7/25/2019 Chandra Agomelatine
1/16
Agomelatine atau Plasebo sebagai Terapi Ajuvan untuk Mood Stabiliser pada
Bipolar I Fase Depresi:Randomised Double Blind-Plasebo Kontrol Trial
Laksmi N. Yatham, Eduard Vieta, Guy M. Goodwin, Michel Bourin, Christian de Bodinat, Judith
Laredo and Joseph Calarese, !elompok "tudi #$omelatine
Latar Belakang
Terapi ajuvan antidepresan sering digunakan untuk menerapi bipolar akut fase depresi, tetapi
hanya sedikit studi yang menelitinya.
Tujuan
Untuk mengetahui kebermanfaatan agomelatine atau placebo dalam terapi adjuvan dibandingkan
lithium atau valproat untuk bipolar fase depresi.
Metode
Pasien dalam fase depresi meskipun telah mengkonsumsi lithium atau valproat selama minimal 6
minggu dirandomisasi untuk mendapatkan agomelatine (n=!"# atau plasebo (n=!"# selama $
minggu terapi akut dan %% minggu terapi lanjutan.
Hasil
Tidak diperoleh perbedaan signifikan dalam perbaikan gejala depresi yang diamati antara dua
kelompok penelitian baik setelah $ minggu atau &" minggu dengan pengukuran perubahanprimer dari dasar ke titik terakhir menggunakan skor Mont$omery%#ser$ &epression 'atin$
"cale. 'fek samping termasuk konversi ke mania hipomania cukup rendah dan serupa diantara
dua kelompok penelitian.
Simpulan
Terapi adjuvan )gomelatine tidak lebih baik dibandingkan terapi adjuvan plasebo untuk bipolar
akut fase depresi.
*eskipun mania merupakan bentuk gangguan bipolar +, namun episode depresi menjadi
beban yang lebih menyusahkan untuk gangguan ini. Pasien dengan gangguan bipolar +
mengalami gejala sindrom atau subsindrom depresi tiga kali lebih sering dibandingkan gejala
sindrom atau subsindrom mania -/. 0ejala depresi di gangguan bipolar + berhubungan dengan
fungsional rendah %/ dan kualitas hidup yang rendah &/ serta peningkatan risiko bunuh diri
6,!/. 1ementara ini, hanya tiga terapi (2uetiapine, kombinasi olan3apine dengan fluo4etin,
7/25/2019 Chandra Agomelatine
2/16
lurasione# yang telah disetujui oleh(ood and &ru$ #dministration)merika untuk terapi akut
bipolar fase depresi. 5alam praktek klinis di lapangan, terdapat signifikan sejumlah pasien yang
tidak respon terhadap pengobatan tersebut serta tidak toleransi terhadap efek samping terapi.
leh karena itu, terapi lain yang aman dan efektif sangat dibutuhkan. )ntidepresan yang
dikombinasikan dengan mood stabliser atau antipsikotik atipikal secara luas digunakan untuk
mengobati bipolar fase depresi di praktek klinik $,7/. 1ementara ini, keberhasilan dari cara
tersebut masih terus kontroversial 8/. Tiga double blind trial skala luas meneliti keefektifan
antidepresan dibandingkan plasebo yang ditambahkan pada mood stabiliser untuk pengobatan
bipolar fase depresi. 9luoksetin ditambah olan3apine lebih efektif dibandingkan plasebo sendiri,
dan plasebo yang ditambah olan3apine dalam mengatasi gejala depresi bipolar /. Paro4etine
tidak lebih efektif dibandingkan plasebo ketika ditambahkan ke lithium, tetapi keunggulan
paro4etine dibandingkan plasebo telah diungkapkan pada hasil analisis post hocpasien dengan
level serum lithium lebih rendah "/. Pada studi 1T'P-:5, durasi kesembuhan tidak berbeda
antara paro4etine atau bupropion yang ditambahkan ke mood stabiliser dibandingkan dengan
plasebo yang ditambahkan ke mood stabiliser /. 1tudi tersebut tidak menguji monoterapisendiri, hasilnya diinterpretasikan untuk menunjukkan bah;a kedua terapi sama-sama efektif
atau inefektif dalam menyembuhkan gejala depresi. # $/. Penggunaan jangka pendek dan panjang dari
