Cáncer de mama temprano.Tratamiento sistémico
Omar Castillo FernándezMedicina Interna-Oncología Médica
Instituto Oncológico Nacional
Tendencia Mortalidad USA
Lancet 2005; 365:1687-1717
Descenso en la mortalidad
Causas identificables:• Detección temprana• Mejoría en la terapia
– Amplio uso de • Hormonoterapia• Quimioterapia
– Trastuzumab– Radiación y cirugía
Hudis C. Comprehensive board review in Hematology and Medical Oncology . M D Anderson Cancer Center , Houston .
Cáncer de mama
Recaídas posterior a tratamiento primario• Etapa I
– Recaídas 15-20%• Etapa II
– Recaídas 40%
ESMO Minimun clinical recommendations for diagnosis treatment and follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 16 (Suppl) i10-i12, 2005
Cáncer de mama
“El cáncer de mama no metastásico es considerado una
enfermedad sistémica”
MICROMETÁSTASIS
Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97:188-194
Enfoque general de la paciente
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE“El uso de quimioterapia posterior al control
local del primario”Metas• Reducir la recurrencia local y sistémica• Mejorar la supervivencia
De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011
Cáncer de mama
Consideraciones sobre la QT adyuvante:• Identificar a las pacientes con mayor riesgo• Considerar toxicidad y riesgo• Considerar comorbilidad y preferencia de la
paciente• Beneficio modesto en sobrevida
Newman L Et al. Surg Clin N Am 2007;87:499-509
Reducción del riesgo de recaída
QT adyuvante ↓ proporcional 30% riesgo de recaída
Paciente de bajo riesgo Paciente alto riesgo
Beneficio absoluto vs relativo según riesgo
Considerando una ↓ proporcional 30% riesgo
Hudis C, Norton L. Sem Oncol 1996;23:475-493
FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE MAMA
• FACTORES PRONÓSTICOS:
Cualquier medida disponible al momento del diagnóstico o cirugía que es asociado con alteración en la sobrevida global y libre de enfermedad.
• FACTORES PREDICTIVOS:
Cualquier medida asociada con la respuesta o la falta de respuesta a una terapia particular.
Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011
Factores pronósticos
Estratificación del riesgo:
• Estado Ganglionar• Tamaño tumoral• Receptores hormonales• Her 2 neu• Grado histológico • Factores moleculares
Kantarjian H. The MD Anderson Manual of Medical Oncology, 2 edition 2011
Factores pronósticos
Sapher et al. J Clin Oncol 1996;14:2738-2746
Número de ganglios afectados posterior a cirugía
Factores pronósticos
N GL (+) Recurrencia 5 años Supervivencia a l0 años
0 20% 65-80%
1-3 30-40% 35-65%
4 44% -
Más de 4 54-82% 13-24%
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2011
SUPERVIVENCIA RELACIONADA AL NÚMERO DE GL INVOLUCRADOS
Factores pronósticos
LA PRÁCTICA ESTÁNDAR:• Administrar terapia sistémica
adyuvante a toda paciente con CA de mama y ganglios positivos.
• Tópico de debate en pacientes con subtipos moleculares de bajo riesgo
• ¿Y las pacientes con ganglios negativos?
Factores pronósticos
TAMAÑO DEL TUMOR
• Relación directa con la supervivencia.• Pronóstico de recurrencia • Un tamaño tumoral incrementado, disminuye
la supervivencia a pesar del estado de los GL.
