maranat!a, Bandung.
Abstract
"ngiogenesis is a #rocess o$ ne% blood essel deelo#ment $rom #re&e'isting asculature. T!e #rocess #la(s an essential role in t!e normal gro%t! o$ tissues, %ound !ealing, tissue regeneration $ollo%ing cardioascular eents, andeen during $emale re#roductie c(cles (i.e. menstruation and #lacental
deelo#ment). Under t!ese conditions, angiogenesis is !ig!l( regulated b( angiogenic $actors. Seeral angiogenic $actors, suc! as *ascular +ndot!elial ro%t!Factor -*+F), Fibroblast ro%t! Factor -FF), Trans$orming ro%t! Factor -TF),and angio#oietin, !ae e'tensiel( been studied and !ae been used to treat man( diseases. o%eer, #ersistent unregulated angiogenesis !as also been s!o%n tocontribute to man( diseases suc! as tumor metastases, r!eumatoid art!ritis, anddiabetic retino#at!(. Continued adances in understanding t!e mec!anism o$ t!eangiogenic #rocess ma( #roide $urt!er diagnostic and t!era#eutic bene/ts indealing %it! a ariet( o$ diseases.
Key words: angiogenesis, angiogenic $actors, *+F, FF, TF, angio#oietin.
Pendahuluan
Dalam pembentukan embrio, dibutuhkan asupan nutrisi danoksigen yang dimediasi dengan pembentukan pembuluh darah baru, ataudisebut pula vaskulogenesis. Setelah terjadi vaskularisasi pada embrio,selanjutnya terjadi diferensiasi dan penyusunan sel endotel membentukpercabangan pembuluh darah baru dari pembuluh darah lama, hasil
pembentukan pada saat vaskulogenesis, yang disebut angiogenesis1.Angiogenesis merupakan pertumbuhan pembuluh darah baru terjadisecara alami di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat maupun patologi
(sakit).1,
!embuluh darah terdiri dari dua macam. !embuluh darah arteriyang memba"a darah yang kaya oksigen dan nutrisi ke seluruh tubuh,dan pembuluh darah vena yang memba"a darah miskin oksigen dannutrisi dari seluruh tubuh ke jantung. !embuluh darah yang terdiri darilapisan tunica intima, tunica
174
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
2/36
media, dan tunicaadentitia dapat
mengalami regenerasipada saat mengalamikerusakan dan mengalamipertumbuhan padakeadaan penyembuhanluka dan pembentukanberbagai jaringan#organ.$al ini dikenal dengansebutan angiogenesis yangberasal dari kata angioyang berarti pembuluhdarah dan genesis yang
berarti pembentukan. %ataangiogenesis pada a"alnyapada tahun 1&' untukmenjelaskan prosespembentukan pembuluh
darah pada plasenta. !ada
keadaan terjadi kerusakan jaringan, prosesangiogenesis berperandalam mempertahankankelangsungan fungsiberbagai jaringan danorgan yang terkena. $al initerjadi melaluiterbentuknya pembuluhdarah baru yangmenggantikan pembuluhdarah yang rusak. Selainperannya dalammemperbaiki danmempertahankan fungsi jaringan#organ, prosesangiogenesis juga
berperan pentingAngiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
dalam memediasiperkembangan danpertumbuhan embrio, sertapembentukan cor#usluteum dan
endometrium',
. !rosesangiogenesis yang tidak
terkontrol dapat pulamenyebabkan kanker,artritis rematoid, kebutaanpada penderita diabetes,psoriasis, 0uenile!emangioma, dan banyak
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
3/36
penyakit*penyakit lainnya.
!roses ini dapat berupakurang e+siennyaangiogenesis yang terjadi,tetapi dapat pula berupaproses angiogenesis yangberlebihan.
leh karena itumekanisme yang terjadidalam proses angiogenesisperlu diketahui lebihmendalam sehingga dapatdibuat suatu strategipengobatan dalammengatasi berbagaimasalah diatas. Artikel iniakan membahas mengenaimekanisme, molekul#faktoryang menstimulasi
proses angiogenesis, danhubungannya denganberbagai penyakitvaskular. Studi mengenaiangiogenesis tentunyaperlu dipelajari untukdapat mengetahui aplikasiklinis serta potensiterapinya.
