Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
Dr. Poór Gyula
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás IntézetSemmelweis Egyetem Reumatológiai és Fizioterápiás Tanszéki Csoport
Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Budapest, 2015. április 16‐17.
Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Budapest, 2015. április 16‐17.
Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések
Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
Az arthritisek jelentősége Magyarországon
• 130‐150 ezer betegRA, SpA, APs, A. urica, szisztémás autoimmun, infekt és reaktív + juvenilis arthritis
• Jelentős életminőség‐ és munkaképesség‐ romlás, rokkantság, extrém költségek
• Magasabb mortalitás• Kezelésük komoly szaktudást és anyagi ráfordítást
igényel: centralizált szakorvosi ellátás
Az arthritis centrumok feltételrendszere
• Személyi feltételekszakorvosi képesítések és tapasztalat, szakdolgozói team
• Szakmai környezetITO helyben, széles konziliáriusi háttér
• Tárgyi feltételek– szakambulancia (nagy gondozott beteganyag)+ fekvőbeteg osztály (24
órás működés), – speciális diagnosztika (immunológia, molekuláris biológia, synoviális
patológia, képalkotó eljárások)• Globális alkalmasság
– magasabb szintű betegellátásra és – a molekuláris reumatológia művelésére (oktatás, gyógyszervizsgálatok)
Arthritis centrumhálózat Magyarországon
• Budapest (2)• Debrecen (2)• Eger • Esztergom• Győr• Gyula• Hévíz• Kecskemét• Kistarcsa• Miskolc (2)• Nyíregyháza• Pécs• Szeged• Székesfehérvár• Szolnok• Szombathely• Veszprém
Országos Felnőtt és Gyermekreumatológiai Arthritis Központ (ORFI)
Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Diagnosztika
• Korai és biztos diagnózis (diff.dg!) felállítása– Frissített diagnosztikai kritériumok– Újabb érzékeny diagnosztikai lehetőségek (antiCCP, UH, MRI, etc.)
MRI‐SI ízületSpA‐ban
UH‐MCP ízületRA‐ban
Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Prognosztika
• A súlyos kimenetelű esetek azonosítása prognosztikai markerekkel ‐ RA– Polyarticularis és nagyízületi érintettség– Extraarticularis manifesztáció– Magas gyulladásos ak vitás (DAS 28˃5,1)– Ellenanyagok (RF, aCCP) magas titerben– Genetikai markerek (HLADRB1*04) jelenléte– Korai radiológiai progresszió
Az arthritisek hatékony ellátásának alapelvei: Gyógyszeres terápia
• Hazai irányelvek nemzetközi ajánlások alapján• Tüneti szerek (NSAID‐ek és kortikoszteroidok) önállóan csak
a dg. felállításáig• Időben elkezdett (terápiás ablak: 6‐18 hónap), erélyes
DMARD terápia betegségmódosító szerekkel (MTX nagy dózisban/leflunomid vagy kombinációk)
• Ennek eredménytelensége esetén célzott biológiai terápia célértékek alapján (Treat to Target, T2T)RA‐ban remisszió DAS 28 2,6, alacsony betegségaktivitás 3,2
Terápiás célok arthritisek esetén
Fenntartott klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás
Fenntartott klinikai remisszió/alacsony betegségaktivitás
Strukturális/radiológiai károsodás
megelőzése
Komorbiditásokkockázatánakcsökkentése
Funkcionális rokkantságmegelőzése
Munkaképességés szociális részvétel
megtartása
Hosszútávú egészségfüggő életminőség biztosítása
Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések
Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
Biológiai terápia a reumatológiában
Élő szervezetek által termelt, biotechnológiai úton előállított fehérjemolekulák, melyek a szervezet működésébe a gyulladásos sejttermékek vagy aktivált sejtek immunológiai gátlása révén avatkoznak be
A reumatológiában jelenleg használt biologikumok hatásának felosztása
Citokinek gátlása• TNF‐ ‐ gátlók
• Interleukin ‐ gátlók
mAb
infliximab/Remicade
adalimumab/Humira
golimumab/Simponi
pegylált mAb certulizumab pegol/Cimzia
szolubilis TNF‐ receptor etanercept/Enbrel
IL‐6R tocilizumab/Roactemra
Sejtfelszinen ható molekulák• T‐sejtek• B‐sejtek
abatacept/Orenciarituximab/Mabthera
TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin, mAb=monoclonal antibodyRANKL= RANK ligand
IL‐12/23 ustekinumab/Stelara
Etanercept (Enbrel)Infliximab
(Remicade)
Adalimumab
(Humira)Golimumab
(Simponi)
Certulizumab
pegol (Cimzia)
Szerkezet solubilis TNF-
receptor+ IgG1 humán
rekombináns fúziós
protein
egér+humán kiméra
anti- TNF-
monoklonális antitest
humán anti-TNF-
monoklonális
antitest
humán IgG1 anti‐TNF‐αmonoklonális antitest
humanizált anti‐TNF‐αmonoklonális antitest pegilált Fab’ része
Féléletidő 4,8 nap 9,5 nap 12-14 nap 12 nap 14 nap
Adagolás 25 mg heti kétszer
vagy 50 mg heti
egyszer sc. injekció
3-5 mg/ttkg iv. infúzió
0., 2., 6. héten, majd 8
hetente
40 mg kéthetente
egyszer sc. injekció
50 mg havonta egyszer sc. injekció
200 mg kéthetente egyszer (első három alkalommal 2x200 mg) sc. Injekció
Indikáció RA, JIA, SpA, arthritis
psoriatica, psoriasis
RA, SpA, arthritis
psoriatica, psoriasis,
Crohn betegség, colitis
ulcerosa
RA, SpA, arthritis
psoriatica, psoriasis,
JIA, Crohn
betegség, colitis
ulcerosa
RA, SpA, arthritis
psoriatica,
RA
A Magyarországon forgalomban lévő TNF‐α‐gátlók legfontosabb jellemzői
Fontosabb reumatológiai indikációjú, elsődlegesen nem TNF‐α‐gátló biológiai terápiás szerek
főbb jellemzőiTocilizumab
(RoActemra)
Ustekinumab
(Stelara)
Abatacept
(Orencia)
Rituximab
(Mabthera)
Szerkezet IL-6 receptor elleni
humanizált antitest
IL-12/23 elleni humán
IgG1k monoklonális
antitest
rekombináns humán
CTLA-4+IgG1
fúziós protein
egér+humán kiméra
anti-CD20
monoklonális
antitest
Féléletidő 14 nap 15-32 nap 13-17 nap 5-19 nap
Adagolás 8 mg/ttkg iv. infúzió
négyhetente, vagy
162 mg sc. injekció
hetente
45 mg sc. njekció
0., 4. héten, majt 12
hetente
8-12 mg/ttkg iv.
infúzió a 0., 2., 4.
héten, majd 4
hetente vagy 125 mg
sc. injekció hetente
2db 1000 mg iv.
infúzió 2 hetes
intervallummal
Indikáció RA, szisztémás JIA Psoriasis,
TNF- gátlóra refrakter
arthritis psoriatica
RA TNF- gátlóra
refrakter RA
A betegkiválasztás és az ellenjavallatok szempontjai biológiai terápia indikációjakor
Betegkiválasztás• Tájékozott beleegyezés• Laboratóriumi vizsgálatok:
nagyrutin + immunológia (anti‐nukleáris és anti‐DNS antitest is)
• Tuberculosis kizárása– tuberkulin teszt, IGRA– fizikális és mellkas‐
röntgenvizsgálat• Hepatitisek kizárása
Ellenjavallatok• Akut vagy krónikus infekció• Demyelinisatiós betegség • SLE• Tisztázatlan hematológiai
vagy lymphoproliferativ betegség
• NYHA szerinti III‐IV. stádiumú szívelégtelenség
• Aktív/latens tuberculosis• Malignus megbetegedés tíz
éven belül• Terhesség/szoptatás
Ellenjavallatok• Akut vagy krónikus infekció• Demyelinisatiós betegség • SLE• Tisztázatlan hematológiai
vagy lymphoproliferativ betegség
• NYHA szerinti III‐IV. stádiumú szívelégtelenség
• Aktív/latens tuberculosis• Malignus megbetegedés tíz
éven belül• Terhesség/szoptatás
Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések
Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
• Az Európában regisztrált összes biologikum Magyarországon finanszírozás alatt
• Finanszírozás kezdettől (2006): 100%, kizárólag centrumban
• Folyamatban: újabb hatékony molekulák• A kezelés mintegy 60‐65%‐ban hatásos (első szernél vagy switch után)
A biológiai terápia hazai eredményei
• Reumatológia rheumatoid arthritis: 4347spondylitis ankylopoetica: 1919arthritis psoriatica: 805juvenilis idiopathiás arthritis: 267
Összesen: 7338• Gasztroenterológia: 1550• Bőrgyógyászat: 1243
A biologikumokkal kezelt hazai betegek száma a három szakterületen (2013 november)
A biológiai terápián lévő rheumatoid arthritises betegek aránya különböző európai országokban 2013‐ban
EU átlag 12,5%Nyugat/Észak Európa 14,5%Magyarország 9,0%Közép/Kelet Európa 3-4%
Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések
Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
Régi célpontok – régi biologikumok: Bioszimilerek
Struktúra, jellemzők– Azonos aminosav szekvencia és poszttranszlációs modifikáció (pl.
