CLIMATERIO E MENOPAUSA
La conoscenza della fisiopatologia del climaterio femminile e
della terapia ormonale sostitutiva costituiscono oggi
un importante capitolo di medicina preventiva
CLIMATERIOtutto il periodo di transizione tra la vita riproduttiva e quella non riproduttiva.
E’ un termine prevalentemente clinico:
sottolinea i disturbi connessi con la perdità della fertilità
SENILITA’ultima fase della vita
prevalgono i fenomeni involutivi legati
all’ invecchiamento
regressione funzionale degli organi
rilassamento delle fibre elastiche
riduzione della masse muscolari
rarefazione del tessuto osseo
MENOPAUSAMENOPAUSA
RISULTATO
di una
ALTERAZIONE FUNZIONALE
CESSAZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA
età media 45-52 anni(in Italia 50.5 anni)
Progetto menopausa italia study group
Cessazione funzione ovaricaCessazione funzione ovarica
• perdita della funzione riproduttiva
• radicale cambiamento dell’ambiente endocrino:– rischi a medio e lungo
termine– sintomi menopausali
Il range di età per l’insorgenza della menopausa varia dai 48 ai 55 anni
POF, premature ovarian failure1% delle donne entra in menopausa prima dei 40 anni
EARLY MENOPAUSE, menopausa precoce10% delle donne entra in menopausa prima dei 45 anni
MIRF, menopausa indotta radiologica e farmacologica
MENOPAUSA CHIRURGICA
Nella maggioranza degli studi non influiscono in alcun modo sull’età della menopausa:
• RAZZA • PARITA’• USO DI CO
EPIDEMIOLOGIA
Anticipano l’insorgenza della menopausa
• il fumo:
(correlazione dose-risposta con n ° sigarette e durata dell’abitudine)
• denutrizione, dieta vegetariana
(ruolo del tessuto adiposo nella sintesi estrogenica).
• Isterectomia addominale
(se vi è compromissione della vascolarizzazione ovarica).
PREMENOPAUSA
progressivo esaurimento follicolare
I follicoli, ridotti di numero, diventano con il passare del tempo anche meno funzionali
I cicli mestruali in questa fase sono in genere ancora ovulatori
spesso vi è insufficienza del corpo luteo: il dosaggio plasmatico del progesterone dimostra frequentemente valori inferiori a 10 ng/ml.
In tale condizione compare
iperestrogenismo relativoiperestrogenismo relativo
Clinicamente accorciamento dell’intervallo intermestruale Irregolarità mestruali la perdita di episodi mestruali con oligomenorrea ed infine l’amenorrea
PREMENOPAUSA:diagnosi
La diagnosi di premenopausa si basa sui sintomi sintomi
le misurazioni dell’FSH e dell’estradiolo sonoquanto mai variabili e non significative, comedel resto le misurazioni dell’LH.
Modificazioni del pattern mestruale;Instabilità vasomotoria;Disturbi del sonno;Disturbi psicologici e cognitivi;Alterazioni sessuali;Mal di testa, palpitazioni, mastodinia.
MENOPAUSA
Impatto della deprivazione estrogenica
in postmenopausa:
- variabilità individuale- fattori socioculturali
Disturbi neuropsichici• peggioramento del tono dell’umore• depressione• sensazione di stanchezza profonda e di mancanza di
energia• irritabilità• riduzione della memoria a breve termine e della
capacità di concentrazione• diminuzione dell’interesse sessuale• cefalea• insonnia, dolori articolari, vertigini, palpitazioni
0
10
20
30
40
50
vasom depress irritab insonnia memoria cefalea urinari
Prevalenza in Italia della sintomatologia Prevalenza in Italia della sintomatologia climatericaclimaterica
ALTERAZIONI ATROFICHEALTERAZIONI ATROFICHE
• assottigliamento degli epiteli, • alterazione del tessuto connettivo di supporto, • riduzione della vascolarizzazione delle mucose
che rivestono vulva, vagina e le vie urinarie.
atrofia delle mucose vaginali prurito vaginite dispareuniaatrofia delle vie urinarie infezioni ricorrenti pollachiuriaincontinenza da urgenza
CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE
LA SESSUALITA’LA SESSUALITA’
La carenza ormonale interferisce
con le componenti
somatiche
emotive
cognitive
che condizionano il comportamento sessuale
e ne determinano la sua efficienza
CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE
CONSEGUENZE A LUNGO TERMINE
La malattia cardiovascolare
Osteoporosi
Durante la vita fertile la donna gode di una protezione biologicaprotezione biologica
nei confronti della patologia coronarica.
