D-vitamin receptor (VDR) aktivációD-vitamin receptor (VDR) aktivációés aés a túlélés epidemiológiájatúlélés epidemiológiája
végstádiumúvégstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben
Salem VA Medical Center, Salem, USA Salem VA Medical Center, Salem, USA
Prof. Dr. Kövesdy CsabaProf. Dr. Kövesdy Csabaegyetemi tanáregyetemi tanár
Kardio-renális szindróma
és szelektív D-vitamin receptor aktiváció
Dr. Kövesdy Csaba PálSalem VA Medical Center, Salem, VA, USA
University of Virginia, Charlottesville, VA, USA
A D-VITAMIN RECEPTOR AKTIVÁCIÓ ÉS A TÚLÉLÉS EPIDEMIOLÓGIÁJA VÉGSTÁDIUMÚ VESEBETEGEKBEN
Lanthanum carbonate
Sevelamer hydrochloride
Calcium acetateCalcium carbonate
Doxercalciferol
1970s 1980s 1990s 2000s
Alumíninum
Magnézium-alapú foszfátkötők*Trivalens vas-származékok*Niacin (intesztinális foszfát-transzport gátlása)*
*Klinikai alkalmazásban nem bevezetett
Calcitriol
Paricalcitol22-oxacalcitriol**1 alpha-hydroxyvitamin D3** **USA-ban nem bevezetett
Cinacalcet hydrochloride
Kovesdy et al, Clin J Am Soc Nephrol 2008
Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok Csont-és ásványi anyagcsere kezelési módok fejlődésefejlődése
Study Beavatkozás Kontroll A vizsgálat leírása Hátrányok
Teng 2003 paricalcitol calcitriol“baseline” Cox modellek;
“as-treated” analizisek.
As-treated analizis (nem ITT). Szelekciós torzítás és reziduális
befolyásoló tényező
Shoji 2004 po alfacalcidol 0 “Baseline” Cox modellek.Szelekciós torzítás és reziduális
befolyásoló tényező
Teng 2005calcitriol vagy
paricalcitol0
“Time-dependent” Cox (primary); MSM, intézmény szintű összehasonlítás; ITT.
Reziduális befolyásoló tényező
Kalantar-Zadeh 2006
Paricalcitol 0“Baseline” és “time-
dependent” Cox modellek.
Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező
Tentori 2006calcitriol,
paricalcitol, doxercalciferol
Head to head“Baseline” és “time-
dependent” Cox modellek. “as-treated” és ITT.
Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező
Melamed 2006
calcitriol 0“Baseline” és “time-
dependent” Cox modellek.
Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező
Naves-Diaz 2008
orális calcitriol vagy
alfacalcidol0
“Time-dependent” Cox modellek. “Propensity score“
Szelekciós torzítás és reziduális befolyásoló tényező
Shinaberger 2008
paricalcitol 0 “Baseline” Cox modellek.Szelekciós bias és reziduális
confounding
Tentori 2009Calcitriol,
paricalcitol or doxercalciferol
Head to head“a kiindulási érték” és az “idő
függvényében” vizsgálva, Cox modellek, MSM, iv.
iv megfelelőség kérdéses
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben
• 67,399 67,399 hemodializiálthemodializiált betegbeteg 1999 1999 ésés 2001 2001 között között
• Paricalcitol vs calcitriolParicalcitol vs calcitriol
• UtánkövetésUtánkövetés maximum 36 maximum 36 hónaphónap
• Elsődleges végpontElsődleges végpont: : mortalitásmortalitás
• BetegekBetegek cen cenzorálva,zorálva, ha kezelést váltottakha kezelést váltottak (“as treated” (“as treated”* * analanalizizis)is)
• Külön vizsgált betegeket,Külön vizsgált betegeket, ha kezelést váltottakha kezelést váltottak
• ““BBaselineaseline““**** Cox model Cox modelleklek
Teng et al, N England J Med 2003
*kezelés szerinti elemzés
**kiindulási
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben
0 5 10 15 20 25 30 35 40
paricalcitol
calcitriol
Tú
lélé
s (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tú
lélé
s (%
)
Váltás calcitriolra
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Váltás paricalcitolra
3 éves túlélés:59% vs 51%
Log rank teszt alapján számított p<0.001
2 éves túlélés :73% vs 64%
Log rank teszt alapján számított p=0.04
n=67,399 n=16,483
Utánkövetés (hónapok)
Teng et al, N England J Med 2003
Utánkövetés (hónapok)
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben: : fennmaradó kérdésekfennmaradó kérdések
• VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? ?