glikozilációs mintázat), hasonló 3D struktúra– Funkcionális azonosság az originátor molekulával (azonos klinikai
indikációban és dózisban)– Szükséges klinikai gyógyszervizsgálatok a hatékonyság, biztonság
és az immunogenitás kimutatására Gazdasági előnyök
Hatékonyabb előállítási folyamatok
Elsődleges biohasonló célpontokInfliximab, etanercept, rituximab
Régi célpontok – új biologikumok Interleukinok
• Canakinumabhumán anti‐IL‐1mAb; CAPS és köszvényes roham
• Olokizumabhumanizált anti‐IL‐6 mAb; RA
B‐sejtek• Ofatumumab/Arzerra
humán anti‐CD20 mAb; RA• Anti‐CD19 mAb; RA• Belimumab/BenLysta
humán anti‐BLys/BAFF mAb; SLE, RA• Atacicept
anti‐BLys és anti‐APRIL recombináns fúziós protein (a TACI membrán receptoron); SLE, RA
Új biológiai terápiás célpontok
Interleukinok• Secukinumab
IL‐17A elleni humán monoklonális ellenanyag; RA, PsA• További IL‐ok (IL‐20,‐21,‐22,‐23, etc.)
Th17 sejtek (pl. IL‐6‐gátlás) Treg sejtek (pl. kisdózisú IL‐2)
Dendritikus sejtek Interferon, kemokinek, adhéziós molekulák, angiogenezis G‐CSF és GM‐CSF Adipocyták és adipocytokinek Immunproteaszóma Az epigenom módosítása
Arthritisek és centrumhálózati kezelésük A biológiai terápia szerepe A működés eredményei A közeljövő új biológiai terápiás lehetőségei Megoldandó kérdések
Biológiai kezelés gyulladásos mozgásszervi kórképekben:
Múlt, jelen, jövő
BDMARDs – Megoldandó kérdések
• Személyre szabott kezelés – kinek mit adjunk elsőként és switch esetén? (Hatás, mellékhatás predikció: biomarkerek és génexpresszió)
• Hogyan érjük el a korai klinikai remissziót? Kombináció?• Mennyi ideig kezeljünk?• Hogyan csökkentsük a dózist vagy hogyan tartsunk szünetet?• A leállítás után lesz‐e immunológiai betegségmódosító hatás?• A leállítás után milyen gyógyszerekkel tartsuk fenn a hatást?• Hogyan növeljük a biológiai terápia hazai arányát? (Finanszírozás,
HR)• Mikor lesznek hatékony molekulák a többi poliszisztémás
kórképben (SLE, SS, DM, etc)?
Sir Ravinder Maini (jobbra) és Sir Marc Feldmann a Kennedy Institute‐ban
Brennan FM, Chantry D, Jackson A, Maini R, Feldmann M: Inhibitory effect of TNF alpha antibodies on synovial cell interleukin‐1 production in rheumatoid arthritis.Lancet. 1989, 2 (8657):244‐247.
Williams R0, Feldmann M, Maini RN: Anti‐tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen‐induced arthritis. Proc. Nati. Acad. Sci. 1992, 89, 9784‐9788.
Chu CQ, Field M, Feldmann M, Maini RN: Localization of tumor necrosis factor alpha in synovial tissues and at the cartilage‐pannus junction in patients with rheumatoid arthritisArthritis Rheum 1991, 34, 1125‐1132.