Per questa ragione le curve di incidenza della malattia coronarica e dell’infarto miocardico nel
sesso femminile sono ritardate rispettivamente di 10 o 20 anni rispetto all’uomo
Mortality Rates in WomenAt Every Age, More Women Die of Heart Disease Than Breast CancerAt Every Age, More Women Die of Heart Disease Than Breast Cancer
National Center for Health Statistics. 1999:164-167.
Coronary Artery Disease
Stroke
Lung Cancer
Breast Cancer
Colon Cancer
Endometrial Cancer
Age (years)
Mort
ality
Rate
per
100,0
00
6500
4500
2500
1600
1200
800
400
045-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
0,6 0,6
2,0
3,6
2,2
3,64,0
6,5
0
1
2
3
4
5
6
7
<40 40–44 45–49 50–54
Premenopausal
Postmenopausal
Incidence of CVD: Relation to Menopause Status
Inci
den
ce
(p
er
10
00
wo
men
)
Age (years)CVD = cardiovascular disease.n = 2873.Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1976;85:447-52.
The Framingham Study
• Induzione estrogenica di più elevati livelli di HDL-colesterolo
Per tutta l’età fertile i livelli sierici di HDL-colesterolo nelle donne sono mediamente più alti di 10 mg/dl rispetto agli uomini.
Questa differenza continua anche dopo la menopausa.
• Il colesterolo totale ed a bassa densità (LDL), più bassi nella donna in premenopausa cresconogradualmente con l’età, e tale incremento si fa più
evidente dopo la menopausa.
RISCHIO CARDIOVASCOLARE
dopo
la menopausa
il rischio di
malattia coronarica
raddoppia.raddoppia.
Rallentamento del metabolismo
basale con aumento del tessuto
adiposo,specialmente centrale
(androide) E’ probabile la correlazionecon valori di lipidi aterogenisovrapponibili a quellimaschili.
Aumento dei livelli di insulina ed insulino-resistenza
MENOPAUSA:l’approccio
QUALITA’ DI VITA:
Definizione dell’organizzazione mondiale della sanità :
“Qualità di vita è la percezione soggettiva che un individuo ha della propria posizione nella vita, nel contesto di una cultura e di un insieme di valori nei quali egli vive, in relazione ai propri obiettivi, aspettative e preoccupazioni”
TRATTAMENTO ORMONALE TRATTAMENTO ORMONALE DEI DISTURBI DEI DISTURBI
DELLA POSTMENOPAUSADELLA POSTMENOPAUSA
Esistono in commercio molti principi attivi che
possono essere somministrati secondo
varie vie e schemi terapeutici
personalizzazione della terapia alle minime dosi efficaci.
Schemi diSchemi disomministrazionesomministrazione
Schemi diSchemi disomministrazionesomministrazione
• HRT
estrogeni + progestinici
terapia di riferimentoterapia di riferimento
• ERT
terapia con soli estrogeni
in pazienti isterectomizzatein pazienti isterectomizzate
Possibili eccezioni:Adenocarcinoma endometriale stadio 1Tumori endometrioidi dell’ovaioEndometriosi
Il controllo della proliferazione endometriale
rappresenta l'unico motivo per cui il progestinico viene
associato agli estrogeni in terapia ormonale
sostitutiva.
•ESTROGENI PROGESTINICI
Con la sola possibile eccezione di una azione
positiva sul metabolismo osseo, l’utilizzo del
progestinico è legato alla comparsa di effetti
collaterali (peggioramento del tono dell’umore,
ritenzione idro-salina, gonfiore addominale,tensione
mammaria, bleeding)
Sono inoltre stati dimostrati effetti sfavorevoli sul rischio cardiovascolare (assetto lipidico, nitrossido, prostacicline, insulina, ossidazione lipoproteica) e sul rischio mammario.