agomelatine telah ditunjukkan efektif dan toleransi pada dosis "&-&8 mg pada pasien dengan
gangguan mayor depresi 7-"/ maupun gangguan ansietas generalisata ""-"/. 'fektifitas dan
keamanan dari agomelatine pada pasien dengan gangguan mayor depresi dan ansietas
generalisata telah dibandingkan dengan obat antidepresan lainya ","%/. Pada studi sebelumnya
yang menguji tentang efektifitas dan keamanan dari agomelatine "& mg yang ditambahkan ke
lithium atau valproate pada pasien dengan bipolar + fase depresi, respon terapi tinggi $?/ telah
dicapai lebih dari 6 minggu periode terapi, disertai dengan penerimaan pasien yang bagus "&/.Tujuan utama dari studi ini adalah mengeksplorasi lebih jauh terkait efektifitas selama $ minggu
terapi agomelatine "&-&8 mg yang ditambahkan ke mood stabliser (*1# lithium atau valproate
()0-*1# dibandingkan dengan plasebo yang ditambahkan ke mood stabiliser (P:-*1#
dengan gangguan bipolar + episode kini depresi mayor. Tujuan kedua adalah untuk mengetahui
tingkat keamanan )0-*1 dan untuk mengumpulkan data a;al guna mengetahui efektifitas
dan keamanan )0-*1 yang diberikan lebih dari 8 bulan terapi double blind.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
3/16
Metode
Penelitian ini bersifat internasional, double blind studi randomised menggunakan
berbagai dosis agomelatine atau plasebo yang dikombinasikan dengan mood stabiliser (lithium
atau valproate#, pada 6! pusat di & negara ()rgentina, )ustralia, )ustria, :rasil, @anada,
5enmark, 9inlandia, Perancis, & 7 dan 5eklarasi
elsinki, 9inlandia. Penelitian disetujui oleh komite etik yang bersangkutan. 1emua peserta
memiliki inform konsent dalam penelitian ini.
Populasi Penelitian
Pasien laki-laki atau perempuan yang dimasukkan dalam penelitian ini memiliki rentang
usia minimal $ tahun (" tahun di )rgentina# hingga !8 tahun dan saat itu didiagnosis gangguan
bipolar + episode kini depresi mayor berdasar kriteria 51* +A-TB "6/, yang dikonfirmasidengan anamnesis dari neuropsikiatri internasional "!/. 'pisode kini depresi harus terjadi
minimal % minggu tetapi tidak lebih dari " bulan. Pada pemilihan, mereka harus memenuhi
kriteria berikutC ! itemamilton 'atin$ "caleuntuk 5epresi (B15-!# "$/ dengan total skor
D$ dan Youn$ Mania 'atin$ "cale(E*B1# "7/ dengan total skor $.
Pasien telah mendapatkan terapi litium atau asam valproat untuk minimal 6 minggu
sebelum pemilihan dengan level litium di darah berkisar 8,& hingga ,8 m'2 atau asam valproat
antara &8 hingga 88 gml, sesuai dengan kriteria inklusi. Tidak ada mood stabiliser yang
ditambahkan untuk pasien yang masuk kriteria inklusi, kecuali apabila kadar serum tidak
mencapai dosis terapetik. Unuk meyakinkan konsentrasi mood stabiliser stabil dalam darahsesuai dengan range terapetik selama penelitian, kadar mood stabiliser dalam darah diukur antara
minggu 6 dan $, antara bulan & dan 6, dan antara bulan 8 dan ". Penggunaan lora3epam
disetujui untuk ditambahkan antara kunjungan minggu 8 dan minggu ".
Pasien perlu memiliki fisik sehat atau kondisi medis stabil bebas dari penyakit berdasar
ri;ayat kesehatannya, pemeriksaan fisik, " lead elektrokardiogram ('@0#, dan tes laboratorium
klinis (biokimia dan hematologi#. Pasien dikeluarkan apabila mereka memiliki nilai transaminase
D kali lebih tinggi dari batas normal, nilai kreatinin darah lebih tinggi dari &8 umolF, fungsi
thiroid abnormal, dan atau bta-human korionik gonadotropin plasma positif.
