Comment Traiter une Hépatite
Chronique B en 2009
CHABI S., BERKANE S.
SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009
Hépatite Chronique Virale B
350 - 400 millions de personnes infectées dans le monde
1,2 Millions décès par an
Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998)
Histoire naturelle variable
Survient chez moins de 5% des cas chez l’adulte et
dans 90 à 95% des cas d’infection périnatale
Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie
Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement
Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l’infection par le VHB
Ag Hbs + > 6 mois
DÉFINITION
Ag Hbs + > 6 mois
Transaminases > 2N
Activité histologique HAI > 4
Mutant pré-C / C
Ag Hbe –
DNA VHB > 2000 IU/mL
(> 104 copies/mL)
Sauvage
Ag Hbe + DNA VHB > 20 000 IU/m
(> 105 copies/mL)
2 différentes formes
d’Hépatite chronique B
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:444-451.
Biopsie Hépatique
Avantages Inconvénients
Stade de fibrose Morbidité
Activité Coût
Lésions associées Reproductibilité
Immunomarquage Echantillonnage
ADNccc
Hépatites chroniques B:
Qui Traiter ?
Phase Immuno- Tolérance
Clairance Immune
Etat de portage inactif
Réactivation
Foie Inflammation et fibrose minimes
Inflammation chronique active
Hépatite modérée et
fibrose minime
Inflammation active
Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement
Ac Anti-HBe
DNA VHB
ALT activité
4 Phases de l’infection VHB chronique
AgHBe
Hépatites chroniques B:
Quand Traiter ?
HBeAg Positive HBeAg Negative
ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN
ALAT + DNA
6 / 12 mois
HBV DNA
> 20,000 IU/mL HBV DNA
< 2000 IU/mL
HBV DNA
≥ 2,000 IU/mL
Traitement indiqué ALAT + DNA
6 / 12 mois
Traiter si
persistance
ALT 1-2 x ULN
ALT 1-2 x ULN
HBV DNA > 20,000 IU/mL
si persistantes et ou âge > 35
ans, ATCD familial de cirrhose
ou de CHC, faire PBF et traiter
si nécessaire (≥ A2F2)
HBV DNA
2000-20,000 IU/mL
faire PBF et traiter si
nécessaire (≥ A2F2)
ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN
. Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45:507-39.
Recommandations thérapeutiques
Patients au stade d’hépatite chronique(1) AASLD Guidelines
Recommandations thérapeutiques
Patients au stade d’hépatite chronique (2)
EASL Guidelines
EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42.
HBV DNA ALT Recommendation
EASL guidelines3
HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL ALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte ≥ A2 / F2
EASL guidelines3 ALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt
non requis; suivi
Cirrhose Compensée
Qui traiter?
– Ag HBe positif ou négatif
– DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non
spécifiées
– DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer
traitement si ALT élevées
– DNA VHB négatif; observer
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
EASL 2009
Cirrhose Décompensée
Qui traiter?
– AgHbe positif ou négatif
– Quelque soit le taux de DNA VHB
Recommandations thérapeutiques
Patients au stade de cirrhose
Objectifs du traitement
Ag HBe +
– ADN VHB –
– Séroconversion HBe
– Normalisation ALAT
– Séroconversion HBs
Ag HBe –
– ADN VHB –
– Normalisation ALAT
– Séroconversion HBs
• Diminution de l’ADN super enroulé (cccDNA)
• Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC ?)
• Amélioration de la survie
Traitements disponibles
Hépatite chronique B
Immuno-modulateurs
IFNa
IFNpeg
autres cytokines
vaccinothérapie
CD8+ HBV
Antiviraux
Lamivudine
Adefovir
Entecavir
Telbivudine
Tenofovir
Emtricitabine
Clevudine
Valtorcitabine
Elvucitabine
Pradefovir
posologie
INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes
Lamivudine 100 mg / J > 1 an
Adefovir 10mg /J > 1 an
Entecavit 0,5 mg / J > 1 an
Telbuvidune 300mg/j > 1 an
Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques
Avantages
-Durée de traitement définie -Administration orale, bien tolérés,
-Réponse au traitement durable -Effets secondaires négligeables
-Pas de résistance -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée
-Taux élevés de séroconversion et après transplantation hépatique
AgHBe et AgHBs
Inconvénients
-Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie
-Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale
-Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs
– Patients Ag Hbe positf
– Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité
– DNA VHB basal ≤109 copies/mL
– ALAT basales > 2-3 x ULN
– Génotype A ou B
– Activité nécrotico-inflammatoire à l’histologie en l’absence
de cirrhose
Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère
suivre un trt de durée définie
Facteurs prédictifs de réponse à
l’interféron pégylé
– Adulte quelque soit l’âge
– DNA VHB basal ≥ 2 x 108 IU/mL
– ALAT basale > 5 x ULN
– Tout Génotype HBV
– Cirrhose avec ou sans décompensation
Facteurs prédictifs de réponse aux
analogues nucléos(t)ides
Résultats thérapeutiques
Sujet Ag Hbe +
Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.
*PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM.
40-44
21
67
25
Pati
en
ts W
ith
Un
dete
cta
ble
HB
V D
NA
(%
)
60
0-16
Essais non comparatifs; populations et design des essais différents
76
Réponses virologique (DNA VHB indétectable*)
à 48-52 semaines; patients Ag Hbe +
100
80
60
40
20
0 LAM ADV ETV LdT TDF Peg-
IFN
PLB
Séroconversion AgHbe, Perte de l’Ag Hbs,
après 1 an de traitement
PegIFN LAM TBV ETV ADV
3-5
0 0 1 2
22-27
17
23 21
12
0
10
20
30
40
Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes
(différentes populations, différentes valeurs basales)
Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Janssen H, et al. Lancet . 2005;365:123-129. Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323:295-301. Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: 1839-1843.
HB
eA
g S
ero
co
nvers
ion
(%
) H
BsA
g l
oss (
%)
0
Untreated
Séroconversion Hbe
Perte de l’Ag Hbs
10
Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.
*(ETV-022 + ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2).
Séroconversion AgHbe en fonction
de la durée du traitement
50 47 40
29 22
0
20
40
60
LAM ADV
ETV LdT
1 2 3 4 5 Années de traitement
Pa
tie
nts
(%
)
80
100
47* 37
31 21
0
20
40
60
80
100
48
12
0
20
40
60
80
100
23 29
1 2 3 4 5 Années de traitement
0
20
40
60
80
100
Essais non comparatifs; populations et design des essais différents
Résultats thérapeutiques
Sujet Ag Hbe -
LAM ADV ETV LdT TDF Peg-
IFN
Peg-
IFN +
LAM *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies.
~ 70
51
90
63
87 88
Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507-539. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2.
93
Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à
48-52 semaines; patients Ag Hbe - P
ati
en
ts W
ith
Un
dete
cta
ble
HB
V D
NA
(%
)
100
80
60
40
20
0
Essais non comparatifs; populations et design des essais différents
Suivi du traitement par interféron pégylé
FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois
DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement
si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement
Après arrêt du traitement
Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois
Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois
1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2007 AASLD guidelines[1]
Les 2 piliers du traitement oral
de l’infection VHB Eviter la résistance Suppression virale
Suivi du traitement par les analogues:
Suivi du traitement par les analogues:
Réponse au
traitement
Résistance
Durée prolongée
?
Year
LAM
ADV, HBeAg negative ETV
LdT, all patients
LdT, HBeAg positive LdT, HBeAg negative
0
23
55
71 65
46
1 2 3 4 5
Pati
en
ts (
%)
80
40
60
20
100
0 3
11 19
30
<1 <1 1.2 1.2 11 5
? ? ?
TDF
? ? ? 0
25
1.2
Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL 2007. Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD 2007. Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL 2008. Abstract PL02
Incidence cumulée de la résistance
aux Analogues N.
Essais non comparatifs; populations et design des essais différents
Prise en charge de la résistance
anti-virale VHB
Définition de la résistance ?
Comment évaluer la résistance ?
Que faire en cas de résistance ?
Lamivudine
2. Rebond de
charge virale
3. Montée des
ALAT
HB
V D
NA
lo
g c
op
ies/m
L
ALT
(U
/L)
Codon 204 Codon 207
Codon 180
Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen
et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693
1. Résistance génotypique
Mois
M V
L
V
L M M
V
L/M M
V M
M M/V V
M M/V V
M
V V
M V V
0 6 12 18 24 30 36 42
8
7
6
5
4
3
600
500
200
150
100
50
0
Chronologie des évènements de
survenue de la résistance
Non réponse, Réponse suboptimale,
et échappement virologique
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
1 log
Ch
an
ge i
n H
BV
DN
A
(lo
g1
0 IU
/mL
) 0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
1.0
Nadir
Virologic breakthrough
Ananalogue Oral
Months
6 0 12 18
Non réponse primaire
Réponse suboptimale
Relation entre la détection de la résistance et la
sensibilité des tests (PCR en temps réel)
1 log10
Ch
an
ge H
BV
DN
A
(lo
g1
0 IU
/mL
) 0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
1.0
Nadir
Echappement viral
Drogue anti virale
Mois 6 0 12 18
1 log10
Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients
with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9:679-693. ©2004 International
Medical Press. All rights reserved.