HRTHRT• SEQUENZIALE
– CICLICA estrogeni per 21-25 gg e progestinico per 14 gg + pausa
– CONTINUA estrogeni tutti i giorni e progestinico per 12-14 gg
• COMBINATA– CICLICA estrogeni e progestinici per 25 gg + pausa– CONTINUA estrogeni e progestinici tutti i giorni
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Nella modulazione dell’effetto terapeutico la via di somministrazione appare rilevante:
la somministrazione orale, determina un assorbimento in genere più rapido ed alti livelli estrogenici nel circolo portale e a livello epatico
che rendono conto degli effetti epato-mediati.
• aumento delle HDL, delle VLDL e dei trigliceridi• aumento dell’angiotensinogeno • modificazioni di alcuni fattori della coagulazione e della fibrinolisi • aumento del rapporto colesterolo-acidi biliari nella bile • diminuzione dell’Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-I) circolante,
aumento dell’Insulin Like Growth Factor binding protein 1 (IGFBP-I),e aumento della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG).
Scelta dello schema terapeutico:VIA DI SOMMINISTRAZIONE
Scelta dello schema terapeutico:VIA DI SOMMINISTRAZIONE
TRANSDERMICA– Ipertensione– (Rischio tromboembolico)– Varici– Epatopatia– Colelitiasi– Diabete– Ipertrigliceridemia– Preferenza della paziente
ORALE
Patologia o intolleranza cutaneaRischio mammario elevato (?)IpercolesterolemiaRischio per carcinoma del colonPreferenza della paziente
Observational Studies of CVD Risk: ERT Compared With HRT
0.25 0.50 1.0 2.0 4.0
Grodstein et al, 1999Swedish cohort
Grodstein et al, 2000Nurses’ Health Study (NHS)
Varas-Lorenzo et al, 2000
Relative Risk (95% CI)
ERT
HRT
Rosenberg et al, 1993
Mann et al, 1994
Psaty et al, 1994
Sidney et al, 1997
ERT = estrogen replacement therapy (estrogen only); HRT = hormone replacement therapy (estrogen plus a progestin).
Women's Health Initiative (WHI)
Lo studio ha coinvolto 16.608 donne sane, in post-menopausa, di 50 -79 anni50 -79 anni, assegnate in modo randomizzato alla assunzione quotidiana di TOS con 0.625mg di estrogeni coniugati equini (CEE) più 2.5mg di medrossiprogesterone acetato (MPA), o al placebo.
Lo studio è stato interrotto dopo 5.2 anni di follow up per l’aumento del rischio cardiovascolare e l'aumentato rischio di carcinoma invasivo della mammella nel gruppo di trattamento
METANALYSIS - HRT and Breast CancerMETANALYSIS - HRT and Breast Cancer
• 55 studies from 21 countries
• 52.705 women with breast cancer
• 108.411 women without breast cancer
• 53.865 postmenopausal women
• 17830 (33%) HRT users
• 6060 (34%) HRT users >5 years
• 96% started HRT <60 years
• Median age first use= 48 years
• Median duration of use= 2 years
• 80% used unopposed estrogenLancet 1998
WHI: Breast Cancer Results
– Results showed a small increased risksmall increased risk of breast cancer among women assigned to E+P
– Increased risk limited to those women with prior HT use
– Breast cancers among women assigned to E+P were somewhat larger larger and more likely to involve regional more likely to involve regional lymph nodeslymph nodes
– Higher rate of abnormal mammograms observed in women assigned to E+P
Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53.
RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO NELLA RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO NELLA POPOLAZIONE GENERALE POPOLAZIONE GENERALE
• Ogni donna di 50 anni ha circa il 2.8% di possibilità di ammalare di
carcinoma mammario entro l’età di 60 anni
• Ciò si traduce in un rischio assoluto di 2.8 per 100 donne
American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002
RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO DOPO 5 ANNI DI HRT
• I risultati dello studio WHI indicano un Hazard Risk per k mammario
di 1.26 dopo 5 anni di HRT ( incremento del rischio del 26%)( incremento del rischio del 26%)
• Ciò si traduce in un rischio assoluto di 3.5 per donne che utilizzano
HRT
American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002
The Million Women studyThe Million Women study
E’ uno studio prospettico di coorte,
condotto in Gran Bretagna,
in cui sono state arruolate oltre un milione (1.084.110) di donne
di 50-64 anni
trattate con diversi regimi di HRT,
allo scopo di definire il rischio di tumore mammario.