Pasien berikut yang memenuhi kriteria yang sesuai dengan gangguan di 51*-+A-TB
akan dikeluarkan, yaituC gangguan obsesif kompulsif, penyalahgunaan maupun ketergantungan
alkohol atau obat, selama 6 bulan yang lalu. Pasien juga akan dikeluarkan apabila mereka
berisiko bunuh diri berdasarkan penggalian anamnesis atau memiliki empat poin dari tiga item
B15-!. Pasien akan dikeluarkan jika mereka tidak respon dengan aturan dosis yang sesuai
dari dua terapi antidepresan sebelumnya yang berbeda dengan dosis yang direkomendasikan
untuk episode a;al. Pasien dengan gangguan neurologis (demensia, kejang, dan stroke# atau
7/25/2019 Chandra Agomelatine
4/16
berat atau gangguan organik tidak terkontrol (neoplasma, kardiovaskuler, pulmonal, atau
gangguan pencernaan, diabetes tipe dan " yang tidak stabil, hipo atau hiper tiroidsm, hipertensi
yang tak terobati atau tidak terkontrol juga akan dikeluarkan. Pasien juga akan dikeluarkan jika
mereka menerima dalam ;aktu bersamaan saat ini, terapi psikoterapi formal, gangguan tidur,
terapi cahaya yang dimulai antara " minggu, elektrokonvulsan terapi ('>T# atau stimulasi
transkranial magnetik untuk episode sekarang. Untuk terapi psikotropika, diperlukan eliminasi
molekul dalam tubuhnya terlebih dahulu sebelum masuk inklusi.
Design penelitian dan alokasi terapi
Pemilihan pasien dilakukan dalam "-8 hari untuk diseleksi dan termasuk kunjungan
(minggu pertama#. Pada minggu 8, pasien yang sesuai diberikan agomelatine atau plasebo
berdasarkan randomisasi non adaptif seimbang dengan stratifikasi berdasarkan obat mood
stabiliser (lithium atau asam valproat# dan pusat kesehatan. )lokasi terapi dan peningkatan dosis
dilakukan secara terpusat berdasar interacti/e /oice response system (+AB1# yang ditutupi
sehingga tidak diketahui oleh pasien dan investigator. 5ari minggu 8, pasien mendapatkanagomelatine "& mg hari atau plasebo. Pada kasus insufisien perbaikan, ditentukan menggunakan
kriteria yang ditetapkan sebelumnya sebelum memulai penelitian, dosis agomelatine ditingkatkan
hingga &8 mg hari setelah " minggu. :aik investigator dan pasien tidak mengetahui penambahan
dosis. Pada periode minggu $ double blind terapi, akan dilanjutkan secara optional tambahan
hingga 8 bulan. 1etelah perhentian terapi penelitian, terdapat periode minggu tanpa terapi
penelitian.
1epanjang durasi penelitian, pasien mengambil dua tablet secara oral sekali sehari pada
sore hari (sekitar jam "8.88#. Pasien memperoleh agomelatine "& mg ( tablet "& mg G plasebo
tablet#, agomelatine &8 mg (" tablet of "& mg# atau plasebo ( " plasebot tablet#.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
5/16
"kuran eamanan
@emampuan toleransi dan evaluasi keamanan berdasarkan kejadian efek samping
spontan yang dilaporan oleh pasien setiap kunjungannya. +nvestigator melaporkan adanya
peningkatan signifikan mood berdasarkan keputusan klinis akibat efek samping. @emudian,
minimal minggu setelah onset gejala, investigator menanyakan untuk menjabarkan kejadiansesuai kriteria 51*-+A untuk mania (hipomanik atau manik# dan untuk menghasilkan diagnosis
terakhir. E*B1 dipilih oleh investigator pada pemilihan, pemasukan inklusi, dan setiap visit
hingga bulan ".
alkulasi "kuran Sample
@alkulasi ukuran sample dilakukan berdasarkan perbedaan ekspektasi di perubahan skor
*)5B1 antara kunjungan baseline dan post-baseline terakhir selama minggu 8 hingga minggu $
antara kelompok agomelatine dan plasebo menggunakan analisis lengkap (menggunakan uji dua
sisistudent4s t%testuntuk sampel independent dengan &? kesalahan#. 5iestimasi bah;a terdapat%$ pasien dari tiap kelompok terapi mampu menyediakan kekuatan minimal $8? jika
perbedaan di skor *)5B1 minimal point dengan standar deviasi 7 point. Untuk standar
deviasi yang sama, jumlah pasien mampu untuk menyimpulkan mana yang lebih unggul dengan
kekuatan minimal 78? jika perbedaan minimal ,& point.
Analisis Statistika
1esuai dengan ketetapan protokol yang ada, semua analisis efektifitas dilakukan
menggunakan analisis lengkap (dengan prinsip tujuan kesembuhan# berdasar nilai baseline
terakhir yang tercatat selama periode $ minggu terapi. @eunggulan dari )0-*1 dibandingkan
P:-*1 telah diteliti berdasar skor total *)5B1 menggunakan covariance tiga jalur analisis
dengan terapi dan tipe mood stabiliser sebagai pemberi efek nyata, data pusat sebagai efek
random, dengan total skor *)5B1 baseline sebagai covariate dan tanpa interaksi. )nalisis yang
sama juga ditampilkan pada hasil sekunder skor B15-!. 1ebagai tambahan, dilakukan analisis
yang tidak dikira-kira, berdasar uji dua sisistudent4s t%testuntuk sampel independent.