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2011
Factores pronósticos
TAMAÑO % sv A 5 AÑOS
Menos de 0.5 269 99.2
0.5-0.9 791 98.3
1-1.9 4668 92.6
2-2.9 4010 90.6
3-3.9 2072 86.2 4-4.9 845 84.6Mas de 5 cm. 809 82.2
Total 13,464
Kirrby I Bland. Disease of the Breast
RELACIÓN ENTRE SUPERVIVENCIA Y TAMAÑO TUMORAL
Factores pronósticosReceptores hormonales
De Vita. Cancer , Principles & Practice of Oncology 2005
Metanálisis•RH negativo
• Recurrencia 2 años 18.5%•RH positivos
• Recurrencia a 2 años 11%
Factores pronósticos
Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16:413-428
AMPLIFICACIÓN DE HER 2 Neu EN CA DE MAMA
Factores pronósticosGrado histológico/ganglios en sobrevida
GRADO GLANGLIOS (-) % GANGLIOS (+) %
SV 5 años 1 2 3
86 68 64
66 33 19
SV a 10 años 1 2 3
61 47 42
51 14 19
Surgical Oncology Clin
Quimioterapia adyuvante
“Timing” óptimo• Análisis de 2594 pacientes •Retraso en el inicio de la QT se asocia con incremento en los porcentajes de recaída , particularmente más de 12 semanas de la cirugía (p< 0.05)•Estudios aleatorizados rango 3-6 semanas posterior a cirugía•Inicio más temprano no se asocia con mejor pronóstico
Lohrisch C et al. J Clin Oncol 2006;24:4888-94
Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The results of 20 years of Follow-up
Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla CN Engl J Med 1995; 332:901-6
♀ <75a
Mastectomia
> 1 ganglio
CMF 12 ciclos
CFA:100mg/m2/d1-14
MTX: 40mg/m2/d1 y8
5FU: 600 mg/m2/d1 y8
Placebo
Mediana
83 vs 40 meses
Mediana
137 vs 104 meses
Periodo libre de enfermedad y SVG a 20a
PLE(%) SV(%)
Control CMF Control CMF
Prem 26 37 24 47
Postem 24 26 22 22
Tamaño
< 2 cm 28 33 22 36
> 2 cm 21 31 26 31
Ganglios
1-3 29 37 24 38
4-10 18 26 27 27
> 10 0 0 0 17
Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node positive breast cancer. The results of 20 years of Follow-up
Bonadonna G, Pinuccia V, Moliterni, Zambetti M, Brambilla CN Engl J Med 1995; 332:901-6
POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.
12.4%4.2%
10%
3%
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials.Lancet 2005 365: 1687-1717.
9.9%
POLIQUIMIOTERAPIA VS NO QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DE ACUERDO A ESTADO NODAL
14.4%5.9%
5.3%
Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurence and 15-years survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 365: 1687-1717.
POLIQUIMIOTERAPIA VS NO TRATAMIENTO EN MUJERES CON RE+/RE-
13.3%
7.6%
9.6%
4.9%
Trastuzumab en adyuvancia
Romond EH, et al. N Engl J Med. 2005;353:1673-1684.
0 1 2 3 4 5
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
50
60
70
80
90
100B-31 N9831
HR: 0.45; 2P = 1 x 10-9
74%
87%85%
66%
78%
87%86%
68%
Años desde la aleatorización
Paci
ente
s (%
)
Pacientes Eventos Tratamiento872 171864 83
AC TAC TH
HR: 0.55; 2P = .0005
AC T (n = 807)AC TH (n = 808)
AC TAC TH
Años desde la aleatorización
Sobrevida libre de enfermedad
HERA: Trastuzumab
1703 1127 1401698 930 114
HR: 0.63 (95% CI: 0.53-0.75; P < .0001)3a SVLE: 80.6% vs 74.0%
SVLE
Paci
ente
s (%
)
100
80
60
40
20
012 360 186 24 30
Observación
1 año trastuzumab
Meses desde la aleatorización
Paci
ente
s Vi
vos
(%)
1703 1190 1461698 1042 126
100
80
60
40
20
012 360 186 24 30
SVG
Observación
1año trastuzumab
Meses desde la aleatorización
HR: 0.63 (95% CI: 0.45-0.87; P < .0051)3a SVGS: 92.4% vs 89.2%
Smith IE, on behalf of HERA. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.
Revisión de Oxford. Tamoxifen por 5 años
EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717
Recurrencia Mortalidad
Tipo 1Esteroideos (Irreversibles)
Tipo 2No esteroideos
Exemestane
OCH2
O
CH3
CH3
CH3
CH3NC CN
Anastrozole
N
NN
FormestaneOH
O
O
LetrozoleNC CN
N
NN
Inhibidores de Aromatasa
Metanálisis. Impacto de I. aromatasa
Recurrencia Supervivencia
Dowsett M J Clin Oncol 2009 ;28:509-518.