• Paricalcitol hatása más VDRAParicalcitol hatása más VDRA--val szembenval szemben??
• A A ““bbaseline”aseline”** Cox modellek figyelmen k Cox modellek figyelmen kíívvül hagyják a ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátfüggetlen vátozók időbeli módosulását
• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“****** (ITT) (ITT)
• Túlélés hatása dózisfüggőTúlélés hatása dózisfüggő-e?-e?
• SSzzelekcielekciósós torzítástorzítás
• ReRezziduiduálisális befolyásoló tényezőbefolyásoló tényező
1Teng et al, N England J Med 2003
*kiindulási
**kezelés szerinti elemzés
***beválasztási szándék szerinti elemzés
• SzSzámosámos stud studyy: : – Shoji 2004 Shoji 2004 – Teng 2005 Teng 2005 – Kalantar-Zadeh 2006 Kalantar-Zadeh 2006 – Tentori 2006 Tentori 2006 – Melamed 2006 Melamed 2006 – Naves-Diaz 2008 Naves-Diaz 2008 – Tentori 2009Tentori 2009
VDRA hatása VDRA hatása null-null-beavatkozással szembenbeavatkozással szemben
VDRA hatása VDRA hatása null-null-beavatkozással szembenbeavatkozással szemben
• 51,037 51,037 dializáltdializált betegbeteg 1996 1996 ésés 1999 1999 között között
• Paricalcitol Paricalcitol vagyvagy calcitriol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápiasemmilyen VDRA terápia
• UtánkövetésUtánkövetés maximum 24 maximum 24 hónaphónap
• KimenetelKimenetel: : mortalitásmortalitás
• ““IIntention-to-treat“ntention-to-treat“* analizis* analizis
• ““TTime-dependent“ime-dependent“**** Cox model Cox modelleklek ( (elsődlegesenelsődlegesen))
• ““Marginal structural“ modelMarginal structural“ modelleklek, , intézmény szintűintézmény szintű összehasonlításösszehasonlítás ( (másodlagos analizisekmásodlagos analizisek))
Teng et al, J Am Soc Nephrol 2005
*beválaszási szándék szerinti elemzés
**az időfüggő változót is figyelembe vevő
VDRA hatása VDRA hatása null-null-beavatkozással szembenbeavatkozással szemben
p<0.001
Korrigált túlélési ráta 20%-al alacsonyabb iv VDRA használat esetén
iv VDRA előnye az összes alcsoportban szignifikáns volt, még alacsony iPTH és magas Ca és P jelenlétében is
28.6
14.613.8
7.6
0
5
10
15
20
25
30
35
Össz-mortalitásKardiovaszkuláris
mortalitás
2 év
es m
ort
alit
ási
ráta
Semmilyen VDRA kezelés
iv VDRA kezelés
Teng, et al. J Am Soc Nephrol 2005
Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, Korrigált mortalitási rizikó különböző alcsoportokban, bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása bármilyen vs semmilyen VDRA összehasonlitása
AlcsoportCa (mg/dL) 8.1
8.2–8.48.5–8.78.8–9.1
>9.1
P (mg/dL) 4.24.3–4.95.0–5.55.6–6.4
>6.4
PTH (pg/mL) 96.796.8–173.9
174.0–271.6271.7–443.2
>443.2
VDRA jobb VDRA rosszabb 0.8 1.0 1.20.6
Relativ rizikó
Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések
• VDRA hatása a semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása a semmilyen beavatkozással szemben? ?
• Paricalcitol hatása más VDRAParicalcitol hatása más VDRA--val szembenval szemben??