Proses Angiogenesis
!roses angiogenesistersusun dari beberapatahapan yang dimulai dariproses inisiasi, yaitudilepaskannya en-improtease dari sel endotelyang teraktivasipembentukan pembuluhdarah vaskular, antara lain
terjadinya degradasimatriks ekstraseluler(+'tra Cellular Matri',/0), migrasi danproliferasi sel endotel,serta pembuatan /0baru yang kemudiandilanjutkan denganmaturasi# stabilisasipembuluh darah yangterkontrol dan dimodulasi
untuk memenuhikebutuhan jaringan.
1
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
4/36
Gambar1Struktur
atriks/kstraseluler
embrana basalis dan matriksinterstitialis merupakan
bagian dari matriksekstraseluler. 2erlihat adanya
ikatan antar sel epitel danendotel, yang melapisi
pembuluh darah, pada /0.3
17"
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
5/36
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
Gambar 2 2ahap*tahap!rosesAngiogenesis
!roses ini melibatkan aktivasisel endotel (/0) oleh faktorangiogenik, proliferasi /0,degradasi membran basal
(/0), pembentukan struktur
tabung pembuluh darah, danstabilisasinya.
&
2ahapan*tahapanangiogenesis dapatdijelaskan sebagai berikut4
A. !elepasan faktorstimulus angiogenik
%umpulan sel pada jaringan yangmengalami kerusakan(luka) atau mengalamihipoksia, akanmelepaskan faktorangiogenik (berupafaktor pertumbuhandan protein rantaipendek lainnya) yangdapat berdifusi ke sel*sel pada jaringansekitarnya. enyusulproses tersebut,
terjadi pula prosesin5amasi.
6,7 !ada
proses in5amasi,pembuluh darah kecilyang terdapat secaralokal memegang
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
6/36
peranan pentingdalam proses yangterjadi selanjutnyakarena pembuluhdarah merupakansuatu jaringan yangdilapisi oleh sel
endotel, yang akanberinteraksi denganfaktor peradangan danangiogenik (8ambar1). 9aktor*faktorangiogenik ini dapatmenarik danmendorong proliferasisel endotel dan selradang. enjelangproses
migrasi, sel*sel
radang
juga
mensekresi molekul*molekul yang jugaberperan sebagaistimulus angiogenik.
B. !elepasan en-improtease dari sel
endotel yangteraktivasi
9aktor angiogenikberupa faktorpertumbuhankemudian berikatandengan reseptor yangspesi+k terdapat padareseptor sel endotel(/0) di sekitar lokasipembuluh darah lama.%etika faktorangiogenik berikatandengan reseptornya,sel endotel akanteraktivasi danmenghasilkan signalyang kemudian dikirimdari permukaan sel kenukleus. rganel*organel sel endotelkemudian mulaimemproduksi molekul
baru antara lainadalah en-im proteaseyang berperan pentingdalam degradasimatriks ekstraseluleruntuk mengakomodasi
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
7/36
percabangan
pembuluh darah'
(8ambar ).
C. Disosiasi sel endoteldan degradasi /0yang melapisipembuluh darah lama
17
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
8/36
Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
Disosiasi selendotel dari sel*seldi sekitarnya, yang
distimulasi olehfaktor pertumbuhanangiopoietin, sertaaktivitas en-im*en-im yangdihasilkan oleh selendotel yangteraktivasi, sepertiurokinase& #lasminogenactiator (u!A) danmatri'
metallo#roteinases(!s), dibutuhkanuntuk menginisasiterbentuknyapembuluh darah
baru. Dengan
sistem en-imatiktersebut, selendotel daripembuluh darahlama akanmendegradasi /0
dan menginvasistroma dari jaringan*jaringan disekitarnya sehinggasel*sel endotel yangterlepas dari /0ini akan sangatresponsif terhadap
signal angiogenik.
D. igrasi danproliferasi sel
endotel Degradasiproteolitik dari /0segera diikutidengan migrasinyasel endotel kematriks yangterdegradasi.!roses tersebutkemudian diikutidengan proliferasisel endotel yangdistimulasi oleh
faktor angiogenik,yang beberapa diantaranyadilepaskan darihasil degradasi/0, seperti
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
9/36
fragmen peptide,+brin, atau asam
hialuronik.6
E. !embentukanlumen danpembuatan /0baru
Sel endotel yangbermigrasi tersebutkemudianmengalami elongasidan salingmenyejajarkan diridengan sel endotellain untuk membuatstrukturpercabanganpembuluh darah
yang kuat.
