ANTIEPILÉTICOS – TP2PROBLEMA 2
Margarida Fernandes
Bárbara Ferreira
Brandon Allan
Francisco Costa
Universidade da MadeiraFaculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Neurofarmacologia
ANO LETIVO 2014/2015
PROFESSORA HELENA
CALDEIRA
• Uma mulher de 29 anos, com epilepsia mioclónica juvenil desde
os 15 anos de idade, controlada com valproato de sódio 500mg
12/12h, está grávida de 5 semanas e consulta-o para saber o que
fazer em relação ao antiepiléctico.
Problema 2
• Caracterização clínica: crises mioclónicas, crises tónico-clónica generalizadas e ausências.
• Surge na puberdade.• Valproato de Sódio é o fármaco de
primeira linha para o tratamento de EMJ.
Epilepsia Mioclónica Juvenil
Valproato de SódioClassificaçãoÁcido monocarboxílico simples
Mecanismo de Acção- Aumento dos níveis de GABA- Efeitos sobre a excitabilidade das membranas- Bloqueia resposta NMDA ao glutamato
Farmacocinética- Boa absorção no tracto gastrointestinal- Biodisponibilidade superior a 80%- 90% liga-se a proteínas plasmáticas- Semi-vida de 9h a 18h- 80% metabolização hepáticaInibe o citocromo P450!
Interacções medicamentosas¯ metabolização hepática
fenobarbital, fenitoína, carbamazepina
Efeitos indesejáveis
dose dependente
GI: epigastralgias, náuseas, vómitos
tremor fino
peso, apetite, alopécia
idiossincráticas
hepatotoxicidade (grave)
trombocitopénia
teratogenicidade
VALPROATO DE SÓDIO OU ÁCIDO VALPRÓICO
Problema 2
P1. O que aconselharia à doente?
Tendo em conta os efeitos adversos causados pelo valproato de
sódio (teratogenicidade), aconselhá-la-ia, na maioria dos casos, a
deixar de tomar este medicamento.
“ (…) na epilepsia, o tratamento com valproato não deve ser descontinuado sem que seja feita uma reavaliação da relação risco/benefício. Se, após avaliação cuidadosa dos benefícios e dos riscos e, se chegar à conclusão que o tratamento com valproato deve ser continuado durante a gravidez, é recomendável que valproato seja usado em doses repartidas ao longo do dia na sua dose mínima efetiva. O uso de formas farmacêuticas de libertação prolongada é preferível relativamente às restantes formas de tratamento.”
Taxa de malformações: cerca de 3%• frequentemente associado a malformações craniofaciais, particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal.
PERGUNTA 2
Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria?
a) Topiramato
b) Carbamazepina
c) Lamotrigina
d) Fenobarbital
e) Fenitoína
TopimaratoMecanismo de Acção:
• bloqueia canais de Na+ dependentes da voltagem
• potencializa acção de GABAA
• bloqueia os receptores AMPA
Efeitos adversos:• sonolência, fadiga, tonturas,
lentificação cognitiva, miopatia aguda, glaucoma e urolitíase
• Teratogenicidade• interage com contraceptivos orais
Farmacocinética:• absorção GI 80%• t1/2 = 20-30 h• metabolização hepática• excreção urinária
Indicações clínicas:• monoterapia e adjuvante em
crises focais e generalizadas• síndromes de West e de
Lennox-Gestaut
Carbamazepina Mecanismo de Acção:
• altera a condutância de Na+
Farmacocinética:• absorção GI +-100%• t1/2 = 20 h• metabolização hepática• excreção urinária
Efeitos indesejáveis:• sedação, ataxia, diplopia, alterações GI, hiponatrémia, depressão da medula
óssea com neutropenia, exantema…• Pode piorar crises mioclónicas• Interacções medicamentosas - indutor de enzimas microssomais hepáticas