• ““BaselineBaseline””** Cox modellek figyelmen k Cox modellek figyelmen kíívvül hagyják a ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátfüggetlen vátozók időbeli módosulását
• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“****** (ITT) (ITT)
• Túlélés hatása dózisfüggőTúlélés hatása dózisfüggő-e?-e?
• SSzzelekcielekciósós torzítástorzítás
• ReRezziduiduálisális befolyásoló tényezőbefolyásoló tényező
1Teng et al, N England J Med 2003
*kiindulási
**kezelés szerinti elemzés
***a beválasztási szándék szerinti elemzés
• 14,586 14,586 dializált betegdializált beteg 1999 1999 ésés 2004 2004 között között
• Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs Paricalcitol vs doxercalciferol vs calcitriol vs semmilyen VDRA terápiasemmilyen VDRA terápia
• KimenetelKimenetel: : mortalitásmortalitás
• ““As treated”As treated”** ésés “intention-to-treat” “intention-to-treat”**** anal analizisekizisek
• ““Baseline”Baseline”****** ésés “time-dependent” “time-dependent”******** Cox model Cox modelleklek
Különböző VDRA fajták hatása a túlélésreKülönböző VDRA fajták hatása a túlélésre
Tentori, et al. Kidney Int 2006
*kezelés szerinti elemzés
**a beválasztási szándék szerinti elemzés
***kiindulási
****az időfüggő változót is figyelembe vevő
Különböző VDRA fajták hatása a túlélésreKülönböző VDRA fajták hatása a túlélésre
• Mortalitás hasonló doxercalciferol vs paricalcitol esetén, és magassabb calcitriol kezelés esetén
• Korrigált mortalitás hasonló mindhárom csoportban
• Korrigált mortalitás magassabb azokban, akik nem részesültek VDRA kezelésben
Tentori, et al. Kidney Int 2006
*p<0.001
0 12 24 4836 60 72
1.0
*
calcitriol (n=3212)
doxercalciferol (n=2432)paricalcitol (n=2087)
0.90.80.70.60.50.40.30.20.1
0
Tú
lélé
s
Kezelés időtartama
Teng 2003 Teng 2003 vsvs Tentori 2006 Tentori 2006
• Teng 2003Teng 2003– ElőnyeiElőnyei
• Sokkal nagyobb mintaSokkal nagyobb minta
– HátrányaiHátrányai• ““BBaseline”aseline”** Cox model Cox modelleklek• ““AAs-treated”s-treated”**** anal analizisekizisek
• Tentori 2006Tentori 2006– ElőnyeiElőnyei
• ““TTime-dependent”ime-dependent”****** Cox model Cox modelleklek• ““IIntention-to-treat”ntention-to-treat”******** anal analizisekizisek
– HátrányaiHátrányai• Kissebb mintaKissebb minta
• Különbségek más magyarázata:– Különböző betegpopuláció– Különböző időintervallumok
* kiindulási
** kezelés szerinti elemzés
*** a beválasztási szándék szerinti elemzés
**** az időfüggő változót is figyelembe vevő
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumú végstádiumú vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések
• VDRA hatása semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? ?
• Paricalcitol hatása más VDRAParicalcitol hatása más VDRA--val szembenval szemben??
• ““Baseline”Baseline”** Cox modellek figyelmen kiv Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátvátozók időbeli módosulását
• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“****** (ITT) (ITT)
• Túlélés hatása dózisfüggőTúlélés hatása dózisfüggő-e?-e?