Perbedaan dalam angka respon (ditentukan oleh reduksi &8? atau lebih dari skor
*)5B1, dilakukan untuk menghitung nilai baseline terakhir selama periode $ minggu terapi#
antara )0-*1 dan P:-*1 dihitung menggunakan uji chi%s5uare. 1ebagai perbandingan lain,
uji statistik parametrik dan nonparametrik lain juga digunakan. @eamanan data disediakan pada
kelompok terapi selama periode akut dan tambahan untuk keamanan pasien (diambil minimal
satu dosis dari terapi penelitian#.
AnalisisPost hoc
Untuk memahami efek respon dari plasebo, dilakukan uji analisis post hoc yang
melibatkan pasien dari semua center yang a;alnya telah dirandomisasi minimal satu pasien
7/25/2019 Chandra Agomelatine
6/16
untuk setiap kondisi terapi ()0-*1 dan P:-*1#. @ami kemudian mengeluarkan semua data
pasien dari center yang memiliki angka respon placebo atau agomelatine (respon didefinisikan
apabila D&8 peningkatan di *)5B1# yaitu yang 88?, D78?, D$8? J hingga 8?. @ami
mengamati perubahan di skor *)5B1 menggunakan three way analysis o2 co/ariancedengan
terapi dan jenis mood stabiliser sebagai efek pasti, data center sebagai efek bebas, dan baseline
total skor *)5B1 sebagai kovariasi dan tanpa interaksi. )nalisis statistik dilakukan dengan
soft;are 1)1, versi 7.. 5engan tingkat kesalahan pada &? (uji bivariat#.
Hasil
arakteristik klinis dan demogra!ik
5ari %8& pasien yang dipilih, %% pasien ($%,7?# dirandomisasi dan dialokasikan untuk
menerima )0-*1 (!" pasien# atau P:-*1 (!" pasien# (gambar #. 5itemukan tidak ada
perbedaan signifikan dalam hal karakteristik demografi antara pasien yang diterapi dengan )0-
*1 atau P:-*1 (Tabel #. Bata-rata usia dari pasien yang dirandomisasi adalah %&," tahun (s.d
= ",6# dan 6? adalah ;anita.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
7/16
#ambar $%Penempatan pasien
7/25/2019 Chandra Agomelatine
8/16
Bata-rata durasi dari gangguan bipolar + dalam studi ini adalah 6,! tahun (s.d = ,",
median %,6#. 'pisode pertama lebih seringnya dia;ali dengan episode depresi (6",&? pasien#.
Pasien dalam penelitian pernah mengalami episode manik sebanyak rata-rata ",6 kali episode
manik (s.d ".!#, 8,$ kali episode campuran (s.d ,6#, dan %,7 kali episode depresi (s.d %,7# selama
8 tahun terakhir. 1elama " bulan terakhir, rata-rata jumlah episode adalah ,! (s.d 8,7#.
1epanjang penelitian, kadar mood stabiliser dalam darah berada dalam range terencana sesuai
protokol (8,! mmol F untuk lithium, antara 66-!7 gml untuk asam valproat#.
Tidak ada perbedaan klinis yang relevan antar kelompok penelitian yang diamati dari
pemeriksaan fisik, '@0, dan karakteristik baseline lain. 1kor baseline untuk berbagaipengukuran termasuk *)5B1, B15, B1), E*B1, >0+-:P-* depresi, skor mania atau
general, dan IF1'I tercantum dalam tabel ". Total $! pasien dari &! (&&,%# dirandomisasi ke
kelompok )0-*1 dan dilanjutkan studi setelah minggu kedua dengan dosis yang dinaikkan.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
9/16
&!ekti!itas Depresi
1kor Total *)5B1
Febih dari periode $ minggu, rata-rata perubahan dari baseline ke nilai baseline terakhir
dalam analisis lengkap secara klinis relevant dan identik diantara kedua kelompok (Tabel #.Perbaikan pada total skor *)5B1 tidak berbeda secara signifikan diantara kedua kelompok
setelah ditambah dengan mood stabiliser, (rata-rata perbedaan -8,6& (s.e = .#, p = -8.&6.
Terdapat alasan bah;a tidak ditemukan perbedaaan antara kelompok )0-*1 dan P:-*1 di
proporsi responden (berturut-turut 6,7? dan 68,$?, p=8.$!# atau total skor *)5B1 ",
(&,8? dan &,"? di secara berturut-turut di kelompok )0-*1 dan P:-*1#.