Criterios de St Gallen
Annals of Oncology 17: 1772–1776, 2006
Tratamiento
NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE“Se refiere al uso de QT en pacientes que se presentan con
cánceres localizados para los cuales modalidades de tratamiento local existen, pero son menos efectivos”
De Vita. Cancer Principles and Practice of Oncology. 9th edition 2011
NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
• Tratamiento estándar– Cáncer localmente avanzado– Cáncer inflamatorio de la mama– Enfermedad ganglionar
• Uso creciente en enfermedad temprana
Chang A. Oncolgy. An evidence based approach. Springer 2006
Aspectos HistóricosDécada Indicación de la QT sistémica primaria
(neoadyuvante)Objetivo
1970 Tumores inoperales Operabilidad en localmente avanzado
1980 Tumores operables > 5cm Cirugía conservadora en tumores operables
1990 Tumores operables > 1-2cm Eliminar células tumorales en la mama y disminuir recurrencia locales
2000 Independiente de tamaño Seleccionar tumores quimiosensibles o quimioresistentes
1. J Clin Oncol 21:2600-2608. 2003
Neoadyuvancia en Cáncer de mama
Ventajas Desventajas• Tratamiento enf
micrometástasica• Reducción de la diseminación de
tumor microscópico durante la cirugía
• Prevención del crecimiento tumor luego de la resección quirúrgica
• Cirugía conservadora• Evaluar quimiosensibilidad in vivo• Permite entregar agentes
citotóxicos en un tumor con vasculatura intacta
• Posibilidad de respuesta patológica completa
• Retardo en el tx local curativo• Pérdida de la información de
estadiaje. Dificulta la valoración ganglionar
• El tumor primario y la micrometastasis no necesariamente responden al mismo tx
• Mayor tumor que tratar durante la neoadyuvancia a pesar de vasculatura intacta
• Promueve la resistencia a la QT• Mayor riesgo de complicaciones
quirúrgicas o de RT
1. Journal of Surgical Oncology 2010;101:283–291
NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
Ca mama operable (T1, 2, 3, N0-1, M0)Pacientes 1,523
ALEATORIZACIÓN
GRUPO PREOPERATORIO 760 pacientes ACCirugíaRT
GRUPO POSPERATORIO 748 pacientes CirugíaACRT
NSABP B-18
Fisher B at al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493
NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
Fisher B et al.Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. Clin Oncol 1997; 15: 2483-2493
NSABP B 18
NSABP B-18. Actualización a 9 años
Wolmark N, et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine years results from National Surgical Adjuvant and Breast and Bowel Project B18. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;30:96-102
NSABP B-18. Actualización a 16 años
Supervivencia global según la respuesta patológica
1. J Clin Oncol 2008:26:778-785.
Supervivencia global
NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
Metanálisis
Mauri D et al. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: A meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188-194
NEOADYUVANCIA VERSUS ADYUVANCIA
• La adyuvancia y neoadyuvancia son tratamientos equivalentes
• La neoadyuvancia aumenta los porcentajes de cirugías conservadoras sin afectar la supervivencia
Respuesta a la QT neoadyuvante
• Respuesta clínica 60-90%
• Respuesta clínica completa 36%
• Respuesta patológica 15-30%– Antraciclícos: 16%– Taxanos 26%– Trastuzumab 65%
• Progresión <3-7%
• Asociado a CDIS residual 2-3%
1. Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(9)2. Clin N Am 2007;87:399-415
Regresión e parche
Regresión concéntrica
RESPUESTA PATOLÓGICA COMPLETA
NSABP B 27
SVLE SVG
Bear H et al. Sequential preoperative or posoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B 27. J Clin Oncol 2006;24:2019-2027
NEOADYUVANCIA EN CA DE MAMA
Mayor probabilidad de RPC• RH negativos• Ductal• Pobremente diferenciados, alto grado• Uso de Trastuzumab
FACTORES PREDICTIVOSTrastuzumab neoadyuvante
Buzdar A et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:3676-3685
Grupo RPC (p= 0.02)
QT+ Trastuzumab 67% (95% IC 43-84%)
QT sola 25% (95% IC 7-52%)
NOAH trial
Lancet 2010; 375: 377–84
June 20, 2002, a Dec 12, 2005, 334 patientsn=117
NOAH trial
Lancet 2010; 375: 377–84
QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
CONCLUSIONES• Mejorar opciones quirúrgicas1,2
• Indicado en pacientes que sean candidato para tratamiento adyuvante1
• No hay una secuencia estándar • Predictor de SV1,2
• Pronóstico redefinido por tumor residual2
• Igual de efectivo que el tratamiento postoperatorio1,2
1.Recommendations From an International Expert Panel on the Use of Neoadjuvant (Primary) Systemic Treatment of Operable Breast Cancer: An Update. J Clin Oncol 2006; 24: 1940-1949
2. Chemotherapy: What Progress in the Last 5 Years? J Clin Oncol 2005; 23: 1760-1775
Gracias por su amable atención!!
Dad gracias en todo, porque esa es la voluntad de Dios…
I Tes 5:18
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