ANTIEPILÉTICOS – TP2PROBLEMA 2

Margarida Fernandes

Bárbara Ferreira

Brandon Allan

Francisco Costa

Universidade da MadeiraFaculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

Neurofarmacologia

ANO LETIVO 2014/2015

PROFESSORA HELENA

CALDEIRA

• Uma mulher de 29 anos, com epilepsia mioclónica juvenil desde

os 15 anos de idade, controlada com valproato de sódio 500mg

12/12h, está grávida de 5 semanas e consulta-o para saber o que

fazer em relação ao antiepiléctico.

Problema 2

• Caracterização clínica: crises mioclónicas, crises tónico-clónica generalizadas e ausências.

• Surge na puberdade.• Valproato de Sódio é o fármaco de

primeira linha para o tratamento de EMJ.

Epilepsia Mioclónica Juvenil

Valproato de SódioClassificaçãoÁcido monocarboxílico simples

Mecanismo de Acção- Aumento dos níveis de GABA- Efeitos sobre a excitabilidade das membranas- Bloqueia resposta NMDA ao glutamato

Farmacocinética- Boa absorção no tracto gastrointestinal- Biodisponibilidade superior a 80%- 90% liga-se a proteínas plasmáticas- Semi-vida de 9h a 18h- 80% metabolização hepáticaInibe o citocromo P450!

Interacções medicamentosas¯ metabolização hepática

fenobarbital, fenitoína, carbamazepina

Efeitos indesejáveis

dose dependente

GI: epigastralgias, náuseas, vómitos

tremor fino

peso, apetite, alopécia

idiossincráticas

hepatotoxicidade (grave)

trombocitopénia

teratogenicidade

VALPROATO DE SÓDIO OU ÁCIDO VALPRÓICO

Problema 2

P1. O que aconselharia à doente?

Tendo em conta os efeitos adversos causados pelo valproato de

sódio (teratogenicidade), aconselhá-la-ia, na maioria dos casos, a

deixar de tomar este medicamento.

“ (…) na epilepsia, o tratamento com valproato não deve ser descontinuado sem que seja feita uma reavaliação da relação risco/benefício. Se, após avaliação cuidadosa dos benefícios e dos riscos e, se chegar à conclusão que o tratamento com valproato deve ser continuado durante a gravidez, é recomendável que valproato seja usado em doses repartidas ao longo do dia na sua dose mínima efetiva. O uso de formas farmacêuticas de libertação prolongada é preferível relativamente às restantes formas de tratamento.”

Taxa de malformações: cerca de 3%• frequentemente associado a malformações craniofaciais, particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal.

PERGUNTA 2

Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria?

a) Topiramato

b) Carbamazepina

c) Lamotrigina

d) Fenobarbital

e) Fenitoína

TopimaratoMecanismo de Acção:

• bloqueia canais de Na+ dependentes da voltagem

• potencializa acção de GABAA

• bloqueia os receptores AMPA

Efeitos adversos:• sonolência, fadiga, tonturas,

lentificação cognitiva, miopatia aguda, glaucoma e urolitíase

• Teratogenicidade• interage com contraceptivos orais

Farmacocinética:• absorção GI 80%• t1/2 = 20-30 h• metabolização hepática• excreção urinária

Indicações clínicas:• monoterapia e adjuvante em

crises focais e generalizadas• síndromes de West e de

Lennox-Gestaut

Carbamazepina Mecanismo de Acção:

• altera a condutância de Na+

Farmacocinética:• absorção GI +-100%• t1/2 = 20 h• metabolização hepática• excreção urinária

Efeitos indesejáveis:• sedação, ataxia, diplopia, alterações GI, hiponatrémia, depressão da medula

óssea com neutropenia, exantema…• Pode piorar crises mioclónicas• Interacções medicamentosas - indutor de enzimas microssomais hepáticas

Indicações clínicas:• Doença bipolar• Neuralgia do trigémio• Crises focais, secundariamente generalizadas e tónico-

clónico generalizadas

Lamotrigina Mecanismo de Acção:

• diminui condutância de canais Na+ dependentes da voltagem

• modulação da activação de canais Ca2+ dependentes da voltagem

• inibe libertação de glutamato

Indicações clínicas:• Doença bipolar• Crises focais: monoterapia ou adjuvante• Crises generalizadas: ausências, mioclónicas

Efeitos adversos:• Dose dependente: diplopia, ataxia,

sintomas GI, hiponatrémia• Idiossincráticos: discrasias

sanguíneas e exantema

Farmacocinética:• absorção GI +-100%• t1/2 = 24 h• metabolização hepática• excreção urinária

Fenobarbital Mecanismo de Acção:

• prolonga tempo de abertura de canais Cl- do receptor GABAA

• bloqueia activação do receptor AMPA pelo glutamato• diminui condutância dos canais Na+ e Ca2+ dependentes da voltagem

Efeitos adversos:• Sedação, hiperreactividade e irritabilidade,

depressão cárdio-respiratória e interferência no desenvolvimento cognitivo

• Teratogenicidade

Indicações clínicas:• crises focais e generalizadas (criança)• Agrava: ausências, crises atónicas, S. West.

Farmacocinética:- absorção GI +-100%- t1/2 = 4-5 dias- metabolização

hepática- excreção renal

(aumenta com alcalinização da urina)

FENITOÍNA Mecanismo de Acção:• Altera a condutância de Na+, K+ e Ca2+

Efeitos adversos:• Agudos: nistagmo, diplopia, ataxia, sedação• Crónicos: hiperplasia gengival, hirsutismo, osteomalácia• Idiossincráticos: exantema, febre, linfadenopatias, agranulocitose,

teratogenicidade (S. da hidantoína fetal)

Indicações clínicas:• Crises focais, generalizadas (tónico-clónicas) e secundariamente generalizadas

Farmacocinética:- absorção GI +-100%- t1/2 aumenta com o aumento da dose

(média 24h)- metabolização hepática- excreção urinária

PERGUNTA 2

Se decidisse mudar para outro antiepiléptico, por qual optaria? a) Topiramato b) Carbamazepina c) Lamotrigina d) Fenobarbital e) Fenitoína

Pergunta 3

Dois anos após o parto, e medicada com valproato de sódio, a doente teve uma pneumonia da comunidade, tendo sido medicada com amoxicilina+ácido clavulânico. Enquanto fazia esta terapêutica, teve uma crise epiléptica, tendo sido levada ao serviço de urgência.

O que poderá ter ocorrido para tal acontecer?

Pergunta 3

S. pneumoniaeH. influenzae S. aureus Moraxella catarrhalis

Amoxicilina + Ácido Clavulânico

Absorção G.I: 85%

Pico da dose: 1h a 2h

Ligação a proteínas plasmáticas : 20%

Semi-vida: 1h

Excreção renal

Valproato de Sódio

Absorção G.I: 80%

Pico da dose: 2h

Ligação a proteínas plasmáticas: 90%

Semi-vida: 9h-18h

Metabolismo Hepático: 80%

Pergunta 3

Neurotransmissores do SNCExcitatórios: Glutamato

Inibitórios: GABA e Glicina

Receptores GABAIonotrópicos: GABAA

Metabolotropicos: GABAB

BicuculinaAmoxicilina+ácido

clavulânico

Antagonista dos recetores

GABAA

Causa convulsões

generalizadas

Penicilina de largo espectro + inibidor das β-lactamases

Pergunta 3Menor ligação do NT GABA

ao seu receptor

Diminuição do efeito

inibitório do SNC

CRISE EPILÉPTICA

Amoxicilina +

Ácido clavulânico

Inibição do receptor GABAA

Valproato metabolizado por citocromo P450

• Eliminação + rápida

• Diminuição de antiepilético

• Crise epilética

Pergunta 3

• Sobrecarga do citocromo aumento da semivida do valproato

• “Estou a tomar antibióticos, não posso tomar outra medicação!”