CLIMATERIO E MENOPAUSA

La conoscenza della fisiopatologia del climaterio femminile e

della terapia ormonale sostitutiva costituiscono oggi

un importante capitolo di medicina preventiva

CLIMATERIOtutto il periodo di transizione tra la vita riproduttiva e quella non riproduttiva.

E’ un termine prevalentemente clinico:

sottolinea i disturbi connessi con la perdità della fertilità

SENILITA’ultima fase della vita

prevalgono i fenomeni involutivi legati

all’ invecchiamento

regressione funzionale degli organi

rilassamento delle fibre elastiche

riduzione della masse muscolari

rarefazione del tessuto osseo

MENOPAUSAMENOPAUSA

RISULTATO

di una

ALTERAZIONE FUNZIONALE

CESSAZIONE DELLA FUNZIONE OVARICA

età media 45-52 anni(in Italia 50.5 anni)

Progetto menopausa italia study group

Cessazione funzione ovaricaCessazione funzione ovarica

• perdita della funzione riproduttiva

• radicale cambiamento dell’ambiente endocrino:– rischi a medio e lungo

termine– sintomi menopausali

Il range di età per l’insorgenza della menopausa varia dai 48 ai 55 anni

POF, premature ovarian failure1% delle donne entra in menopausa prima dei 40 anni

EARLY MENOPAUSE, menopausa precoce10% delle donne entra in menopausa prima dei 45 anni

MIRF, menopausa indotta radiologica e farmacologica

MENOPAUSA CHIRURGICA

Nella maggioranza degli studi non influiscono in alcun modo sull’età della menopausa:

• RAZZA • PARITA’• USO DI CO

EPIDEMIOLOGIA

Anticipano l’insorgenza della menopausa

• il fumo:

(correlazione dose-risposta con n ° sigarette e durata dell’abitudine)

• denutrizione, dieta vegetariana

(ruolo del tessuto adiposo nella sintesi estrogenica).

• Isterectomia addominale

(se vi è compromissione della vascolarizzazione ovarica).

PREMENOPAUSA

progressivo esaurimento follicolare

I follicoli, ridotti di numero, diventano con il passare del tempo anche meno funzionali

I cicli mestruali in questa fase sono in genere ancora ovulatori

spesso vi è insufficienza del corpo luteo: il dosaggio plasmatico del progesterone dimostra frequentemente valori inferiori a 10 ng/ml.

In tale condizione compare

iperestrogenismo relativoiperestrogenismo relativo

Clinicamente accorciamento dell’intervallo intermestruale Irregolarità mestruali la perdita di episodi mestruali con oligomenorrea ed infine l’amenorrea

PREMENOPAUSA:diagnosi

La diagnosi di premenopausa si basa sui sintomi sintomi

le misurazioni dell’FSH e dell’estradiolo sonoquanto mai variabili e non significative, comedel resto le misurazioni dell’LH.

Modificazioni del pattern mestruale;Instabilità vasomotoria;Disturbi del sonno;Disturbi psicologici e cognitivi;Alterazioni sessuali;Mal di testa, palpitazioni, mastodinia.

MENOPAUSA

Impatto della deprivazione estrogenica

in postmenopausa:

- variabilità individuale- fattori socioculturali

Disturbi neuropsichici• peggioramento del tono dell’umore• depressione• sensazione di stanchezza profonda e di mancanza di

energia• irritabilità• riduzione della memoria a breve termine e della

capacità di concentrazione• diminuzione dell’interesse sessuale• cefalea• insonnia, dolori articolari, vertigini, palpitazioni

0

10

20

30

40

50

vasom depress irritab insonnia memoria cefalea urinari

Prevalenza in Italia della sintomatologia Prevalenza in Italia della sintomatologia climatericaclimaterica

ALTERAZIONI ATROFICHEALTERAZIONI ATROFICHE

• assottigliamento degli epiteli, • alterazione del tessuto connettivo di supporto, • riduzione della vascolarizzazione delle mucose

che rivestono vulva, vagina e le vie urinarie.

atrofia delle mucose vaginali prurito vaginite dispareuniaatrofia delle vie urinarie infezioni ricorrenti pollachiuriaincontinenza da urgenza

CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE

LA SESSUALITA’LA SESSUALITA’

La carenza ormonale interferisce

con le componenti

somatiche

emotive

cognitive

che condizionano il comportamento sessuale

e ne determinano la sua efficienza

CONSEGUENZE A MEDIO TERMINE

CONSEGUENZE A LUNGO TERMINE

La malattia cardiovascolare

Osteoporosi

Durante la vita fertile la donna gode di una protezione biologicaprotezione biologica

nei confronti della patologia coronarica.