Total "%% pasien ()0-*1, "% dan P:-*1, "8# mulai masuk tambahan fase 8
bulan dan minimal minggu setelah skor *)5B1 $. Tidak ditemukan perbedaan di perubahan
*)5B1 dari baseline ke titik terakhir dari sampel penelitian yang melakukan tambahan fase.
al yang sama, pada akhir periode tambahan, rata-rata perubahan total skor *)5B1
menggunakan last oser/ation carried 2orward (F>9# untuk analisis lengkap dari baseline
yang juga tidak berbeda antara kedua kelompok (Tabel #. Persentase responden (6,7? dengan
&&,8?, p=8,7& dan pengulangan (&!,!? dengan &",6?, p = 8,% pada skala *)5B1 pada
hasil baseline terakhir secara numerik lebih tinggi di kelompok )0-*1 daripada kelompok
P:-*1, tetapi tidak ada perbandingan antara kedua kelompok tersebut yang mencapai level
konvensional signifikansi secara statistik.
Pengukuran efektifitas sekunder lainnya
Tidak terdapat perbedaan signifikan antara kedua kelompok berdasarkan >0+-:P-*
untuk skor depresi, mania, atau umum pada minggu ke $ atau bulan ".
7/25/2019 Chandra Agomelatine
10/16
tersebut, alasan paling sering adalah karena rendahnya efektifitas (7 pasein dari kelompok
)0-*1, dan $ pasien di kelompok P:-*1# (0ambar #.
AnalisisPost hoc
1ejak respon plasebo yang sangat tinggi (6? dari pasien di kelompok P:-*1memenuhi kriteria untuk respon dari total skor *)5B1#, peneliti melakukan analisis e4plorasi
post hocuntuk menguji dan mengetahui efek dari respon plaseo dari hasil trial ini.
5ari sejumlah sampel dari penelitian ini yang sudah dirandomisasi ke P:-*1
memenuhi kriteria untuk respon pada minggu ke $. leh karena itu, peneliti menganalisis data
setelah mengeluarkan sampel dengan nilai respon plasebo yang berbeda. Untuk analisis ini,
peneliti melibatkan data dari sejumlah sampel (n=&%# yang telah dirandomisasi minimal satu
pasien dari tiap kelompok terapi. Peneliti lalu menguji perbedaan dari perubahan baseline ke
nilai baseline terakhir pada minggu ke $ dari total skor *)5B1 antara agomelatine dan plasebo
setelah mengeluarkan data sampel yang memiliki respon plasebo 88?, D78?, D$8?, danseterusnya. Perubahan di skor *)5B1 untuk kelompok agomelatine dibandingkan kelompok
plasebo untuk masing-masing subkelompok ditampilkan dalam tabel %. )gomelatine secara
signifikan terletak lebih superior daripada plasebo dalam semua analisis.
1ebaliknya, peneliti tertarik dalam hasil apabila plasebo dapat mengalahkan agomelatine.
Tabel & menunjukkan perubahan skor *)5B1 untuk masing-masing subkelompok. Plasebo
tidak lebih superior dibanding agomelatine dalam semua analisis kecuali ketika data dari pusat
yang memiliki respon D8? dikeluarkan.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
11/16
eamanan
Persentase pasien dalam hal keamanan yang dilaporkan minimal satu kejadian efek
samping emergensi yang diterapi lebih dari $ minggu ternyata jumlahnya lebih tinggi pada
kelompok )0-*1 daripada kelompok P:-*1 (&%,%? dibanding %6,"?# (rata-rata perbedaan
-$,%# (s.e = &,!#, 7&? >+ -$,6$ ke ",7, p= 8,#. 1istem organ yang paling sering terkena
efek pada kelompok )0-*1 adalah gangguan gastrointestinal (6,%? pasien#, gangguan
sistem saraf (&,"?#, gangguan psikiatri (",?# dan infeksi serta infestasi ($,"?#, lalu juga
hampir mirip yang dilaporkan untuk kelompok P:-*1 (!,7?, 6,$?, ",?, 7,$? secara
berurutan#.