• SSzzelekcielekciósós torzítástorzítás
• ReRezziduiduálisális befolyásoló tényezőbefolyásoló tényező
1Teng et al, N England J Med 2003
*kiindulási
** kezelés szerinti elemzés
*** a beválasztási szándék szerinti elemzés
VDRVDRAA hatása túlélésrehatása túlélésre::dózisfüggőségdózisfüggőség
• 58,058 58,058 dializisbetegdializisbeteg 2001 2001 ésés 2003 2003 között között
• Paricalcitol (Paricalcitol (különbözőkülönböző d dózisokózisok) vs ) vs semmilyen VDRA semmilyen VDRA kezeléskezelés
• UtánkövetésUtánkövetés maximum 24 maximum 24 hónaphónap
• KimenetelKimenetel: : mortalitásmortalitás
• ““As treated”As treated”** anal analizisekizisek
• ““Baseline”Baseline”**** ésés “time-dependent” “time-dependent”****** Cox model Cox modelleklek
Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006
*kezelés szerinti
**kiindulási
***időfüggő változót is figyelembe vevő
VDRVDRAA hatása túlélésrehatása túlélésre::dózisfüggőségdózisfüggőség
Semmilyen paricalcitol
paricalcitol
Nyers (nem illesztett)Case-mix korrekcióCase-mix és MICS korrekció
Paricalcitol dózisa (μg/hét)
0 1–4.99 5.00–9.99 10.00–14.99 15.00
Mo
rtal
itás
i rel
ativ
riz
ikó
0.6
0.8
1
Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int 2006 MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy
VDRVDRAA hatása túlélésrehatása túlélésre::dózisfüggőségdózisfüggőség
• 34,307 34,307 dializált betegdializált beteg 2001- 2001-bőlből
• Paricalcitol index = Paricalcitol index = hetiheti paricalcitol paricalcitol dózisdózis (μg/ (μg/héthét)/PTH )/PTH (pg/mL) *1000(pg/mL) *1000
• UtánkövetésUtánkövetés maximum 30 maximum 30 hónaphónap
• KimenetelKimenetel: : mortalitásmortalitás
• ““As treated”As treated”** anal analizisekizisek
• ““Baseline”Baseline”**** Cox model Cox modelleklek
Shinaberger et al. CJASN 2008
*kezelés szerinti elemzés
**kiindulási
VDRVDRAA hatás dózisfüggőségehatás dózisfüggősége: PTH : PTH szint szint hathatásaása
MICS kontroll Case-mix kontrollNyers ( nem illesztett )
Paricalcitol Index (dózis [μg/wk]/PTH [pg/mL]) x 1,000
Nulla 1–30 30–60 ≥60
Mor
talit
ási r
elat
ív r
izik
ó
0.7
0.9
1
0.8
1.1
Semmilyen VDRA 10.7 ± 8.5 μg/wk 14.9 ± 9.5 μg/wk 18.3 ± 10.4 μg/wk
n=12,965 n=9,707 n=8,349 n=5,949
Shinaberger, et al. CJASN 2008
MICS: malnutrition-inflammation-cachexia sy
Paricalcitol vs calcitriol Paricalcitol vs calcitriol végstádiumu végstádiumu vesebetegekbenvesebetegekben:: megválaszolt kérdések megválaszolt kérdések
• VDRA hatása semmilyen beavatkozással szembenVDRA hatása semmilyen beavatkozással szemben? ?
• Paricalcitol hatása más VDRAParicalcitol hatása más VDRA--val szembenval szemben??
• ““Baseline”Baseline”** Cox modellek figyelmen kiv Cox modellek figyelmen kivül hagyják a független ül hagyják a független vátozók időbeli módosulásátvátozók időbeli módosulását
• ““As-treated“As-treated“**** anal analiziizis vs “intention-to-treat“s vs “intention-to-treat“**** (ITT) (ITT)
• Túlélés hatása dózisfüggőTúlélés hatása dózisfüggő-e?-e?
• SSzzelekcielekciósós torzítástorzítás
• ReRezziduiduálisális befolyásoló tényezőbefolyásoló tényező
1Teng et al, N England J Med 2003
VDRVDRAA hatása éshatása és a a rereziduálisziduális befolyásoló befolyásoló tényezőktényezők
• Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni Az előzőleg ismertetett módszerek nem képesek korrigálni ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre ismeretlen, de biológiailag jelentős változók eredményekre kifejtett hatását kifejtett hatását
• ““Instrumental Variable” (IV) alkalmazhatInstrumental Variable” (IV) alkalmazható epidemiológiai ó epidemiológiai vizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálásáravizsgálatokban ezen reziduális hatások korrigálására
Mi az Mi az “Instrumental Variable”?“Instrumental Variable”?