Per questa ragione le curve di incidenza della malattia coronarica e dell’infarto miocardico nel

sesso femminile sono ritardate rispettivamente di 10 o 20 anni rispetto all’uomo

Mortality Rates in WomenAt Every Age, More Women Die of Heart Disease Than Breast CancerAt Every Age, More Women Die of Heart Disease Than Breast Cancer

National Center for Health Statistics. 1999:164-167.

Coronary Artery Disease

Stroke

Lung Cancer

Breast Cancer

Colon Cancer

Endometrial Cancer

Age (years)

Mort

ality

Rate

per

100,0

00

6500

4500

2500

1600

1200

800

400

045-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

0,6 0,6

2,0

3,6

2,2

3,64,0

6,5

0

1

2

3

4

5

6

7

<40 40–44 45–49 50–54

Premenopausal

Postmenopausal

Incidence of CVD: Relation to Menopause Status

Inci

den

ce

(p

er

10

00

wo

men

)

Age (years)CVD = cardiovascular disease.n = 2873.Kannel WB, et al. Ann Intern Med. 1976;85:447-52.

The Framingham Study

• Induzione estrogenica di più elevati livelli di HDL-colesterolo

Per tutta l’età fertile i livelli sierici di HDL-colesterolo nelle donne sono mediamente più alti di 10 mg/dl rispetto agli uomini.

Questa differenza continua anche dopo la menopausa.

• Il colesterolo totale ed a bassa densità (LDL), più bassi nella donna in premenopausa cresconogradualmente con l’età, e tale incremento si fa più

evidente dopo la menopausa.

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

dopo

la menopausa

il rischio di

malattia coronarica

raddoppia.raddoppia.

Rallentamento del metabolismo

basale con aumento del tessuto

adiposo,specialmente centrale

(androide) E’ probabile la correlazionecon valori di lipidi aterogenisovrapponibili a quellimaschili.

Aumento dei livelli di insulina ed insulino-resistenza

MENOPAUSA:l’approccio

QUALITA’ DI VITA:

Definizione dell’organizzazione mondiale della sanità :

“Qualità di vita è la percezione soggettiva che un individuo ha della propria posizione nella vita, nel contesto di una cultura e di un insieme di valori nei quali egli vive, in relazione ai propri obiettivi, aspettative e preoccupazioni”

TRATTAMENTO ORMONALE TRATTAMENTO ORMONALE DEI DISTURBI DEI DISTURBI

DELLA POSTMENOPAUSADELLA POSTMENOPAUSA

Esistono in commercio molti principi attivi che

possono essere somministrati secondo

varie vie e schemi terapeutici

personalizzazione della terapia alle minime dosi efficaci.

Schemi diSchemi disomministrazionesomministrazione

Schemi diSchemi disomministrazionesomministrazione

• HRT

estrogeni + progestinici

terapia di riferimentoterapia di riferimento

• ERT

terapia con soli estrogeni

in pazienti isterectomizzatein pazienti isterectomizzate

Possibili eccezioni:Adenocarcinoma endometriale stadio 1Tumori endometrioidi dell’ovaioEndometriosi

Il controllo della proliferazione endometriale

rappresenta l'unico motivo per cui il progestinico viene

associato agli estrogeni in terapia ormonale

sostitutiva.

•ESTROGENI PROGESTINICI

Con la sola possibile eccezione di una azione

positiva sul metabolismo osseo, l’utilizzo del

progestinico è legato alla comparsa di effetti

collaterali (peggioramento del tono dell’umore,

ritenzione idro-salina, gonfiore addominale,tensione

mammaria, bleeding)

Sono inoltre stati dimostrati effetti sfavorevoli sul rischio cardiovascolare (assetto lipidico, nitrossido, prostacicline, insulina, ossidazione lipoproteica) e sul rischio mammario.