1elama periode " bulan terapi, persentase pasien dengan minimal satu kejadian efeksamping emergensi menunjukkan tidak ada perbedaan relevan dari kelompok )0-*1 dan
P:-*1 (67,6? dengan 6%,!?#. @ejadian efek samping paling sering adalah sakit kepala,
nasofaringitis, depresi, dan somnolen (Tabel 6#. 'fek samping secara umum kurang sering
dilaporkan di kelompok )0-*1 daripada P:-*1, hanya nasofaringitis dan somnolen yang
lebih sering dilaporkan di )0-*1 daripada P:-*1 (secara berurutan 6,%? dengan %,8? K
&,$? dengan %,8?#.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
12/16
#ejala Mania atau Hipomanik
Febih dari periode $ minggu, prosentase pasien yang mengalami gejala mania atau
hipomania tidak berbeda antara kelompok terapi, %,? (tujuh pasienC dua hipomania, dua mania,
dua peningkatan mood, dan episode campuran# di kelompok )0-*1 dan ,&? (enam pasienC
tiga hipomania, dua mania, satu mood labil# di kelompok P:-*1. 0ejala ini diketahui
berhubungan dengan terapi di semua pasien yang menerima )0-*1 dan empat dari enam
pasien yang menerima plasebo. Bata-rata total skor E*B1 adalah stabil selama periode a;al di
kedua kelompok terapi (perubahan dari baselineC -8,$ (s.d = ,6!# di kelompok )0-*1 dan
-8,& (s.d = ,!!# di kelompok P:-*1 #. 1elama periode tambahan, pasien (!,6?# di
kelompok )0-*1 dan ! (%,?# di kelompok P:-*1 mengalami gejala mania atau
hipomania. 1emua memperoleh terapi sesuai protocol, tetapi satu pasien yang memperoleh
)0-*1 mengalami hipomania, dan tiga dari tujuh pasien yang menerima P:-*1. 5iantara
gejala-gejala ini, hipomania emergensi lebih sering terjadi di kelompok agomelatine (!#
daripada di kelompok plasebo ("!#.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
13/16
1elama periode " bulan terapi, tidak ada perubahan klinis berarti atau perbedaan
diantara kedua kelompok selama terapi hingga ditemukannya kejadian efek samping emergensi
serius (non-fatal# atau non serius yang memicu dihentikannya terapi. leh karena itu, 7 pasien
dari kelompok )0-*1 dan $ pasien di kelompok P:-*1 (%,6?# berhenti karena efek
samping emergensi serius, padahal "$ pasien di kelompok )0 *1 (6,%?# dan "& pasien di
P: *1 (%,&?# berhenti karena kejadian efek samping non-serius.
1elama penelitian, tidak ada perbedaan antara kedua kelompok selama dideteksi
parameter biokimia atau hematologi, atau pemeriksaan fisik termasuk tanda vital. Tidak ada
abnormalitas '@0 yang ditemukan. 5ua pasien (n = di kelompok )0-*1, n = di kelompok
P:-*1# memiliki peningkatan en3im hepar lebih dari tiga kali lebih tinggi dari batas referensi.
@edua pasien akhirnya bisa disembuhkan.
Diskusi
1tudi randomisasi double-blind plasebo kontrol ini dilakukan pada pasien gangguan
bipolar + dengan gejala utama episode depresi yang gagal menunjukkan efek kebermanfaatan
dari )0-*1 dibandingkan dengan P:-*1 pada hasil primer selama menerapi dan
menganalisis sampel. Perubahan skor *)5B1 diobservasi selama periode $ minggu pertama
pada skala relatif besar (sekitar -&,8# di kedua kelompok terapi, dan dipertahankan selama 8
bulan periode. Bespon (sekitar 6?# dan angka remisi (sekitar &?# pada skala *)5B1 untuk
kedua kelompok terapi yang hamper sama selama periode a;al ini. Terdapat kemiripan
perbaikan dari kedua kelompok pada pengukuran efektifitas sekunder dari analisis lengkap.
1elama periode tambahan double blind, di kelompok )0-*1, secara numerik tidak signifikanlebih tinggi dalam presentase pasien yang memenuhi kriteria respon (6,7? dibanding &&,8?#
dan remisi (&!,!? dibanding &",6?# dibanding dengan kelompok P:-*1.
"kuran Perbaikan depresi
Tingkat penurunan gejala depresi diamati di kelompok )0-*1 pada penelitian ini
adalah konsisten dengan efek yang ditunjukkan pada penelitian terbuka sebelumnya "&/, tetapi
ternyata yang tak terduga, tingkat perbaikan yang mirip juga diamati di kelompok P:-*1.