16
Assay LOD
Tests de quantification du DNA VHB
Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30:86-93.
HBV Digene HybridCapture I
Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II
Ultra-SensitiveDigene
HybridCapture II
Bayer Versant HBV DNA 1.0
Healthcare Versant HBV DNA 3.0
Roche Amplicor HBV Monitor
Molecular Cobas Amplicor HBV Monitor
System Cobas Taqman 48 HBV
Diagen/Artus HBV PCR Kit
Abbott Abbott RealTime HBV
Molecular inc. 1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 1010
ADN du VHB UI/mL
Quand tester la résistance durant un
traitement par analogues ?
Evaluation régulière du DNA VHB sérique ++
2007 AASLD guidelines[1]
– Tous les 3 à 6 mois
2007 HBV Drug Resistance Working Group[2]
– DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt
EASL 2009 : tous les 3 mois
1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. 2. Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:254-265.
Que faire en cas de survenue de la résistance virale ?
1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois
d’intervalle) éliminer une mauvaise compliance +++,
non nécessaire si ALAT élevées
2) Adaptation précoce avant l’élévation des ALAT
– Au moment du rebond virologique
3) Adaptation en fonction des données de résistance
croisée
– Changer de famille anti-virale +++
Résistance Traitements de secours
Lamivudine
Add adefovir (meilleur que switcher)
Switch à l’entecavir (augmente le risque de résistance à l’ETV)
Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir*
Adefovir
Add lamivudine (meilleur que switcher)
Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine)
Switch to emtricitabine/tenofovir*
Entecavir Add ou switcher adefovir or tenofovir*
Telbivudine
Add adefovir (superior to adefovir switch)
Switch to entecavir (increased risk of entecavir-R development)
Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir*
Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
*Off label.
Recommandations AASLD en cas de
résistance aux analogues
Initiaton du traitement oral
A 12 semaines
Evaluer la non réponse primaire
Réponse primaire
Chute du DNA VHB 1 log10 IU/mL Echec primaire au traitement
Chute du DNA VHB NA < 1 log10 IU/mL
Si non adhérant,
Corriger
Si adhérant,
Ajouter une drogue plus puissante
A 24 semaines
Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de
l’efficacité
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Suivi du traitement par les analogues:
Concept du HBV Roadmap
A 24 semaines Evaluer les F. prédictifs précoces de
l’efficacité
Réponse inadéquate DNA VHB ≥ 2000 IU/mL
Réponse complète DNA VHB négative en PCR
Poursuivre le traitement; Contrôle / 6 mois
Ajouter une drogue plus puissante;
Contrôle / 3 mois
Antiviral: barrière génétique élevée
Contrôle / 3 mois; continuer à ≥ 48 semaines
Antiviral: faible barrière génétique
Ajouter une seconde drogue sans résistance
croisée
Antiviral: activité antiviral sous optimale
Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines*
Réponse partielle DNA VHB
60 à < 2000 IU/mL
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.
Suivi du traitement par les analogues:
Concept du HBV Roadmap
Durée du traitement par Analogues
nucléos(t)idiques :
Ag HBeAg positif
– 6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive
AgHBe négatif
– Récidive fréquente à l’arrêt du traitement
– Un traitement à long terme est recommandé
Cirrhose
– Traitement à long terme +++
– Traitement combiné fréquemment utilisé
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
Décision thérapeutique
Forme de HVB
Stade
Bénéfice Risque
QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1ère INTENTION ?
Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique
1) Interferon pégylé
Si critères favorables de réponse
AgHBe positif
2) Analogues nucléos(t)ides
• Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance
Lamivudine: A éviter +++
Adefovir: efficacité lente
1ère ligne thérapeutique
Ag Hbe négatif
2) Analogues de nucléosides
Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de
résistance
• Lamivudine: A éviter +++
• Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et
histologique)
1) Interféron pégylé
Pas de critères de réponse pré-thérapeutique
Incompatible avec une longue durée de traitement
Interféron CI (aggrave IHC + infection)
Combainaison TRT Liste d’attente pour TH
Effet antiviral Amélioration de la maladie
Retirer de la liste
Transplantation Poursuivre la bithérapie +
Ig anti HBs
Patient au stade de cirrhose décompensée
Le meilleur Traitement
La prévention
vaccination +++
Conclusions
Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB,
PBF)
Savoir: -qui traiter ? (bonne indication)
-comment traiter ? (le bon choix)
INF: durée de traitement définie, pas de résistance
Antiviraux: risque de résistance, une adaptation précoce
des traitements évite la progression de la maladie
Majorité des patients maintenus en rémission par un
traitement mérite une surveillance optimale
Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à
long terme des antiviraux
Ne pas oublier la vaccination !!!