6
!roliferasi selendotel meningkatsepanjangpercabanganvaskular. :umenkemudian terbentukdenganpembengkokan(pelengkungan) darisel*sel endotel.!ada tahap ini
kontak antar selendotel mutlakdibutuhkan.
177
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
10/36
F. 9usi pembuluh darahbaru dan inisiasi alirandarah
Struktur pembuluh
darah yang terhubungsatu sama lain akanmembentuk rangkaianatau jalinan pembuluhdarah untukmemediasi terjadinyasirkulasi darah. !adatahap akhir,pembentukan strukturpembuluh darah baruakan distabilkan olehsel mural (sel ototpolos dan #eric(tes)sebagai jaringanpenyangga daripembuluh darah yangbaru terbentuk. 2anpaadanya sel mural,struktur dan jaringanantar pembuluh darahsangat rentan dan
mudah rusak.7
!aktor"#aktorAngiogenesis
Availibilitas selendotel aktif (hasildegradasi /0 padapembuluh darah lama),migrasi, dan proliferasi selendotel merupakankomponen utamaangiogenesis. ;nteraksiyang terjadi antara faktor*faktor yang berperandalam terjadinyaangiogenesis sangatkompleks dan hal inimendorong para penelitiuntuk melakukanpengisolasian danpuri+kasi hormon
pertumbuhan sel endotel.
Sejak tahun 1&3,beberapa faktorangiogenik telah berhasil
dipuri+kasi, diketahuisekuen asam aminonya,dan diklon untukdiperbanyak jumlahproduksinya. 9aktor*faktorangiogenik tersebut
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
11/36
memiliki dampak berbeda*beda pada pergerakandan proliferasi sel endotel,yang termasuk tahappenting dalamangiogenesis. /89) dan angiogenin yang dapat disimpan di /0.menginduksi pembelahan pada * enstimulasi pelepasan
kultur sel
endotel.
penyimpanan intraseluler
faktor
(ii)%elompok kedua merupakan pertumbuhan sel endotel.
olekulyang mengaktivasi sel
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
12/36
(989)* merupakan sitokinVascular
Endotheli al
rowt
h Factor
kelompok ini yang pertama kali $%EG!&
dikarakterisasi.11
>/89 merupakanglikoprotei
n
(iii) %elompok ketiga merupakan faktorpengikat heparin yang disekresi
dalamyang bekerja tidak langsung. 9aktor* bentuk homodimer ( kDa).
/89 juga menyebabkan
/kspresi 2?9*@,
*
989,Platele
t
terjadinya peningkatan a+nitasreseptor
eried ro%t! Factor (!D89),dan
>/89 yang terdapat padapermukaan
>/89 dengan menarik sel*sel sel sehingga terbentuk signalintraseluler
in5amatori. 2?9*@ diketahuisebagaibentuk
aktivasi terjadinya
meningkatk
an ekspresi >/89 dan proliferasi.1
Struktur protein>/89
reseptornya, interleukin*3, dan 989*dapat dilihat pada 8ambar'.
pada sel endotel. Aktivitas 2?9*@ Salah satu fungsi >/89 yangpertama
ini
menjelask
an peranannya dalam kali diketahui adalah memediasi
angiogenesis secara in io.
/89 disebut pula*ascular
tipe ini antara
lain( 4
Permeabilit( Factor (>!9). /nam
kelas
*obilisasi makrofag dan
>/89 telah diketahui antara lain>/89*
mengaktivasi sel tersebutuntuk
A, Placental ro%t! Factor (!:89),>/89*
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
13/36
17$
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
14/36
Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
/89*0, >/89*D, dan>/89*/.
11,1' >/89 akan
berinteraksi dengan
reseptor 9:%*1 atau %DB(>/89B*) sehinggamenstimulasi proliferasi,migrasi, ketahanan, danpermeabilisasi sel endotel.Sedangkan >/89B*1berfungsi sebagai inhibitordari aksi >/89B*.7
!eranan >/89 terhadap selendotel dapat dilihat padagambar .