Lancet. 2003;362:419-27
-la terapia sostitutiva aumenta il rischio di carcinoma mammario
- il rischio di carcinoma mammario aumenta già nei primi 1-2 anni e cresce ulteriormente con il perdurare della terapia;
-le donne che hanno assunto la terapia in passato non mostrano un aumento del rischio;
- sebbene il rischio sia significativamente maggiore per la terapia con E/P rispetto alle altre (RR 2.00, 95% CI 1.88-2.12, p<0.0001), tutti i tipi di trattamento studiati aumentano il rischio di carcinoma mammario (estrogeno: RR 1.30, 95% CI 1.21-1.40; tibolone: RR 1.45, 95% CI 1.25-1.68);
0,000
0,005
0,010
0,015
0 1 2 3 4 5 6 7
Time (year)
Cumulative Hazard for Colorectal Cancer
WHI Results: Effect of HT on Risk of Colorectal Cancer
HR = 0.5695% nCI = 0.38–0.8195% aCI = 0.33–0.94
Placebo
E+P
Kaplan-Meier Estimate
Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004.
CONCLUSIONICONCLUSIONI• L’eventuale terapia ormonale
sostitutiva, discussa con la paziente nel suo bilancio rischio/ beneficiobilancio rischio/ beneficio, dovrebbe
• iniziare con posologie il più basse possibili ed
• adattata nel tempo in base alla sintomatologia clinica ed agli esami disponibili,
• ottenendo una personalizzazione della terapia in grado di ridurre rischi ed effetti collaterali.
PERCEZIONE SOGGETTIVA DELLE DONNE RIGUARDO AL MAGGIORE PROBLEMA DI SALUTE
7%
16%
16%
27%
34%
carcinoma mammario
tumore
altri problemi
non sa/non riponde
patologia cardiovascolare
Mosca L et al. Mosca L et al. Arch Fam Med.Arch Fam Med. 2000;9:506-152000;9:506-15
CAUSE DI MORTALITA’ FEMMINILEDecessi totali (%) nel 1999 tra donne d’età 65aa
15%4%
3%
6%
28% 10%
34%
patologia cardiovascol.patol. cerebrovascol.altropatol. cronica basse vie resp diabetecarcinoma mammarioaltre neoplasie
Anderson RN. Anderson RN. Natl Vital Stat RepNatl Vital Stat Rep. 2001;49:1-13. 2001;49:1-13
UTILIZZO DI HRT IN ITALIA(effettive Anno 2000)
11,4011,40
8,04%8,04%
5,11%5,11%
10,6610,66
MediaMedia8,43%8,43%
“Personal use of HRT by postmenopausal women doctors and male doctors’ wives in Italy after the publication of WHI trial.”Biglia N et al, Gynecol Endocr 18(1):172 (SS44), 2004
• Questionario sottoposto a 1000 donne medico e partner di medico selezionate in modo random e rappresentative della distribuzione reale nelle aree geografiche considerate, di età compresa tra i 45 ed i 65 anni
A. 500 donne medicoB. 500 mogli/partner di medico
• Età media: 49 aa (WHI: 63 aa con 60% > 60 aa)
• BMI medio: 23 (WHI: 28 con 34% > 30)
• Ipertese in terapia: 8% (WHI: 35%)
impiego di HRT in A. impiego di HRT in A. (percentuale)(percentuale)
3731
56
16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Totale MMG Ginecologhe Oncologhe
hanno iniziato una terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa
500 casi totali: 300 MMG + 150 ginecologhe + 50 oncologhe500 casi totali: 300 MMG + 150 ginecologhe + 50 oncologhe
*
**
LE DONNE MEDICO IN MENOPAUSA
MOTIVI PER CUI LE DONNE INIZIANO O MOTIVI PER CUI LE DONNE INIZIANO O PROSEGUONO L’HRTPROSEGUONO L’HRT
0 10 20 30 40 50 60
Sintomi correlati alla menopausa
Osteoporosi, osteopenia, prevenzione fratture
Indicazione del medico curante
Prevenzione cardiovascolare
Altro
Depressione, ansia, stress emozionale
Percentuale
Newton KM, et al. Newton KM, et al. J Women Health. J Women Health. 1997;6:469-65 1997;6:469-65
MEDICINA BASATA SULL’AUTORITÀ
MEDICINA BASATA SULLE PROVE DI EFFICACIA
XX
sec
olo
XX
sec
olo
SCIENZA DEMOCRAZIA