HRTHRT• SEQUENZIALE

– CICLICA estrogeni per 21-25 gg e progestinico per 14 gg + pausa

– CONTINUA estrogeni tutti i giorni e progestinico per 12-14 gg

• COMBINATA– CICLICA estrogeni e progestinici per 25 gg + pausa– CONTINUA estrogeni e progestinici tutti i giorni

VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Nella modulazione dell’effetto terapeutico la via di somministrazione appare rilevante:

la somministrazione orale, determina un assorbimento in genere più rapido ed alti livelli estrogenici nel circolo portale e a livello epatico

che rendono conto degli effetti epato-mediati.

• aumento delle HDL, delle VLDL e dei trigliceridi• aumento dell’angiotensinogeno • modificazioni di alcuni fattori della coagulazione e della fibrinolisi • aumento del rapporto colesterolo-acidi biliari nella bile • diminuzione dell’Insulin Like Growth Factor 1 (IGF-I) circolante,

aumento dell’Insulin Like Growth Factor binding protein 1 (IGFBP-I),e aumento della Sex Hormone Binding Globulin (SHBG).

Scelta dello schema terapeutico:VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Scelta dello schema terapeutico:VIA DI SOMMINISTRAZIONE

TRANSDERMICA– Ipertensione– (Rischio tromboembolico)– Varici– Epatopatia– Colelitiasi– Diabete– Ipertrigliceridemia– Preferenza della paziente

ORALE

Patologia o intolleranza cutaneaRischio mammario elevato (?)IpercolesterolemiaRischio per carcinoma del colonPreferenza della paziente

Observational Studies of CVD Risk: ERT Compared With HRT

0.25 0.50 1.0 2.0 4.0

Grodstein et al, 1999Swedish cohort

Grodstein et al, 2000Nurses’ Health Study (NHS)

Varas-Lorenzo et al, 2000

Relative Risk (95% CI)

ERT

HRT

Rosenberg et al, 1993

Mann et al, 1994

Psaty et al, 1994

Sidney et al, 1997

ERT = estrogen replacement therapy (estrogen only); HRT = hormone replacement therapy (estrogen plus a progestin).

Women's Health Initiative (WHI)

Lo studio ha coinvolto 16.608 donne sane, in post-menopausa, di 50 -79 anni50 -79 anni, assegnate in modo randomizzato alla assunzione quotidiana di TOS con 0.625mg di estrogeni coniugati equini (CEE) più 2.5mg di medrossiprogesterone acetato (MPA), o al placebo.

Lo studio è stato interrotto dopo 5.2 anni di follow up per l’aumento del rischio cardiovascolare e l'aumentato rischio di carcinoma invasivo della mammella nel gruppo di trattamento

METANALYSIS - HRT and Breast CancerMETANALYSIS - HRT and Breast Cancer

• 55 studies from 21 countries

• 52.705 women with breast cancer

• 108.411 women without breast cancer

• 53.865 postmenopausal women

• 17830 (33%) HRT users

• 6060 (34%) HRT users >5 years

• 96% started HRT <60 years

• Median age first use= 48 years

• Median duration of use= 2 years

• 80% used unopposed estrogenLancet 1998

WHI: Breast Cancer Results

– Results showed a small increased risksmall increased risk of breast cancer among women assigned to E+P

– Increased risk limited to those women with prior HT use

– Breast cancers among women assigned to E+P were somewhat larger larger and more likely to involve regional more likely to involve regional lymph nodeslymph nodes

– Higher rate of abnormal mammograms observed in women assigned to E+P

Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53.

RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO NELLA RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO NELLA POPOLAZIONE GENERALE POPOLAZIONE GENERALE

• Ogni donna di 50 anni ha circa il 2.8% di possibilità di ammalare di

carcinoma mammario entro l’età di 60 anni

• Ciò si traduce in un rischio assoluto di 2.8 per 100 donne

American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002

RISCHIO ASSOLUTO DI CA MAMMARIO DOPO 5 ANNI DI HRT

• I risultati dello studio WHI indicano un Hazard Risk per k mammario

di 1.26 dopo 5 anni di HRT ( incremento del rischio del 26%)( incremento del rischio del 26%)

• Ciò si traduce in un rischio assoluto di 3.5 per donne che utilizzano

HRT

American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002

The Million Women studyThe Million Women study

E’ uno studio prospettico di coorte,

condotto in Gran Bretagna,

in cui sono state arruolate oltre un milione (1.084.110) di donne

di 50-64 anni

trattate con diversi regimi di HRT,

allo scopo di definire il rischio di tumore mammario.