VDRA Mortalitás
Confounder
IV
ÉrvényesÉrvényes “Instrumental Variable” el “Instrumental Variable” előfeltételeiőfeltételei
1.1. IV IV hathat VDR VDRAA--rara
2.2. IV IV hat a kimenetelrehat a kimenetelre (mortalit (mortalitásás) ) de kizárólagde kizárólag VDRVDRAA--n keresztüln keresztül
3.3. IV IV és kimenetelés kimenetel (mortalit (mortalitásás) ) nem rendelkezik nem rendelkezik közös eredettelközös eredettel
VDR activator MortalityIV
Confounder
PPéldák érvényeséldák érvényes “Instrumental Variable”-re “Instrumental Variable”-re
• RandomizRandomizációáció– Sikertelen randomizációSikertelen randomizáció érvénytelenitheti IVérvénytelenitheti IV--tt
• Mendeli randomizMendeli randomizációáció ( (természetestermészetes kisérletekkisérletek))
• Nem kutatók vagy a természet által kijelölt IVNem kutatók vagy a természet által kijelölt IV– Érvényességük megkérdőjelezhetőÉrvényességük megkérdőjelezhető
VDR activator MortalityIV
Confounder
VDRVDRA és túlélés a A és túlélés a DOPPS-DOPPS-banban
• 38,066 38,066 dializált betegdializált beteg (DOPPS I-III) (DOPPS I-III)
• BBáármilyen vs semmilyen VDRA; rmilyen vs semmilyen VDRA; különböző VDRA fajták különböző VDRA fajták egymással összehasonlítvaegymással összehasonlítva
• KimenetelKimenetel:: mortalitás mortalitás
• UtánkövetésUtánkövetés: 1.3 : 1.3 évév
• ““As-treated” As-treated” ésés “ITT” anal “ITT” analizisekizisek
• ““Baseline” Baseline” ésés “time-dependent” Cox, MSM “time-dependent” Cox, MSM ésés IV IV módszerekmódszerek
• IV: IV: VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes VDRA alkalmazás százalékos aránya az egyes dializisközpontokbandializisközpontokban
Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009
VDRVDRA és túlélés a A és túlélés a DOPPS-DOPPS-banban
• VDRA alacsonyabb mortalitással asszociálódott “time-varying” Cox [RR=0.92 (0.87–0.96)], “baseline” [(RR=0.84 (0.78–0.98)] és “time-varying” MSM [RR=0.78 (0.73–0.84)] modellekben
• Korrigált “baseline” Cox-ban azonos mortalitás [RR=0.98 (0.93–1.02)]
• Null hatás IV modellben [RR: 0.99 (0.94–1.04)]
Tentori et al, Nephrol Dial Transplant 2009
VDRA Mortalitás
Confounder
IV
Miért lehetett érvénytelen az IVMiért lehetett érvénytelen az IV??
• ElkElképzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak épzelhető, hogy azon központok, amelyek gyakrabban alkalmaztak VDRAVDRA--t más területeken is különböző ellátást nyujtottakt más területeken is különböző ellátást nyujtottak
Confounder
VDRVDRAA ésés a a mortalitmortalitásás: : következtetésekkövetkeztetések
• Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak Epidemiológiai vizsgálatok következetesen magassabb túlélésre utalnak VDRA kezelt dializisbetegekbenVDRA kezelt dializisbetegekben
• Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely Az egyes vizsgálatok eredményei eltérnek arra vonatkozóan, hogy mely VDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjábólVDRA a legelőnyösebb túlélés szempontjából
• Paricalcitol Paricalcitol az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös az egyedüli VDRA, amely egyes vizsgálatokban előnyös hatást mutatotthatást mutatott calcitriol calcitriollal szembenlal szemben
• Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai Az epidemiológiai vizsgálatok eredményeit számos biológiai hatásmechanizmus támasztja aláhatásmechanizmus támasztja alá
• A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA A randomzált klinikai vizsgálatok hiánya továbbra is megneheziti VDRA mint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumbanmint túlélést javitó beavatkozás alkalmazását a klinikumban
• Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA Jelenleg számos klinikai vizsgálat van folyamatban, amelyek VDRA hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária hatását vizsgálják egyéb köztes kimenetelekre (pl. proteinuria, koronária kalcifikáció, LVH, gyulladás)kalcifikáció, LVH, gyulladás)