Dalam keadaan
normal, >/89diekspresikan dalam kadaryang bervariasi olehberbagai jaringan,termasuk di antaranyaotak, ginjal, hati, dan
limpa. 2ekanan oksigen
dapat berfungsi sebagairegulator >/89. !aparankondisi hipoksiamenginduksi ekspresi >/89dengan cepat. Sebaliknya,dalam kondisi kadaroksigen normal(normoksia), ekspresi >/89menurun dan megalamistabilisasi. 2ingkat ekspresi>/89 juga bergantungpada jumlah sitokinin5amatori dan hormonpertumbuhan, termasuk diantaranya +#idermalro%t! Factor (/89),
;nterleukin*1 *1),(;: #latelet deried gro%t!$actor (!D89), tumor necrosis $actor&2(2?9*@),trans$ormingdan gro%t!
$actor& 31(289* 1)1'.
>/89 beraksisebagai mitogen yangterbatas pada sel endotel
vaskular.1=
>/89 terlibatdalam banyak tahaprespon angiogenik, antaralain menstimulasi
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
15/36
degradasi matriksekstraseluler di sekitar selendotel meningkatkanproliferasi dan migrasi selendotel membantupembentukan strukturpembuluh darah. >/89
diketahui memainkanperanan dalampembentukan jaringanvaskular dalam siklusreproduktif "anita, yaitudalam perkembangancor#us luteum dan dalam
regenerasi endometrium.
Selain itu, tingkat ekspresimolekul >/89 jugadilaporkan meningkat pada
masa penyembuhan lukaterutama dalam fasegranulasi.
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
16/36
17*
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
17/36
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
ambar ' !engikatan >/89 pada >/89B* yang enstimulasi!roliferasi igrasi,%etahanan, dan
!ermeabilisasi Sel /ndotel1
!ibroblast Gro(th!a)tor $!G!&
Fibroblast ro%t!Factor (989) merupakanfaktor angiogenik yang juga dapat membentukkompleks dengan heparin.%ompleks heparin*989membentuk suatu strukturyang tahan terhadap
panas dan protease.
16
;katan dengan heparin juga menyebabkanterjadinya bentuk dimerdan oligomer dari 989,yang akan meningkatkane+siensi aktivasi selmenyusul terjadinyaikatan antara 989 dengan
reseptornya.17,13
Strukturprotein 989 dapat dilihatpada gambar .
989s sebetulnyamerupakan sebuahkeluarga yang terdiri dari3 anggota.
1& 989
ditemukan pada kelenjarpituitari, otak,
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
18/36
hipotalamus, mata,kartilago, tulang, cor#usluteum, ginjal, plasenta,makrofag, kondrosarkoma,dan sel hepatoma.
11 Dua
struktur primer asamamino dari 989 ditemukan
pada tahun 1&3, antaralain acid 989 atau a*989(tersusun dari 1= asamamino) dan
basic 989 atau b*989(tersusun dari 16 asam
amino). a*989
merupakan hasil fraksinasi989 pada kondisi p$
asam, sedangkan b*989merupakan hasil fraksinasi989 pada kondisi basa.Dalam kondisi normal, a*989 dan b*989 terdapat
dalam bentuk monomer.13
%edua protein ini memilikihomologi asam aminoyang cukup tinggi
('C).1=
eskipun a*989dan b*989 memilikireseptor yang sama
(989B*1 sampai 989B*)namun memilikiperbedaan tingkat
a+nitasnya.1&
A+nitas a*989 dalam pengikatanterhadap reseptornya(989B1*) lebih tinggidibandingkan b*989. a*989banyak terdapat padaotak dan retina dandiketahui berperan dalammenjaga kondisi +siologi
tubuh, termasuk diantaranya menjagahomeostasis tubuh sepertipertumbuhan pembuluhdarah menjelangregenerasi jaringan dan
penyembuhan luka.=
Sedangkan b*989 terdapatpada membran basal,matriks ekstraseluler
1$)
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
19/36
Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
sub endotel pembuluhdarah. b*989 berperandalam pembentukan
tumor, memediasi prosesangiogenesis, dan jugapenyembuhan luka.