Perbaikan & poin pada *)5B1 di kelompok P:-*1 adalah lebih besar dibandingkan dengan
studi sebelumnya di kelompok P:-*1. Pada skala empat besar, trial double blind, dilaporkan
perubahan skor *)5B1 atau B15 di kelompok P:-*1, penurunan di skor gejala depresi
adalah $,86 "/, ,8 &/, ",7 /, dan ,& 6/. & point perbaikan diamati di kelompok
P:-*1 yang lebih besar dari perkiraan jika dibandingkan dengan studi sebelumnya dan
diterjemahkan ke 6? pasien yang memenuhi kriteria untuk respon di kelompok P:-*1. +ni
juga mengartikan lebih tinggi daripada angka respon yang diamati di studi sebelumnya (%,7? di
Lemeroff et al"/, ,!? di van der Foos et al&/, "!,? di 1achs et al/ dan %"? di
Foebel et al 6/#. 5iberikan tantangan pengalaman dari perbaikan gejala depresi di pasien
7/25/2019 Chandra Agomelatine
14/16
dengan bipolar pada praktek dokter klinis di lapangan, seperti respon besar ke P:-*1 di
percobaan klinisi yang mengejutkan. Penemuan ini meningkatkan kemungkinan bah;a respon
lebih besar di kelompok P:-*1 pada penelitian saat ini yang juga akan menurunkan kekuatan
dari penelitian untuk mendeteksi efek antidepresan agomelatine.
Tingkat respon plasebo dan strategi untuk meningkatkan sensiti!itas
Bespon yang tinggi ke plasebo telah menjadi masalah signifikan di pengobatan depresi
bipolar seperti juga pada pengobatan unipolar, padahal efek tersebut tidak diketahui sebelumnya
!/. Pada pengobatan monoterapi, respon ke plasebo meningkat di pengobatan lamotrigine $/
dan secara tetap meningkat sejak itu hingga &&,$? di studi terbaru '*:F5'L + 7/.
*emasukkan skor keparahan dan peningkatan telah disitasi sebagai alasan untuk meningkatkan
respon plasebo. 5alam urusan meningkatkan skor, skor cut-off B15 digunakan untuk
memasukkan dan meningkatkan depresi yang diakses sebagai perubaan skor pada *)5B1
untuk menentukan efektifitas. 1trategi ini tidak ditemukan untuk mengurangi respon plasebo di
penelitian tersebut ataupun di penelitian sebelumnya %8,%/. 1tudi sebelumnya menunjukkanbah;a skor "8 pada skala ! item di B15 di studi ini adalah "& tetapi rata-rata skor *)5B1
hanya 8, yang menunjukkan bah;a potensi peningkatan skor B15 menunjukkan bah;a
beberapa pasien yang kurang sakit telah direkrut dalam studi ini.
5alam meta analisis menunjukkan bah;a respon plasebo di gangguan depresi mayor,
+ovieno dan Papakostas %/ diamati bah;a penambahan plasebo menghasilkan respon D%8?
yang sangat berbeda dilaporkan dengan obat. 1tudi sebelumnya telah menunjukkan variasi di
perbedaan obat-plasebo pada 6! studi 6/. 1atu jalan untuk menunjukkan sensitifitas
subkelompok dari analisis guna mengeluarkan dari analisis sekunder dengan ketidakmungkinan
respon tinggi. *erlo-Pich et al telah menunjukkan strategi ini untuk pembuktian konsep danmenunjukkan bah;a terjadi penurunan kemungkinan dari kesalahan pengobatan sekitar &8?
hingga 8? &/.
Tujuan penelitian terapi ini seharusnya perlu melakukan test pengobatan baru yang
diperlukan dalam representatif populasi klinis, dimana dalam populasi terdapat hasil bah;a
respon plasebo adalah tidak lebih tinggi maupun lebih rendah. Bekruitment dari populasi tersebut
telah mengakibatkan peningkatan masalah dalam pengobatan di praktek dokter umum, dan oleh
karena itu penting untuk menggunakan analisis sekunder untuk mengetahui fenomena dari
respon tingginya plasebo. Pada studi ini, terdapat sejumlah penelitian dengan pasien 88?
menunjukkan respon kepada P:-*1. leh karena itu untuk memahami efek dari responplasebo yang tinggi dari hasil penelitian ini, kami melakukan analisis post hoc untuk menguji
sampel tertentu yang telah dirandomisasi, minimal satu pasien dari setiap kondisi dan
mengeluarkan secara berurutan semua pasien dari kelompok yang memiliki angka respon 88?,
D78?, D$8?, dst. Pengeluaran pasien (baik P:-*1 dan )0-*1# dari penelitian yang
memiliki respon plasebo 88? menghasilan signifikansi perbaikan lebih besar untuk pasien yang
diberikan )0-*1 (p=8.8"#.