Lancet. 2003;362:419-27

-la terapia sostitutiva aumenta il rischio di carcinoma mammario

- il rischio di carcinoma mammario aumenta già nei primi 1-2 anni e cresce ulteriormente con il perdurare della terapia;

-le donne che hanno assunto la terapia in passato non mostrano un aumento del rischio;

- sebbene il rischio sia significativamente maggiore per la terapia con E/P rispetto alle altre (RR 2.00, 95% CI 1.88-2.12, p<0.0001), tutti i tipi di trattamento studiati aumentano il rischio di carcinoma mammario (estrogeno: RR 1.30, 95% CI 1.21-1.40; tibolone: RR 1.45, 95% CI 1.25-1.68);

0,000

0,005

0,010

0,015

0 1 2 3 4 5 6 7

Time (year)

Cumulative Hazard for Colorectal Cancer

WHI Results: Effect of HT on Risk of Colorectal Cancer

HR = 0.5695% nCI = 0.38–0.8195% aCI = 0.33–0.94

Placebo

E+P

Kaplan-Meier Estimate

Chlebowski RT, et al. N Engl J Med. 2004;350:991-1004.

CONCLUSIONICONCLUSIONI• L’eventuale terapia ormonale

sostitutiva, discussa con la paziente nel suo bilancio rischio/ beneficiobilancio rischio/ beneficio, dovrebbe

• iniziare con posologie il più basse possibili ed

• adattata nel tempo in base alla sintomatologia clinica ed agli esami disponibili,

• ottenendo una personalizzazione della terapia in grado di ridurre rischi ed effetti collaterali.

PERCEZIONE SOGGETTIVA DELLE DONNE RIGUARDO AL MAGGIORE PROBLEMA DI SALUTE

7%

16%

16%

27%

34%

carcinoma mammario

tumore

altri problemi

non sa/non riponde

patologia cardiovascolare

Mosca L et al. Mosca L et al. Arch Fam Med.Arch Fam Med. 2000;9:506-152000;9:506-15

CAUSE DI MORTALITA’ FEMMINILEDecessi totali (%) nel 1999 tra donne d’età 65aa

15%4%

3%

6%

28% 10%

34%

patologia cardiovascol.patol. cerebrovascol.altropatol. cronica basse vie resp diabetecarcinoma mammarioaltre neoplasie

Anderson RN. Anderson RN. Natl Vital Stat RepNatl Vital Stat Rep. 2001;49:1-13. 2001;49:1-13

UTILIZZO DI HRT IN ITALIA(effettive Anno 2000)

11,4011,40

8,04%8,04%

5,11%5,11%

10,6610,66

MediaMedia8,43%8,43%

“Personal use of HRT by postmenopausal women doctors and male doctors’ wives in Italy after the publication of WHI trial.”Biglia N et al, Gynecol Endocr 18(1):172 (SS44), 2004

• Questionario sottoposto a 1000 donne medico e partner di medico selezionate in modo random e rappresentative della distribuzione reale nelle aree geografiche considerate, di età compresa tra i 45 ed i 65 anni

A. 500 donne medicoB. 500 mogli/partner di medico

• Età media: 49 aa (WHI: 63 aa con 60% > 60 aa)

• BMI medio: 23 (WHI: 28 con 34% > 30)

• Ipertese in terapia: 8% (WHI: 35%)

impiego di HRT in A. impiego di HRT in A. (percentuale)(percentuale)

3731

56

16

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Totale MMG Ginecologhe Oncologhe

hanno iniziato una terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa

500 casi totali: 300 MMG + 150 ginecologhe + 50 oncologhe500 casi totali: 300 MMG + 150 ginecologhe + 50 oncologhe

*

**

LE DONNE MEDICO IN MENOPAUSA

MOTIVI PER CUI LE DONNE INIZIANO O MOTIVI PER CUI LE DONNE INIZIANO O PROSEGUONO L’HRTPROSEGUONO L’HRT

0 10 20 30 40 50 60

Sintomi correlati alla menopausa

Osteoporosi, osteopenia, prevenzione fratture

Indicazione del medico curante

Prevenzione cardiovascolare

Altro

Depressione, ansia, stress emozionale

Percentuale

Newton KM, et al. Newton KM, et al. J Women Health. J Women Health. 1997;6:469-65 1997;6:469-65

MEDICINA BASATA SULL’AUTORITÀ

MEDICINA BASATA SULLE PROVE DI EFFICACIA

XX

sec

olo

XX

sec

olo

SCIENZA DEMOCRAZIA