1
Spesi+tas a*989 danb*989 cukup luas padasejumlah sel target,termasuk di antaranyaadalah sel endotel sel ototpolos, +broblast, dan sel
epitel.,
Diketahui bah"afaktor angiogenik ini tidakhanya menstimulasiproliferasi sel endotelsecara in itro (padakonsentrasi 1 sampai 1=ng#ml) namun juga padaproses angiogenik in io.Diantaranya adalahpertumbuhan pembuluhdarah baru pada prosespenyembuhan luka denganmeningkatkan prosesreendotelialisasi pada
pembuluh darah yangmengalami kehilanganatau kerusakan sel endoteldan pembentukanpembuluh darah padavaskularisasi
jantung.7,16,*
Trans!or"in# rowth
Factor $TF%2
Dua strukturberbeda dari faktorpertumbuhan ini antaralain 289*@dan 289*, telahdipuri+kasi. 289*merupakan polipeptida, =*asam amino, yangdisintesis oleh sel rodensialyang sudah ditransformasi
oleh virus.
Strukturprotein 289 dapat dilihatpada gambar 6. 289* @diketahui dapatmenstimulasi proliferasi selendotel mikrovaskular
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
20/36
pada konsentrasi 1 sampai
ng#ml.6
289*merupakan polipeptidahomodimer, 11 asamamino per rantai, denganukuran ,=== Dalton.
9aktor ini ditemukan padatumor dan sel normal,termasuk ginjal, plasenta,
dan trombosit.6 !ada bayi
tikus, pemberian 289*dengan dosis 1
µg,menstimulasi terjadinyapeningkatan produksimakrofag, +broblas, dankolagen, sertapembentukan pembuluh
kapiler baru.
Gambar * Struktur!rotein 9aktor Angiogenik,
b*989.1&
1$1
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
21/36
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
Gambar + Struktur!rotein 9aktor
Angiogenik, 289*
Gambar , Struktur!rotein 9aktor Angiogenik,
angiopoietin*7
Angiopoietin
Angiopoietinmerupakan faktorangiogenik yang terdiridari dua anggotakeluarga, yaitu Ang1 danAng.16 Struktur proteinangiopoietin dapat dilihatdalam gambar 7.
Angiopoietindibutuhkan untukpematangan pembuluhdarah dan meningkatkanekspresi dan fungsi >/89.%etika Ang*1 dan Ang*berikatan denganreseptornya (2ie*), hanyaikatan dengan Ang*1 yangdapat menghasilkantransduksi signal dan
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
22/36
pematangan pembuluh
darah.6
Sedangkan ikatandengan Ang* memilikifungsi sebagai inhibitorAng*1,
yaitu menekanpembentukan danpematangan pembuluh
darah.
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
23/36
Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
−eningkatkan a+nitas>/89 (+ndot!elial Cellro%t! Factor ) pada
reseptor sel endotel
1
−Stabilisasi strukturmolekul a*989 dan b*989dari inaktivasi ataudegradasi akibat panas,asam, dan protease
. Co##er (0u)
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
24/36
penarik sel makrofag.%ondisi tersebutmengakibatkanterbentuknya pembuluhdarah baru yang dapatberperan dalampenyembuhan berbagai
penyakit, seperti miokardinfark dan penyembuhanluka. !ada kasus tumor,faktor angiogenik yangdihasilkan pada kondisihipoksia tersebut diketahuimeningkatkan ekspresibeberapa onkogen, seperti&ras,
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
25/36
k&ras, &ra$, src, $os,dan &(es , yangmemiliki aksi sebgaifaktor angiogenik, dan
menginduksipeningkatan ekspresifaktor angiogenik,seperti >/89, ;89*1,
dan 289*a.3
!ibrin
9ibrinmemegang peranpenting dalammembangun dasar
kapiler. Dalam uji invitro, diketahui +brinmenstimulasipergerakan sel endoteldan menginduksiin5uks makrofag danpembuluh darah baruketika diimplantasi
secara in io.6,3
9ibrin juga didugadapat menyediakansubstratum untuk
elongasi daripercabanganpembuluh darah.Diketahui pula bah"aproduk degradasi +brindapat mengaktivasi selmakrofag untukmensekresikan faktorangiogenik.