7/25/2019 Chandra Agomelatine
15/16
daripada P:-*1 ketika semua pasien dikeluarkan dari studi yang mimiliki respon plasebo
D78?, $8?, hingga 8? (Tabel %#. 1ebaliknya ketika data dari penelitian yang memiliki
perbedaan angka respon agomelatin yang dikeluarkan, plasebo tidak lebih tinggi hingga ketika
respon D8? pada agomelatin dikeluarkan baru memiliki nilai. Pada M8? data dari 8 hingga
6! sampel dijaga dengan total hanya % pasien. @arena itu, analisis ini tidak sepenuhnya
bermakna.
eamanan dan Toleransi
Penemuan peneliti menyediakan tambahan data yang dikonfirmasi profil toleransi dan
keamanan dari agomelatine "&-&8 mg terlihat di pasien dengan gangguan major depresi dan
gangguan ansietas generalisata 7,""/. Tidak ada kejadian sampingan yang diprediksi
dilaporkan. Profil efek samping hepatic )0-*1 adalah mirip dengan P:-*1. )ngka
kejadian efek samping selama terapi juga sama. @ejadian mania pada pasien dengan gangguan
bipolar menggunakan terapi antidepresan, bahkan jika mereka diobati dengan mood stabili3er,
secara relative menggunakan observasi klinis biasa %%/, maupun perhatian khusus %&/. Tercatat)0-*1 tidak berhubungan dengan tingginya gejala mania atau hipomania selama periode
studi.
eterbatasan
1tudi ini dilakukan pada 6! pusat di & negara, yangmana dapat berkontribusi kepada
respon placebo yang tinggi diamati dalam penelitian ini. Tingginya respon placebo tidak
konsisten dengan praktek klinis di pasien bipolar episode depresi dan peningkatan pertanyaan ini
terkait tentang kualitas tempat penelitian dan tipe pasien yang berada di studi. 'ksklusi dari
pasien dalam pusat dengan tingginya angka respon placebo belum menghasilkan dukunganefektifitas agomelatine. :agaimanapun, ini merupakan hasil dari analisis post hocdan bahkan ini
tidak dapat diambil sebagai bukti keefektifan agomelatine. Febih jauh lagi, pada analisis post
hocini, kami mengeluarkan data dari pusat penelitian yang telah merandomisasi minimal satu
pasien placebo dan satu pasien agomelatine. 1atu hal yang dapat didebatkan apakah jumlah
minimal ini seharusnya dilakukan dan penggabungan analisis sensitive data dari berbagai studi
yang harus menyediakan ja;aban untuk pertanyaan ini. Nalaupun studi ini menggunakan design
tambahan, per;ujudan dari terapi mood stabili3er tidak dikonfirmasi ke depan. :ah;a diterima
agomelatine bisa lebih efektif untuk pasien dengan bipolar depresi yang mendapatkan mood
stabili3er monoterapi.
Dampak
)turan antidepressant pada terapi a;al bipolar depresi berlanjut ke hal kontroversial.
Pada studi ini, agomelatine tidak lebih tinggi daripada placebo dalam memperbaiki gejala depresi
berdasarkan perubahan pada ukuran efektifitas primer pada bipolar akut depresi. Pada umumnya,
terdapat data lama tentang pengobatan kedua obat tersebut baik rentang pendek maupun panjang
menggunakan antidepresan di pasien dengan gangguan bipolar, sehingga terdapat kebutuhan
7/25/2019 Chandra Agomelatine
16/16
nyata untuk memaksimalkan pemahaman data yang eksis. )nalisispost hocmengeluarkan pasien
dari pusat dengan respon placebo tinggi, menunjukkan efektifitas untuk agomelatine. Peneliti
percaya prosedur ini menjadi informasi berharga, dibandingkan dengan publikasi respon rata-
rata. @egagalan dari kasus ini untuk menunjukkan kebermanfaatan dari analisis lengkap
khususnya tantangan untuk memperbaiki kualitas pasien dalam meminimalkan respon placebo.
@egagalan tersebut, satu hal untuk meningkatkan sensitifitas harus diatur kriteria prioritas untuk
mengeluarkan pusat dari angka tertentu sesuai respon placebo. )nalisis sensitifitas
menggabungkan data dari sejumlah studi bipolar depresi menyediakan ja;aban lebih baik
apakah cut-off perlu ada. 5iberikan bah;a rata-rata angka respon placebo tidak pernah lebih
tinggi daripada 6"? di studi bipolar depresi sebelumnya, cut off !8? lebih kuat atau lebih tinggi
bisa menjadi sesuai jika didukung oleh sensitifitas lengkap. 5iberikan terapi lama, hal ini bisa
juga menjadi penting untuk perkembangan klinis dari terapi untuk bipolar depresi.