Indicações clínicas:• Doença bipolar• Neuralgia do trigémio• Crises focais, secundariamente generalizadas e tónico-
clónico generalizadas
Lamotrigina Mecanismo de Acção:
• diminui condutância de canais Na+ dependentes da voltagem
• modulação da activação de canais Ca2+ dependentes da voltagem
• inibe libertação de glutamato
Indicações clínicas:• Doença bipolar• Crises focais: monoterapia ou adjuvante• Crises generalizadas: ausências, mioclónicas
Efeitos adversos:• Dose dependente: diplopia, ataxia,
sintomas GI, hiponatrémia• Idiossincráticos: discrasias
sanguíneas e exantema
Farmacocinética:• absorção GI +-100%• t1/2 = 24 h• metabolização hepática• excreção urinária
Fenobarbital Mecanismo de Acção:
• prolonga tempo de abertura de canais Cl- do receptor GABAA
• bloqueia activação do receptor AMPA pelo glutamato• diminui condutância dos canais Na+ e Ca2+ dependentes da voltagem
Efeitos adversos:• Sedação, hiperreactividade e irritabilidade,
depressão cárdio-respiratória e interferência no desenvolvimento cognitivo
• Teratogenicidade
Indicações clínicas:• crises focais e generalizadas (criança)• Agrava: ausências, crises atónicas, S. West.
Farmacocinética:- absorção GI +-100%- t1/2 = 4-5 dias- metabolização
hepática- excreção renal
(aumenta com alcalinização da urina)
FENITOÍNA Mecanismo de Acção:• Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+
Efeitos adversos:• Agudos: nistagmo, diplopia, ataxia, sedação• Crónicos: hiperplasia gengival, hirsutismo, osteomalácia• Idiossincráticos: exantema, febre, linfadenopatias, agranulocitose,
teratogenicidade (S. da hidantoína fetal)
Indicações clínicas:• Crises focais, generalizadas (tónico-clónicas) e secundariamente generalizadas
Farmacocinética:- absorção GI +-100%- t1/2 aumenta com o aumento da dose
(média 24h)- metabolização hepática- excreção urinária
PERGUNTA 2
Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria? a) Topiramato b) Carbamazepina c) Lamotrigina d) Fenobarbital e) Fenitoína
Pergunta 3
Dois anos após o parto, e medicada com valproato de sódio, a doente teve uma pneumonia da comunidade, tendo sido medicada com amoxicilina+ácido clavulânico. Enquanto fazia esta terapêutica, teve uma crise epiléptica, tendo sido levada ao serviço de urgência.
O que poderá ter ocorrido para tal acontecer?
Pergunta 3
S. pneumoniaeH. influenzae S. aureus Moraxella catarrhalis
Amoxicilina + Ácido Clavulânico
Absorção G.I: 85%
Pico da dose: 1h a 2h
Ligação a proteínas plasmáticas : 20%
Semi-vida: 1h
Excreção renal
Valproato de Sódio
Absorção G.I: 80%
Pico da dose: 2h
Ligação a proteínas plasmáticas: 90%
Semi-vida: 9h-18h
Metabolismo Hepático: 80%
Pergunta 3
Neurotransmissores do SNCExcitatórios: Glutamato
Inibitórios: GABA e Glicina
Receptores GABAIonotrópicos: GABAA
Metabolotropicos: GABAB
BicuculinaAmoxicilina+ácido
clavulânico
Antagonista dos recetores
GABAA
Causa convulsões
generalizadas
Penicilina de largo espectro + inibidor das β-lactamases
Pergunta 3Menor ligação do NT GABA
ao seu receptor
Diminuição do efeito
inibitório do SNC
CRISE EPILÉPTICA
Amoxicilina +
Ácido clavulânico
Inibição do receptor GABAA
Valproato metabolizado por citocromo P450
• Eliminação + rápida
• Diminuição de antiepilético
• Crise epilética
Pergunta 3
• Sobrecarga do citocromo aumento da semivida do valproato
• “Estou a tomar antibióticos, não posso tomar outra medicação!”