Pengaturan Kinetik Proses Angiogenesis
!embuluhdarah tersusun atasmonolayer sel*selendotel yangmenempel padamembrana basalis(+'tracellular matri' atau /0) dandistabilkan oleh #eric(te. Sel pembuluhdarah, khususnya selendotel memilikikarakteristik yangcukup unik, yaitumemiliki kecepatanproliferasi yang sangatkecil apabila
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
26/36
dibandingkan dengantipe sel tubuh lainnya.Sel endotel membelahsetiap tiga tahun,terkecuali padapembuluh darahretina, yaitu setiap 1
tahun.& Sel endoteldapat dinduksi denganfaktor angiogenikuntuk bereplikasi danmembentuk pembuluhdarah baru untukmerespon stimulus+siologi dan patologi.!roliferasi sel endoteldi dalam tubuh normaltetap rendah "alaupunfaktor angiogenikbanyak ditemukanpada berbagai jaringandi dalam tubuhmenyebabkanmunculnya dugaanbah"a untuk menjagasel endotel tetap
1$-
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
pada fase 4uiescence(tidak membelah)dibutuhkan regulatorpenghambatangiogenesis, yang seringdisebut pula faktorinhibitor angiogenik.
2ubuh yang sehat ataunormal akan menjagakeseimbangan baikmodulasi maupun inhibisiangiogenesis melaluiregulasi ekspresi faktorangiogenik secara ketat.%etika jumlah faktorangiogenik diproduksidalam jumlah melebihiinhibitor angiogenik, makasel endotel akan
teraktivasi sehinggaterjadi pembentukanpembuluh darah baru.Sebaliknya, ketika faktorinhibitor berada dalam
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
27/36
jumlah yang melebihifaktor inhibitor maka selendotel tidak teraktivasisehingga tidak terjadi atauterhentinya proses
angiogenesis.7 9aktor
angiogenik dan inhibitorangiogenik dapat dilihatpada tabel 1.
%eseimbanganfaktor pro dan inhibitorangiogenik inilah yangberperan padakelangsungan prosesangiogenesis dalam
keadaan normal.!erbedaan mendasarantara angiogenesis+siologi dan patologiadalah, pada proses+siologi, angiogenesisterjadi selama beberapahari atau minggu.Sedangkan, angiogenesispatologi dapat terjadidalam jangka "aktu lebihpanjang dibandingkan
dengan pada proses+siologi.
!enyakit*
penyakit yang berkaitandengan prosesangiogenesis dapat dilihatpada tabel .
-abel 19aktorAngiogenikdan ;nhibitor
Angiogenik7
9aktor Angiogenik 9aktor inhibitor angiogenik
Ang*11=
Ang*3,'=
a*989 dan b*989
Angiostatin1=
Platelet eried ro%t! Factor -PF)56
/ndostatin
3,7 ,1= '= 289* @ , 289* ;nterferon (;9)*@##
>/89
;nterleukin*, 1, 13
e#atoc(te gro%t! $actor ($89)'=
>asostatin
+#idermal ro%t! Factor (/89)3
Insulin ro%t! Factor (;89)'=
3 2?9* @
-abel 2 Daftar!enyakit yang
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
28/36
Angiogenesis
Kategori Nama Pen.akit?eoplasma dan alformasi>askular "ngio/broma
Mal$ormasi arterioenousemangiomatosis
%elainan Beproduktif +ndometriosisPre&eclam#sia
!enyakit %ardiovaskular dan paru*paru "rt!erosclerosis
7estenosisFibrosis #ulmonari
%elainan pada indra penglihatan iabetic retino#at!( Isc!emic retino#at!( 7etrolental /bro#lasia
!enyakit peradangan kronis dan Diabetes elituskelainan metabolik besitas
1$4
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
29/36
Angiogenesis : Patofisiologi dan Aplikasi Klinik(Frisca, Caroline T.Sardjono, Ferr Sandra!
!soriasis7!eumatoid art!ritisSklerosis sistemik
1$"
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
30/36
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
Aplikasi Klinis StudiAngiogenesis
Aplikasi klinis
studi angiogenesisterbagi menjadi ' area,antara lain aplikasidiagnostik,perpendekan "aktupenyembuhan luka,dan penghambatan
angiogenesis.3
0ontohaplikasi diagnostikyang sudah dilakukanadalah dengankuanti+kasiangiogenesis padabiopsi spesimenpenderita kankerpayudara dapatdigunakan sebagaipetanda risikometastasis kankertersebut. !enggunaanb*989 secara topikalpada luka kronis dapatmempercepatterjadinya angiogenesisdan proses
penyembuhan luka.1'
Sedangkan denganmenggunakan faktorinhibitor angiogenikyang memiliki aktivitasangiogenik, @interferon, dapat
digunakan untuk terapipenyakit
hemangioma.1=,3 Studi
lebih lanjut mengenaimekanismeangiogenesis baikdalam tingkat biokimiamaupun molekularnya,akan dapatmemberikan manfaat,baik berupa petanda
diagnostik kanker padamasa yang akandatang, maupun terapipada berbagai penyakitvaskular.
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
31/36
Penutup
Angiogenesisdapat berperan dalamproses +siologis danpatologis. !roses
+siologis karenaangiogenesis dapatterjadi secara alamidan diatur secaraketat pada tubuh yangsehat untuk prosespenyembuhan luka,membangun kembalisel*sel yang melapisiuterus menjelangsiklus reproduktif bulanan (menstruasi),
untuk membuatplasenta yangmerupakan tempatterjadinya sirkulasinutrisi antara ;bu danbayi menjelang
kehamilan.&*'1 Dalamkondisi patologis,tubuh mengalamikehilanganpengendalianterjadinyaangiogenesis.
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
32/36
terjadinya gangguan dalam proses angiogenesis. 2erjadinya angiogenesis berlebih dapatmerugikan, yaitu pada proses in+ltrasi kanker ke jaringan yang sehat, artritis rematoid,kebutaan pada penderita diabetes, psoriasis, 0uenile !emangioma, dan banyak penyakit*
penyakit lainnya. Angiogenesis berlebih terjadi ketika sel yang abnormal memproduksi
faktor angiogenik dalam jumlah tinggi sehingga menghambat efek inhibitorangiogenesis.
7,' %asus sebaliknya, yaitu rendahnya produksi faktor angiogenik dapat
menghambat terjadinya regenerasi sel pembuluh darah sehingga berakibat terjadinyaaterosklerosis, stroke, infertilitas, ulkus serta penyembuhan luka yang lama. !ada kasusini, regenerasi pembuluh darah tidak mencukupi, sehingga terjadi gangguan sirkulasidarah dan gangguan distribusi nutrisi pada jaringan tubuh yang terkena. %elainan inidapat berakibat dengan kematian jaringan.
/a#tar Pustaka
1. !lank E, Sleeman ascular 9actors (989s) and 2heir Beceptors
development and disorders 4
molecular (989Bs) in ale Beproduction.
analysis and
pathogeni
c insights.
/ndocrine Bev. ==3 &4
1&'*16.
%idney ;nt. 1&&3 ' 4
11&*&. =. Mhu N, %omiya $, 0hirino A, et al.
3.
Anonymous. /Otracellular matriO.
Hcited P2hree*dimensional structures of acidic
==3 november =I. Available from and basic +broblast gro"th
http4##""".ans"ers.com#topic#eOtra*
Science. 1&&1 14
&=F'.
cellular*matriO. 1. :iu Q, Song M, Mhao Q, Rin $, 0ai E,
&.
Anonymous
. Knderstanding Mhang $, Qu 2, Eiang S, ang 8, Ding
angiogenesis in cancer. Hcited
==3 , Deng $. PA novel chemical*de+ned
november ==3I. Available from medium "ith b989 and ?
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
33/36
.
lodavsky ;, ==6.
?eufeld 8. 2he binding of vascular . %erbel BS. 2umor angiogenesis. ? /ngl E
endothelial gro"th factor to its
receptors
ed. ==3 '34 ='&*
&.
is dependent on cell surface*
associated . Eay 8, 0ynthia S$, !ayman S2, 0hloe M,
heparin*like molecules. E
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
34/36
for
989 Beceptor Dimeri-ation and == 614 *'.Activation. 0ell 1&&& &34 61*=.
1$7
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
35/36
JKM. #ol.$ %o.& Fe'rari &))*: 174+1$7
30. 0on"ay /, 0ollen D,0armeliet !. olecularmechanisms of blood
vessel gro"th. 0ardiovasBes. ==1 &4 =7*1.
31. Bisau . echanism of angiogenesis. ?ature.1&&7 '364 671*.
32. Dass 0B. 2umourangiogenesis, vascularbiology and enhanceddrug delivery. Joumal o$ rug
Ttirgelini.== 14 *.
8/18/2019 ANGIOGENESIS Patofisiologi Dan Aplikasi
36/36
1$$
Recommended